朱元平有机磷农药中毒治疗进展

有机磷农药中毒

治疗进展流行病学调查有机磷杀虫药中毒（AOPP）在基层医院常见。资料报告，AOPP占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首，在我国每年约十万人次，平均死亡率在10%左右。AOPP是一种非常凶险的急症，病情变化快，对身体器官损害重，轻者头痛、头晕、恶心、呕吐、出汗、流涎、视物模糊、瞳孔缩小，严重者出现昏迷、肺水肿和呼吸衰竭，直至死亡。流行病学调查AOPP年龄分布很广，中毒者年龄最小未满12个月，最大91岁。几个特点︰①中毒种类︰非生产性误服共占总中毒例数的15.97%，<15岁年龄段的中毒者中有80.28%是误服。②中毒农药种类︰有机磷杀虫剂中毒居首位，其中又以敌敌畏、甲胺磷、氧乐果等高毒类所占比例最大。③人群分布︰女性略多于男性，男女比例为1∶1.35；年龄分布以25~55岁年龄组为主；65~岁年龄段死亡率最高，男性死亡率高于女性。④地区和时间分布︰绝大多数分布于县城、农村，非生产性农药中毒的季节性变化不明显[1]。中毒的临床特点及分级急性中毒发病时间与毒物种类、剂量和侵入途径密切相关。经皮肤接触吸收中毒，一般在2~6小时后发病。经口服中毒在10分钟至2小时内出现症状。临床按中毒程度分为三级︰①轻度中毒︰有头晕、头痛、恶心、呕吐、多汗、胸闷、肢体无力、视力模糊、瞳孔缩小；②中度中毒︰除上述症状外，还有肌纤维颤动、瞳孔明显缩小、轻度呼吸困难、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚，意识清楚；③重度中毒︰除中度中毒症状外，并出现昏迷、肺水肿、呼吸麻痹、脑水肿[2]。院前急救院前即得到有效抢救治疗与返院后再行抢救治疗相比，院前组中毒症状消失时间，阿托品化时间，ChE恢复时间，阿托品和氯磷定用量，住院时间，病死率，呼吸衰竭、心脏损害、阿托品中毒发生率均明显低于院内组中间综合征、反跳等两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）[4]。ChE恢复时间住院时间病死率院前急救组63.3±3.3(H)7.3±1.5(D)10.0%

院内急救组110.5±48.8(H)11.7±2.4(D)22.5%

（P<0.05）洗胃洗胃的时间:口服中毒后在1小时内疗效最好，在一小时内救治的中毒者存活率是92%，一个小时以上的基本存活率只有40%。保留胃管重复洗胃:与常规一次性洗胃比较，两组在阿托品、氯解磷啶用量，胆碱酯酶回复至正常50%的时间，反跳及中间综合征发生例数、住院天数。结果均少于对照组，两组比较有显著差异（P<0.05）。AOPP死亡者中20%与洗胃不彻底有关:中毒后30min内洗胃只能排除毒物的31%[12]。无论首次洗胃多么彻底，服药后12~180h胃内仍有游离有机磷存在。其含量与血浆中农药含量呈正比，可能与有机磷农药自胃肠吸收入血后，在胃肠道发生再分泌，形成胃肠道-血浆-胃肠道再循环有关[13]。在洗胃液中加入碘解磷定进行洗胃，结果阿托品及静脉碘解磷定用量明显减少，反跳率及中间综合征发生率明显降低、治愈率明显提高，并可减少药物不良反应，降低病死率及反跳率。胆碱酯酶复能剂与抗胆碱药胆碱酯酶复能剂现阶段国内外对肟类复能剂在治疗AOPP的疗效方面已达成共识，强调要早期、足量、重复应用肟类复能剂，并联合适量阿托品伍用[2]。WHO对肟类复能剂治疗AOPP推荐方案为︰首先氯解磷定给30mg/kg的负荷剂量，然后以8mg·kg-1·h-1的速度静脉连续给药[14]。胆碱酯酶复能剂国内推荐使用的肟类复能剂为氯解磷定，它疗效好，作用快，肌注1~2min后开始显效，半衰期为1.0~1.5h，。目前认为，肟类至少有两方面解毒机制︰①ChE的重活化效应︰即肟类能加速磷酰化ChE脱磷酸，恢复ChE活性；但它仅对刚形成不久的磷酰化ChE有效，对已“老化”的ChE几乎无效，故应早期使用。②ChE的非重活化效应︰一为激活γ-氨基丁酸受体，抑制中枢和周围胆碱能突触释放乙酰胆碱（Ach）；二为与中枢和周围胆碱能M受体结合并产生变构效应，使对Ach的敏感性降低；三为对离子通道有关的N受体产生阻滞效应，引起突触后抑制。这三者的复合作用，使在ChE活性受严重抑制的危急时刻，呼吸中枢的神经传导和呼吸肌的神经肌肉传导仍能得以维持，从而避开了ChE迅速“老化”引起的致命效应[18]。胆碱酯酶复能剂将氯解磷定1.0加入5%葡萄糖100ml中每4h~6h静滴1次，根据病情逐渐减量，直至胆碱酯酶恢复正常。与肌注组比较，静滴氯解磷定组胆碱酯酶恢复时间、氯解磷定总用量少于肌注组，两者差异有显著性[15]。此外也有加入到洗胃液中应用的报道[8]。抗胆碱药物--阿托品阿托品是最常用的抗胆碱药物，能与乙酰胆碱争夺胆碱受体，起到阻断乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统毒蕈碱受体的作用，故对毒蕈碱样症状和对抗呼吸中枢抑制有效，对烟碱样症状和恢复胆碱酯酶活力没有作用。阿托品的标准用法按中毒程度分为轻中重三度治疗，直至出现阿托品化为止。早期、足量、反复、持续和快速阿托品化是抢救有机磷中毒患难者成功的关键因素之一。是否已经阿托品化或维持阿托品化，应根据瞳孔、心率、神志、皮肤粘膜和肺部情况进行综合判断，不得轻率、片面地强调1-2个指标，同时需注意阿托品的副作用，以保证疗效提高抢救成功率。抗胆碱药物--阿托品--阿托品化阿托品化指标︰心率100~120次/min，体温38~38。5℃，神志模糊、谵语、轻度躁动、瞳孔扩大、皮肤干燥、面色潮红、肺湿啰音消失。如出现瞳孔明显扩大、神志模糊、烦躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留等为阿托品中毒[21]。阿托品化的时限超过6h者为阿托品反应迟缓。阿托品的用法：⑴人工间歇静脉推注、⑵用微量泵静脉静脉滴注、⑶先间歇静脉推注达阿托品化后微量泵持续静脉静脉滴注。结果是先间歇静脉推注，达阿托品化后再用微量泵给药方法可较快达到阿托品化，且保证患者生命体征平稳，给药不良效果及并发症少，患者转归好[23]。抗胆碱药物--阿托品--阿托品化当阿托品化各项指标出现不平行时，一味追求某一两项指标的达标，势必造成阿托品中毒的发生，导致抢救成功率不高。有资料表明，有机磷中毒治疗过程中阿托品中毒致死亡比例达40%左右，因此，当阿托品用量达200mg时，若临床症状无改善，须重新予以阿托品化指标的评价，不能因为某一两项指标不达标而盲目加大阿托品剂量。多观察、多评价才是预防阿托品中毒的根本途径[24]。抗胆碱药物--盐酸戊乙奎醚（长托宁）盐酸戊乙奎醚是新型的选择性抗胆碱药，半衰期达10.3h[25]，作用持续时间长，能通过血脑屏障进入脑内，阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体（M受体）和烟碱受体（N受体）的激动作用，能较好地拮抗有机磷农药中毒引起的中枢中毒症状，同时在外周也有较强的阻断乙酰胆碱对M受体的激动作用，因此能较好地拮抗有机磷农药中毒引起的毒蕈碱样症状。盐酸戊乙奎醚对中枢和外周都有很强的抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用，可有效避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M2受体调节功能。具有起效快、药性短、治愈率高、用药次数少和用量少、简单易行、安全可靠等优点，尤其对心率和血压影响小，明显优于阿托品[26]。而且不会出现阿托品依赖且用药方便，护理量减少[27]~30]。血液灌流

