注射剂增加规格分析与方案

拟增加规格情况分析与研究方案一、增加规格目录及用法用量表表一项目目录及用法用量表项目名称增加规格内容用法用量舒血宁注射液(2nd,5ml)10ml>20ml肌内注射，一次10ml,一日1〜2次。静脉滴注，每日20ml,用5%葡萄糖注射液稀释250ml或500ml后使用，或遵医嘱。刺五加注射液【20ml(100mg)]10ml,100ml静脉滴注。一次300〜500mg,一日1〜2次。20ml规格的注射液，可按每次体重7mg,加入生理盐水或5-10%葡萄糖溶液中双黄连注射液(20ml)10ml静脉滴注，每次每千克体重1ml,一日1次，加入氯化钠溶液中(250-500ml)o黄芷注射液(2ml,10mb20ml)5ml肌内注射，一次2-4ml,一日1-2次；静脉滴注：一次10-20ml,一日1次，或遵医嘱。清开灵注射液(2ml,10ml)5ml肌内注射，一日2〜血1。重症患者静脉滴注，一日20〜40ml,以10%葡萄糖注射液200ml或氯化钠注射液100ml稀释后使用。注射用骨肽(10mg)4mg,8mg静脉滴注，一次50〜lOOmg,一日1次，溶于200ml生理盐水中，15〜30天为一个疗程；肌内注射，一次10mg,一日1次，20〜30天为一个疗程，亦可在痛点和穴位注射或遵医嘱。小牛血去蛋白提取物注射液(2ml,5ml)10ml脑中风及脑外伤：20—30ml稀释于250ml5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，静脉缓慢滴注，一日一次，二周为一疗程。大脑功能不全及脑痴呆：30ml稀释于250ml5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，静脉缓慢滴注，一日一次，二周为一疗程。二、变更(增加)规格总体要求：规格变更应遵循方便临床用药的原则.其变更应有合理、科学的依据。总体上，规格变更一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群。变更规格应从方便临床用药、满足临床需求方面考虑，且变更的规格应为常规规格，如输液体积一般为50ml、100ml、250ml、500ml,注射液(小针)体积

