26-治疗充血性心力衰竭的药物幻灯片

第二十章抗慢性心功能不全药慢性心功能不全又称充血性心力衰（congestiveheartfailure,CHF

)，指有充分静脉回流的前提下，心脏排出血量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要得一种病理状态。

A系统供血不足，V淤血。其预后较差。是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”，多种心脏病的终末阶段。

三尖瓣

肺动脉瓣心的射（泵）血过程心脏射血过程示意图左：心室舒张期右：心室收缩期心脏的射（泵）血时程调节过程（1）前负荷心室舒张末期容积（心室舒张末期压）回心血量搏出量前负荷在一定范围内左室舒张末期压左室搏功正常心功能曲线2.心率及其对心输出量的影响概念：对心输出量的影响：在一定范围内，心率心输出量心率>170～180次/分心输出量回心血量心率<40次/分心输出量CausesofdevelopingCHF

心肌病：如心肌炎、扩张型心肌病，广泛前壁心肌梗死等；可使心肌收缩性降低，导致心功能不全。

高血压、瓣膜病变、肥厚型心肌病、肺动脉高压或缩窄性心包炎等引起心室负荷过重及心室舒张充盈受限。早期(代偿期)：当心脏负荷增加时，机体可通过心脏的代偿性扩张、心率加快和心肌肥大等使心排出量恢复正常或接近正常。

失代偿期：代偿能力有限，长期负荷过重，进一步损害心脏舒缩功能，致心脏泵血功能失代偿

治疗目标的改变：传统的治疗是仅限于缓解症状，改善血流动力学，增加心输出量，降低左心室舒张末压。现代的治疗是能防止并逆转左心室肥厚，延长生存期，提高生活质量，降低病死率和改善预后。同时，基因工程及细胞生物技术的进展揭示，CHF的发病也与基因及原癌基因的表达异常有关，因此用基因治疗CHF改善心功能，抑制心肌纤维化，可逆转心脏重构。心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓、心率↑、耗氧量↑心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形

静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）咳嗽、咯血、呼吸困难（心源性哮喘）体循环淤血（右心功能全）颈静脉怒张.水肿.肝脾肿大.腹水胃肠道淤血：恶心、呕吐、腹泻（扩血管药）（利尿药）（正性肌力药物）(一)CHF时的病理生理学变化：（—）（二）药物作用环节及分类：1.正性肌力药物

1）强心苷类caidiacglycosides:地高辛，2）非苷类正性肌力药物：

磷酸二酯酶抑制剂：米力农,维司力农；2.减负荷药物1）.血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，依那普利，氯沙坦2）利尿药3）-受体阻断药:美托洛尔4）其它扩张血管药：钙拮抗剂，硝酸酯类（NO供体药）3.逆转心肌重构肥厚药:血管紧张素系统抑制剂:卡托普利等β地高辛（digoxin）洋地黄毒苷（digitoxin）毛花苷丙(cedilanide,西地兰)毒毛花苷K(strophanthinK)第二节强心苷类(cardiacglycosides)甾核

内酯环三分子洋地黄毒糖地高辛的化学结构

苷元(配基)不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表药物羟基

吸收率

蛋白结合肝肠循环生物转化肾排出血浆

(%)(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黄毒苷190~100972730~70105~7d地高辛260~85<306.85~1060~9033~36h毛花苷丙多个20~405少极少90~10033h毒毛花苷K多个2~55少090~10012~19h强心苷[体内过程]【体内过程】1、强心苷类体内过程取决于甾核上的羟基数：羟基数多---极性高---脂溶性低---口服吸收率↓---蛋白结合率↓---生物利用度↓---起效快，维持短；反之则显效慢，维持时间长。2、地高辛：+红霉素,四环素二氢地高辛生成代谢血药浓度+奎尼丁,胺碘酮,钙拮抗剂血药浓度3、去乙酰毛花苷，毒毛花苷K:口服难吸收，几乎全部以原形自肾脏排泄，故须静脉注射给药。A加快心肌收缩速度,使收缩敏捷[药理作用]★1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）特点:强心苷(一)对心脏的作用B.↓衰竭心肌耗氧量C.↑心输出量使CHF压力容积环左移下移强心苷【正性肌力作用机制】具有相关性抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶20%

(1)细胞内Na+↑Na+-Ca2+交换

“以Ca2+释Ca2+（2）细胞内K+（中毒量）心肌细胞的自律性提高产生各种心律失常细胞内Ca2+↑--收缩力↑ATPNa＋Ca2＋Na＋Na＋Na＋K＋K＋Ca2＋Ca2＋Ca2＋内Ca2＋释放FreeCa2+心肌收缩【正性肌力作用机制】（）2.减慢心率作用负性频率（negativechronotropicaction)继发于强心苷的正性肌力作用对正常心率影响小对心率加快者可显著减慢心率机制：1)输出量↑--迷走N↑--心率↓2)↑心肌对迷走神经敏感性强心苷特点:强心苷

3.对心肌电生理特性的影响：窦房结自律性房室传导速度缩短心房有效不应期机制：迷走神经活性－－加速K+外流减慢Ca2+内流发生缓慢型心律失常PRTPQS强心苷对心电图的影响提高浦肯野纤维的自律性缩短浦肯野纤维有效不应期机制：抑制Na+-K+-ARP酶