与血液灌流联合血液透析滤过血液灌流（HP）可以迅速有效地清除体内毒物，还可以清除各种炎症细胞因子。血中及组织内高浓度的有机磷（OPs）对机体重要脏器具有直接的损害作用，常导致高病死率。HP可以加快体内毒物的清除，提高临床疗效。对本疗法争议颇多。反对者提出有机磷农药大多脂溶性高，全身分布广，进入体内在脂肪组织中的浓度为血液中的20～50倍，HP只能清除体内有机磷农药的一小部分（Martinez-ChEucos报道血液灌流对杀螟硫磷清除量只占体内染毒量的0.004%）。赞同者认为，在急性重度有机磷中毒的早期应用HP技术可短时间内降低血浆中毒物浓度，尤其是对脂溶性或与血浆蛋白结合的毒物清除率高，只要有机磷农药与靶点不是紧密结合，稍微降低血浆毒物浓度就会明显使毒物从中毒点移向血浆，从而产生明显的临床效果，从而可迅速缓解中毒症状，最大限度地挽救患者的生命，减少并发症的发生。血液灌流

与血液灌流联合血液透析滤过由于血液灌流和血液透析各自具有不同的清除溶质的机制，因此对于不同毒物，两者的清除能力也有差异。如果治疗急性中毒时血液灌流（HP）联合血液透析（HD），就能够及时有效地清除毒物。HP可导致代谢性碱中毒、胶体渗透压的下降、低血压，这可能会加剧内环境的紊乱，加重脑水肿，及治疗时间短，易致毒物浓度反跳等缺点。HDF能清除中小分子物质，吸附部分内毒素，可减轻水电解质紊乱，减轻患者的脑水肿。HP+HDF不仅能持续清除毒物，还防止毒物浓度反跳导致的“二次中毒”，避免临床症状反复，维持水电解质和酸碱平衡，调整内环境的稳定，保护重要脏器，减少多脏器功能衰竭的发生、发展，降低病死率[40]。其它疗法血浆疗法:可改善中毒症状，预防中间型综合征发生，同时减少Ach的蓄积，从而减少阿托品的用量，减少阿托品超量所致的阿托品中毒。换血疗法:输入新鲜全血，以补充有活力的胆碱脂酶（ChE），并能吸附与蛋白高度结合的药物及脂溶性毒物，促进体内血液中毒物的排泄。

纳洛酮:能稳定溶酶体膜，稳定细胞膜对Ca2+的通透性，增加cAMP含量，从而减少了病人的死亡率和中间综合征、反跳的发生，增加了机体对阿托品、解磷定的敏感性，减少用量，缩短治疗时间。

乌司他丁:一种广谱酶抑制剂，能抑制胰蛋白酶、玻璃酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性，具有清除氧自由基、抑制炎症介质释放、抑制过量超氧化物生成及改善免疫功能等作用[47]。

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