循环系统药物

第十二章循环系统药物本章教学目标：1.熟悉抗心率失常药作用机理及药效关系，掌握代表药盐酸美西津、盐酸普萘洛尔、盐酸胺碘酮的结构及应用。

2.熟悉抗高血压药的作用原理，掌握其代表药利血平、卡托普利、依那普利的结构、性质及应用。

3.熟悉抗心绞痛药的结构类型，掌握其代表药硝酸甘油、硝酸异山梨酯、硝苯地平、尼群地平、地尔硫卓的结构、性质和临床应用。

4.熟悉强心苷药物、降血脂药物的结构特征、作用原理及代表药物。

第一节心血管系统药物

一、降血脂药（一）烟酸及其衍生物

代表药物：第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

一、降血脂药（二）苯氧乙酸类代表药物：氯贝丁酯

1.结构第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

一、降血脂药（二）苯氧乙酸类代表药物：氯贝丁酯

2.合成路线第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

一、降血脂药（二）苯氧乙酸类代表药物：氯贝丁酯

3.化学性质第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

一、降血脂药（二）苯氧乙酸类代表药物：氯贝丁酯

3.化学性质第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

一、降血脂药（二）苯氧乙酸类构交关系：（1）异丁酸或易于水解的烷氧羰基是降脂活性的必要条件。（2）分子中的芳环保证药物的亲脂性，并与蛋白质链中的某些部位互补，增加苯基的数目活性增强。（3）苯环上以甲基、甲氧基、氯双取代，降脂作用增强。（4）在α碳上有双甲基取代，降脂作用最强。（5）以S原子取代芳基与羧酸之间的O原子可提高降脂活性。第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

一、降血脂药（三）羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂代表药物：第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

一、降血脂药（三）羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂构效关系：（1）3-羟基环己酯或3,5-二羟基羧酸是必需活性基团；（2）5位碳与环系之间为乙基活性最强，碳链增加或减少活性降低；（3）与酶部位结合的十氢化萘环是必需的，也可由苯环、咪唑、喹啉等替代，若以环己烷取代则活性降低；（4）在萘环的2位引入甲基可增加活性。第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

（一）钠通道阻断剂

1.Ⅰa类钠通道阻断剂：又称适度钠离子阻断剂。

第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

二、抗心律失常药（一）钠通道阻断剂

2.Ⅰb类钠通道阻断剂：又称轻度钠离子阻断剂。

第十二章消化系统药物盐酸美西律第一节心血管系统药物

（一）钠通道阻断剂

2.Ⅰb类钠通道阻断剂：又称轻度钠离子阻断剂。

第十二章消化系统药物盐酸美西律的合成二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

二、抗心律失常药

（一）钠通道阻断剂

2.Ⅰb类钠通道阻断剂：又称轻度钠离子阻断剂。

第十二章消化系统药物盐酸美西律的鉴别反应第一节心血管系统药物

（一）钠通道阻断剂

3.Ⅰc类钠通道阻断剂：又称强度钠离子阻断剂。

第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

（二）β受体阻断剂类型：①非选择性的β受体阻断剂，如普萘洛尔、索他洛尔、纳多洛尔等，能同时阻断β1和β2受体，但由于阻断β2受体，可引起支气管痉挛和糖代谢的副作用；②选择性β1受体阻断剂，如美托洛尔、倍他洛尔等，对β1受体具有较高的选择性,可减少对支气管和糖代谢的副反应；③非典型的β受体阻断剂，如拉贝洛尔等。第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

（二）β受体阻断剂第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

（二）β受体阻断剂代表药物：盐酸普萘洛尔第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

（二）β受体阻断剂代表药物：盐酸普萘洛尔本品在稀酸中易分解，碱性时稳定，遇光易变质。其水溶液与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。本品口服吸收率大于90％，主要在肝脏代谢，生成a-萘酚，进而转化成葡糖醛酸排出体外；也可经侧链氧化生成2-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸而排泄。临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常，也可用于心绞痛和高血压等的治疗，主要缺点是其高度脂溶性，易通过血脑屏障，产生中枢效应，可引起支气管痉挛及哮喘。第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物（三）钾通道阻断剂代表药物：盐酸胺碘酮第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

（三）钾通道阻断剂代表药物：盐酸胺碘酮第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

二、抗心律失常药（四）钙通道阻断剂分为：（1）选择性钙通道阻断剂：①二氢吡啶类；②苯烷胺类；③苯并硫氮卓类。（2）非选择性钙通道阻断剂：①氟桂利嗪类；②普尼拉明类。第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