一般为1ml、2ml、5ml、10ml等。研究工作需注重变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度。对于处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近的，研究工作可选择一些与药物体内吸收相关的重要指标(如溶出度/释放度等)，对变更规格与原规格药品进行比较。三、立题依据及样品制备情况分析表二 立题依据合理性分析项目名称增加规格立体依据合理性标准情况建议舒血宁注射液(2ml,5ml)10ml,20ml10ml-20ml,H小和最大量，国内未上市规格WS3-B-3707-98-2004-20122012年6月30口实施开展研究剌五加注射液[250ml(500nig)]100ml(300mg)一次300〜500mg,増加规格为临床最小使用剂量，国内己上市规格现执行部颁标准，2011年11月公示提高标准，未颁布开展研究双黄连注射液(20ml)10ml每次每千克体重1ml,临床最小使用剂，，国内未上市规格WS3-B-2014-96-2010,2010年10月12日实施可开展黄黄注射液(2ml,10ml,20ml)5ml肌内注射，一次2-4ml；静脉滴注：一次10-20mlo已上市规格现执行2001ZFB0171,提高标准已在2011年公示，未颁布可开展清开灵注射液(2ml,10ml)5m1肌内注射，一日2〜4mL重症患者静脉滴注，一口20〜40ml,中国药典2010增补本可开展小牛血去蛋白提取物注射液(2ml,5ml)10ml脑中风及脑外伤：20-30ml大脑功能不全及脑痴呆：30mlo化药地标升国标WS1-XG-029-2000可开展，需由虎林公司试验研究。4mg,8mg静脉滴注，一次50〜lOOmg：肌内注射，一次10mg。低于临床最小使用剂量，国内未上市规格注册标准YBH1822006(试行标准)不开展[20b1(lOOng)J―次300〜500mg,低于临床10ml 最小使用剂量，国内未上市规格现执行部颁标准，2011年11月公示提高标准，未颁布lli表三 样品制备情况和条件分析项目名称增加规格制备样品情况存在问题舒血宁注射液(2ml,5ml)10ml,20ml虎林在产，能够协助制备10ml样20ml没有灌装生产线刺五加注射液[20ml(lOOmg)]10ml哈珍宝下月有生产计划，不能生产10ml样品，(100ml)只有20ml灌装线，没有10ml灌装生产线双黄连注射液(20ml)10ml哈珍宝无生产计划，不能生产lOnd样品只有20ml灌装线，没有10ml灌装生产线黄茧注射液(2ml,10ml,20ml)5ml虎林在产，能够协助制备5ml样清开灵注射液(2ml,10ml)5ml需要确定生产公司承担相对应的工作因涉及到品种转移问题注射用骨肽(10mg)4mg,8mg因立题依据不合理性，及冻干工艺的特殊性，未进行相关的调查。小牛血去蛋白提取物注射液(2nd,5ml)10ml下月有生产计划，能够协助制备10ml样四、化药注射剂品种：根据药审中心2008年6月6日发布：《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》属于事项六、变更药品规格和包装规格1、小牛血去蛋白提取物注射液10ml该规格为已有上市规格，厂家有8家，黑龙江迪龙制药有限公司、黑龙江江世药业有限公司、武汉人福药业有限责任公司、哈尔滨圣泰生物制药有限公司、哈高科白天鹅药业集团有限公司、武汉华龙生物制药有限公司、吉林康乃尔药业有限公司、长春长庆药业集团有限公司；(20ml规格有武汉人福药业有限责任公司、吉林康乃尔药业有限公司、黑龙江迪龙制药有限公司、吉林四长制药有限公司)属于II类变更此类药品规格变更指普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂及注射液等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为当前国内己有的药品规格。1、 具体变更情况及前提条件：辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例一致。这种变更包括两种情况中的第一种：况是单一包装中颗粒剂、干混悬剂等固体制剂，半固体，液体制剂及注射液等药品重量或体积发生改变。2、 研究验证工作研究工作主要依据变更后规格与原规格药品处方、制备工艺等相似情况进行（见表五）。对于主药/辅料比例一致，当主药稳定性较好，稳定性研究需对至少一批样品进行3—6个月的加速试验和长期留样考察；如已知主药稳定性不好，需对三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并与原规格产品的稳定性情况进行比较。表五变更药品规格（II类变更）变更情况前提条件研究验证工作1主药/辅料比例一致11,21.1单一包装药品重量或体积改变1.2制剂处方成比例放大或缩小1,4,5,61,3,4,5,6前提条件1辅料组成、生产工艺和与原规格产品相同2变更规格药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标与原规格药品保持一致。研究验证工作1详述规格变更的原因、规格变更情况。2对变更规格药品处方进行相对应研究，重点证明该处方辅料用量调整的合理性。3对变更规格的药品与原规格产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。4对变更规格的样品进行稳定性试验。|5对变更规格的二批样品进行检验。6对说明书、包装标签中的相关内容进行修改。2、注射用骨肽4mg,8mg（1） 为国内未上市的规格，国内己上市规格有25mg（哈尔滨三联药业有限公司），黑龙江江世药业有限公司三个规格（10mg、25mg、50mg）。（2） 属于III类变更在当前已有的药品规格之外的规格变更（即国内没有的新增规格）属于此类变更。此类药品规格变更可能对药品产生较显著的影响，需要进行全面的研究工作，具体如下：a、 详述规格变更的原因和变更情况，是否符合科学性、合理性、必要性等基本原则。（按照总体要求：总体上，规格变更一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。而用法用量为“静脉滴注，一次50〜lOOmg,一日1次，溶于200ml生理盐水中，15-30天为一个疗程；肌内注射，一次10mg,-B1次，20〜30天为一个疗程，亦可在痛点和穴位注射或遵医嘱"与总体要求相悖。）b、 进行详细处方筛选研究工作，证明新规格处方的合理性。具体工作可参照有关技术指导原则进行。c、 根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，对变更规格后药品进行有关质量研究，并与原规格药品进行比较，重点考察变更规格后药物溶出/释放行为,或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标是否与原规格药品保持一致，及变更规格后药品杂质状况是否与原规格药品基本一致。如新规格药品中发现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。d、 对变更规格的三批产品进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。一般需对三批样品进行6个月加速试验及长期留样考察，并与原规格药品稳定性情况进行比较。对于新增规格药品的稳定性试验，如其处方中辅料/主药比例变化符合上述药品规格n类变更的具体情况及前提条件的，稳定性试验可参照上述n类变更进行。f、 有些情况下，通过与原规格药品进行质量比较研究，尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效性，需考虑进行生物等效性研究，或针对其变更目的的临床试验工作。如申请免除生物等效性研究，需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑，进行充分的研究和分析。g、 对说明书、包装标签中的相关内容进行修订.五、中药注射剂品种1、按照中药注射剂变更指导原则（征求意见第二稿）要求需要提供研究资料：规格变更原因，规格变更的情况；质量控制研究情况及质量标准研究资料；变更后3批样品的检验报告单；稳定性研究资料，包括与原规格药品稳定性情况的比较。2、品种增加规格上市情况：舒血宁注射液10ml,20ml：为国内未上市新增规格；刺五加注射液10ml：为国内未上市新增规格，增加规格小于临床使用剂量最小量；双黄连注射液10ml：为国内未上市新增规格；黄黄注射液5ml：为国内己上市规格，生产企业为上海福达制药有限公司；清开灵注射液5mL为国内己上市规格，生产企业为河北神威药业有限公司、山西太行药业股份有限公司、亚宝北中大（北京）制药有限公司；此规格未列入2012版国家基药目录。六、申报资料项目表六 中药增加规格申报资料项目表申报资料项目内容说明1药品批准证明文件及其附件的复印件如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。2.证明性文件①提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。3药品说明书修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。4药品标签样稿修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。5药学研究资料7药学研究资料综述中药仿制药要求提供的研究资料为：7/8/12/15-188药材来源及鉴定依据

12生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。14质量研究工作的试验资料及文献资料按照仿制药未要求提供（如果有研究资料，提供更好）15药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料16样品检验报告书17药物稳定性研究的试验资料及文献资料至少6个月18直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准6药理毒理研究资料—无需提供7临床试验资料需提供提供临床使用情况报告或文献。表七 化学药品增加规格申报资料项目表申报资料项目内容说明1药品批准证明文件及其附件的复印件如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。2.证明性文件①提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。3药品说明书修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。4药品标签样稿修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。5药学研究资料7药学研究资料综述化药仿制药要求提供的研究资料为：7-15（9为结构确证原料药需做）8制剂处方及工艺的研究资料及文献资料10质量研究工作的试验资料及文献资料11药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品按照仿制药未要求提供（如果有研究资料，提供更好）12样品的检验报告书13原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书14药物稳定性研究的试验资料及文献资料至少6个月15直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准6药理毒理研究资料—无需提供7临床试验资料需提供提供临床使用情况报告或文献。七、方案及任务分解项目島丄嘴双黄连缺清开