发生快速型心律失常(二)对神经和内分泌系统的作用大量:(+)CTZ---呕吐中毒量：(+)交感中枢---快速心律失常治疗量:(+)副交感中枢---HR慢,传导↓(三)利尿明显利尿正性肌力作用抑制肾小管Na+-K+-ATP酶正常人：血压↑CHF:↓交感>收缩血管(四)对血管的作用收缩血管血管阻力降低，心排血量增加[临床应用]★效差：甲亢及严重贫血、肺心病、1.治疗CHF最佳适应症：伴房颤、房扑或心室率快的CHF良好：瓣膜病、风心病、高血压、先心病、冠心病伴机械阻塞的CHF、活动性心肌炎2.治疗某些心律失常心房颤动心房扑动阵发性室上性心动过速3.心脏毒性：[不良反应]★1.胃肠道反应:早期兴奋CTZ－停药2.CNS神经系统反应:黄视症、绿视症－停药

1)快速型心律失常:室早.室颤原因:Na+-K+-ATP↓↓;迟后除极3)窦性心动过缓－停药2)房室传导阻滞中毒预防警惕中毒先兆和停药指征监测血药浓度地高辛>3ng/ml及时纠正诱因：低血钾、低血镁、缺氧、高血钙、肾功不良、急性心肌梗死中毒救治补钾2.快速性心律失常者3.严重室速和室颤

苯妥英钠、利多卡因

4.心动过缓或房室阻滞阿托品5.致死性中毒地高辛抗体1.停药[相互作用]1.抗心律失常药---减量2.苯妥英钠----增量3.肾上腺素----易中毒4.排钾利尿药----易中毒

给药方法先全效量后维持量－经典方法显效快，易中毒2.每日维持量疗法－4～5t1/2达到稳态显效慢，但不易中毒强心苷类特点：正性肌力作用。毒性大，安全范围小对严重的CHF疗效不佳，不降低死亡率新开发的品种不多，临床应用的仅3～5种

三、非苷类正性肌力药

（一）儿茶酚胺类：多巴胺、异布帕明、多巴酚丁胺（二）磷酸二酯酶抑制药（PDEI）：米力农（milrinone）、依诺昔酮（enoximone）、维司力农（vesnarinone）——

一类具有正性肌力和扩张血管的药物

磷酸二酯酶抑制药（PDEI）[作用]磷酸二酯酶（PDE）抑制药→抑制PDEⅢ→心肌细胞内cAMP↑、Ca2+↑：1）增加心肌收缩性2）扩张动、静脉，降低心脏负荷

1.米力农主要用于短期静脉给药治疗急性心衰，有正性肌力，明显改善心收缩功能和舒张功能，缓解症状，提高运动耐力；抑制PDEⅢ作用与正性肌力作用呈正相关。2.维司力农除能抑制PDEⅢ外还能激活Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；也可因增加cAMP量而促进Ca2+内流；增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感。第三节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药1.缓解心衰症状2.提高生活质量降低病死率3.改善预后，逆转左室肥厚

ACEI：卡托普利、依那普利1.(-)ACE2.抑制心肌及血管重构3.对血流动力学久用无耐受性治疗CHF的作用机制4.抑制交感神经活性南京医科大学药理教研室汪红仪ACEI治疗CHF的机制收缩血管升高血压ACE局部及循环血管内皮B2受体PGI2NO缓激肽失活肽AngIAngIIACEIACE局部及循环血管舒张血压下降AngII减少缓解或消除CHF症状，提高运动耐力，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率与利尿药、地高辛合用－治疗CHF的基础药物ACEI临床应用三.抗醛固酮药二.血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药螺内酯氯沙坦合用ACEI可增强疗效，效果更佳

二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药【药物】氯沙坦losartan；缬沙坦valsartan；

厄贝沙坦irbesartant【作用】阻断AT1：对通过二个途径产生的AngⅡ（ACE途径或非ACE途径如糜酶旁路产生的）都有拮抗作用→抑制AngⅡ的促生长作用→预防及逆转心血管的重构【用途】CHF，与ACEI合用，增强疗效。【不良反应】轻，少见咳嗽、血管生性水肿

三、抗醛固酮药－螺内酯：↑成纤维细胞增殖→心房、心室、大血管重构；↓心肌摄取NE→↑室性心律失常和猝死率可能性螺内酯（spironolacton）与ACEI合用：↓AngⅡ及ALD→↓病死率、↓室性心律失常治疗：CHFALD

第四节利尿药【作用】↑钠、水排泄→↓血容量→↓心负荷→↓肺水肿、外周水肿【应用】CHF轻度：氢氯噻嗪中度：呋塞米（PO）或与氢氯噻嗪和留钾利尿药合用重度：呋塞米（iv）推荐：小剂量，合用地高辛、ACEI、β受体阻断药【注意事项】1.剂量不宜过大；2.补钾或合用留钾利尿药治疗CHF作用机制1.抗交感神经作用(抗AngII,---抗α,抗氧化)

2.抗心律失常与抗心肌缺血第五节β受体阻断药

卡维地洛（carvedilol）[应用及注意]扩张型心肌病注意事项：1.从小量开始2