二、抗心律失常药（四）钙通道阻断剂

1.二氢吡啶类第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

二、抗心律失常药（四）钙通道阻断剂

1.二氢吡啶类第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

（四）钙通道阻断剂

1.二氢吡啶类构效关系：第十二章消化系统药物①1,4-二氢吡啶环是必需基团，改为吡啶环则活性消失。环上氮带氢原子活性最佳。②C2、C6位的取代基多数为低级烷烃。③C3、C5位取代基为羧酸酯，如换成乙酸酯基或氰基则活性降低。若为硝基则激活钙离子通道。两个酯基不同时，活性强于两个酯基相同的药物。④C4为手性时，有立体选择作用，S异构体的活性大于其R异构体。⑤苯环上C4位的取代基以位于邻、间位为宜，且为吸电子基时活性最好。二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

（四）钙通道阻断剂

2.苯烷胺类代表药物：盐酸维拉帕米第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

（四）钙通道阻断剂

3.苯并硫氮卓类代表药物：盐酸地尔硫卓第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

（四）钙通道阻断剂

4.氟桂利嗪类第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

（四）钙通道阻断剂

5.普尼拉明类第十二章消化系统药物二、抗心律失常药第一节心血管系统药物

第十二章消化系统药物（一）硝酸酯及亚硝酸酯类三、抗心绞痛药第一节心血管系统药物

三、抗心绞痛药（一）硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物：硝酸甘油第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

第十二章消化系统药物三、抗心绞痛药（一）硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物：硝酸异山梨酯第一节心血管系统药物

三、抗心绞痛药（二）钙通道阻断剂多数的钙通道阻断剂都有抗心绞痛的作用，此类药物在抗心律失常药中己介绍。具体内容请参照抗心律失常药部分。（三）β受体阻断剂这类药物的作用特点是阻止内源性儿茶酚胺类物质与受体结合，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低外周血管的阻力，从而减少心肌的耗氧量，继而缓解心绞痛。同时具有抗心律失常与抗高血压作用。具体内容请参照抗心律失常药部分。第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

四、抗高血压药（一）作用于肾上腺素系统的药物

1．中枢性降压药代表药物：盐酸可乐定第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

四、抗高血压药（一）作用于肾上腺素系统的药物

1．中枢性降压药代表药物：盐酸可乐定第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

四、抗高血压药（一）作用于肾上腺素系统的药物

2．作用于交感神经系统的降压药代表药物：利血平第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

四、抗高血压药（一）作用于肾上腺素系统的药物

3．肾上腺素α1受体阻断剂降压药能消除儿茶酚胺的收缩血管作用，从而降低血压。早年曾使用过的药物有酚妥拉明（立其丁）、妥拉唑啉、苯氧苄胺（苯苄胺，酚苄明），但由于这些药物还能阻断突触前膜α2受体而增加去甲肾上腺素的释放，常伴发心输出量增加等副作用，现已很少用作降压药。第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

四、抗高血压药（一）作用于肾上腺素系统的药物

4．β-受体阻断剂

β受体阻断剂均有良好的抗高血压作用，主要通过阻断心肌β1受体，减少心输出量，降低血压，同时也间接地通过抑制肾素分泌、降低外周交感神经活性而发挥降压作用。临床常用的β受体阻断剂普萘洛尔、美托洛尔和阿替洛尔等，被广泛用于治疗高血压，它们对轻、中度高血压有效，对高血压伴有心绞痛的患者可减少发作，且副作用小。该类药物详见本节抗心律失常药。第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

四、抗高血压药（二）作用于血管平滑肌的降压药第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物四、抗高血压药（二）作用于血管平滑肌的降压药第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

四、抗高血压药（三）影响肾素—血管紧张素—醛固酮（RAS）系统的药物

1.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）代表药物：卡托普利第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物四、抗高血压药（三）影响肾素—血管紧张素—醛固酮（RAS）系统的药物

1.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）卡托普利的合成：第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物四、抗高血压药

（三）影响肾素—血管紧张素—醛固酮（RAS）系统的药物

2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ受体的1型（AT1）与血压有关，所以血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂主要指的是AT1受体拮抗剂。AT1受体被阻断后，血管紧张素Ⅱ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压降低，产生与ACE抑制剂相似的抗高血压作用。AT1受体拮抗剂还能通过阻止血管紧张素Ⅱ的促心力衰竭的病理因素与舒张血管减轻心脏后负荷的作用，治疗充血性心力衰竭。同时因为对抗血管紧张素Ⅱ的促心血管细胞增殖与肥大作用，因此能阻止心血管的重构，有利于抗高血压与治疗心力衰竭的效果。第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物

四、抗高血压药

（三）影响肾素—血管紧张素—醛固酮（RAS）系统的药物

2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂代表药物：氯沙坦第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物四、抗高血压药

（四）其他降压药

1．钙离子阻断剂所有的钙离子阻断剂对高血压均有疗效。临床实践证明其效果已超过β-阻断剂。60％的高血压患者单用维拉帕米收到良好效果，85％单用硝苯啶可获得控制。

2．利尿药利尿药是治疗高血压的基础药物，原则上各类利尿药都有降压作用。利尿药可以排出体内过多的体液，消除水肿，降低血容量，常作为高血压病的辅助治疗药物。第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物五、强心药1．强心苷类代表药物：地高辛第十二章消化系统药物第一节心血管系统药物1．强心苷类构效关系：第十二章消化系统药物五、强心药第一节心血管系统药物

1．强心苷类构效关系：（1）强心苷类由糖苷基和配糖基两部分组成。（2）甾核的立体结构对于强心作用的影响较大，一般A/B和C/D是顺式，而B/C为反式；同时甾环上的C5β-H和C3β-OH是必需的，若成为C5α-H和C3α-OH则失去活性。在甾核的其他位置上引入羟基，强心苷的极性增强，亲水性增加。口服吸收率降低，作用时间较短；将羟基酯化后，口服起效加快，蓄积时间延长。第十二章消化系统药物五、强心药第一节心血管系统药物

1．强心苷类构效关系：（3）C17位上的不饱和内酯环是此类药物的重要结构特征，内酯环应取β构型，若为α构型或双键被饱和，则强心作用减弱或消失。（4）C14β-OH变成C14α-OH或与邻位的-H脱水，形成双键，则强心活性消失。（5）强心苷的糖基多以β-1,4-苷键连接在3-位的羟基上，一般以三糖苷基作用最强。第十二章消化系统药物五、强心药第一节心血管系统药物

2．磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）是一类新型的正性肌力药物，并具有一定的血管扩张作用。它们通过选择性地抑制心肌细胞膜上的磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内cAMP的降解，使cAMP水平增高，从而激活多种蛋白酶，使心肌膜上钙通道开放，Ca2+内流，引起心肌纤维收缩，产生强心作用。氨力农是第一个在临床上应用的该类药物，米力农是氨力农的同系物，也是其替代品，强心活性为氨力农的10～20倍，口服有效，不良反应较少。第十二章消化系统药物五、强心药第一节心血管系统药物

3．多巴胺类多巴胺有强心利尿作用，其N-取代衍生物多巴酚丁胺（丁巴多胺为β1-受体选择性激动剂，兴奋β-受体后使心肌细胞cAMP增加，促进钙离子内流，导致心肌收缩增强，且具有强的正性肌力作用。地诺帕明为选择性β1激动剂，扩张冠脉血管，不易引起心律不齐，适用于慢性心衰治疗。

β2-受体激动剂具有扩张支气管作用而使后负荷降低，对心衰有辅助治疗作用。第十二章消化系统药物五、强心药第一节心血管系统药物

4．钙敏化剂这是一类能增加肌纤维丝对钙离子敏感性的药物，即能使生理浓度的游离钙离子产生更强的张力，又称收缩蛋白钙敏感性增强剂。如匹莫苯为苯并咪唑哒嗪酮类化合物，哒嗪酮的5位是手性碳，具有光学活性，L-异构体活性大于D-异构体。进入体内后苯环上的甲氧基进行脱甲基化，代谢产物的强心作用更强，本品进入体内后直接提高心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性而起到正性肌力作用。第十二章消化系统药物五、强心药第二节利尿药

一、有机汞类

其中Y通常为CH3，R通常为环状结构，可以是脂环、芳环或杂环，对药物的利尿作用影响较大。R一般以甲酰胺基与丙基相连，并带有羧基。羧基的存在有利于药物的吸收。在常用的药物中，X为羟茶碱基和巯乙酸基等。这部分对药物的毒性、刺激性及吸收速度影响较大。第十二章消化系统药物有机汞类药物的结构可用下列通式表示：第二节利尿药一、有机汞类

代表药物：汞撒利第十二章消化系统药物第二节利尿药二、多羟基化合物

甘露醇、山梨醇及葡萄糖等药物静脉注射后经肾小球过滤，由于渗透压的作用，阻止肾小管对原尿的再吸收而达到利尿的作用，因此这类药物又称渗透压性利尿药或脱水药。它们在体内一般不被代谢，静脉给药后，能迅速提高血浆和肾小管腔液的渗透压，一方面促进组织内水分进入血管内，使组织脱水；另一方面可减少水及电解质的再吸收，使尿量增加。主要用于脑水肿及青光眼等。由于山梨醇在体内可转化为糖元，葡萄糖易被吸收及代谢而失去高渗作用，故以甘露醇的利尿作用较强。第十二章消化系统药物第二节利尿药

第十二章消化系统药物基本结构：三、磺酰胺类和苯并噻嗪类第二节利尿药第十二章消化系统药物药名R1R2R33,4位维持时间作用强度氯噻嗪氢氯噻嗪氢氟噻嗪甲氯噻嗪三氯噻嗪苄氟噻嗪环戊噻嗪—Cl—Cl—CF3—Cl—Cl—CF3—Cl—H—H—H—CH2Cl—CHCl2—CH2C6H5—H—H—H—CH3—H—H—H双键饱和饱和饱和饱和饱和饱和6～10h8～12h18～24h＞24h24～36h18～24h24～36h0.03～111～21～26～121020～80苯并噻嗪类利尿药三、磺酰胺类和苯并噻嗪类第二节利尿药

第十二章消化系统药物

苯并噻嗪类利尿药的构效关系：（1）磺酰胺基是产生利尿作用的必要基团，处于C7位利尿效果最好。若磺酰胺基上的氢原子被取代（如甲基），利尿作用则降低。（2）C6位上取代基对利尿作用至关重要。若为吸电子基可增强药效；若为斥电子基，则活性降低。若以-CF3取代-Cl，可增加药物的亲脂性，延长药物的作用时间，如氢氯噻嗪的作用时间为8～12小时，苄氟噻嗪的作用时间可长达为18～24小时。三、磺酰胺类和苯并噻嗪类第二节利尿药第十二章消化系统药物

苯并噻嗪类利尿药的构效关系：（3）C3、N4位上双键饱和后，利尿作用强于不饱和的化合物。如氢氯噻嗪的作用强于氯噻嗪。（4）C3位上若以烷基或取代烷基（卤代烷基、硫醚基、环烷基等）取代，作用增强。如三氯噻嗪、苄噻嗪和环戊噻嗪，它们的作用都强于氢氯噻嗪；若为芳基取代，活性则减弱；若为芳烷基（如苄基、苯乙基），作用显著增强。三、磺酰胺类和苯并噻嗪类第二节利尿药第十二章消化系统药物苯并噻嗪类利尿药的代表药物：氢氯噻嗪三、磺酰胺类和苯并噻嗪类第二节利尿药

三、磺酰胺类和苯并噻嗪类第十二章消化系统药物第二节利尿药第十二章消化系统药物三、磺酰胺类和苯并噻嗪类第二节利尿药第十二章消化系统药物代表药物：呋噻米三、磺酰胺类和苯并噻嗪类第二节利尿药第十二章消化系统药物代表药物：呋噻米三、磺酰胺类和苯并噻嗪类第二节利尿药四、含氮杂环类第十二章消化系统药物代表药物：氨苯蝶啶第二节利尿药第十二章消化系统药物代表药物：氨苯蝶啶四、含氮杂环类第二节利尿药

第十二章消化系统药物代表药物：依他尼酸五、苯氧乙酸类第二节利尿药

五、苯氧乙酸类第十二章消化系统药物依他尼酸的合成：第二节利尿药六、醛甾酮拮抗剂第十二章消化系统药物代表药物：螺内酯第三节口服降血糖药一、磺酰脲类第十二章消化系统药物

磺酰脲类药物的构效关系：磺酰脲类药物都具有对位取代的苯磺酰脲的基本结构，苯环对位取代基的性质可以影响药物的作用强度和时间。2.苯环对位以甲基、氨基、乙酰基、卤素、甲硫