β受体阻滞剂是治疗冠心病的基石(专家版)课件

β受体阻滞剂是治疗冠心病的基石第三军医大学新桥医院赵刚β受体阻滞剂第三军医大学新桥医院1

临床第一个受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，其发明者JamesWBlack因提出受体阻滞剂的概念而获得1988年诺贝尔医学奖β受体阻滞剂临床第一个受体阻滞剂Pronethalol于1962受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺贝尔奖得主JamesWBlack爵士的评价：“…自200年前发现洋地黄以来，受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破…”β受体阻滞剂受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展3重要地位严重不足

？！β受体阻滞剂临床应用重要地位严重不足？！β受体阻滞剂临床应用4内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系5内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系6心率——最重要的生命体征之一心率——临床医生评估病人状态最常用指标之一心率——反映交感、副交感神经系统活性平衡的直接指标心率在心血管疾病中的意义心率——最重要的生命体征之一心率在心血管疾病中的意义7Framingham研究：心率与死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154.Framingham研究：心率与死亡率GillmanMW,8Kollochetal.EurHeartJ.2008;29:1327-345020104030

060

0

3.5

4.0

4.53.0

2.5

2.01.5

1.0

0.5不良终点事件发生率(%)估计的风险率终点事件(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)风险率静息心率

(bpm)<50>50to<55>55to<60>60to<65>65to<70>80to<85>85to<90>70to<75>75to<80>90to<95>95to<100>100INVEST研究:n=22,576（CHD）静息心率与心血管事件的关系静息心率＞75bpm与心血管事件增加相关静息心率增加5bpm，心血管事件风险提高6%Kollochetal.EurHeartJ.209CASS研究：心率加快增加死亡风险Diazetal.EurHeartJ.2005;26:967-74.稳定性冠脉疾病患者n=24,913全因死亡051015累积生存概率入组后时间（年）≤62HR=1

≥83HR=1.32(CI1.19～1.47)p<0.000177～82

HR=1.16(99%CI1.04～1.28)心血管死亡051015p<0.0001入组后时间（年）累积生存概率≤62HR=1

≥83HR=1.31

(CI1.15～1.48)77～82

HR=1.14(99%CI1.00～1.29)CASS研究：心率加快增加死亡风险Diazetal.E10心率：冠心病的独立危险因素

BenetosA,ect.Hypertension.1999Jan;33(1):44-52.心率：冠心病的独立危险因素BenetosA,ec11静息心率减慢对冠心病的价值JAmCollCardiol2007;50:823–30心率降低与心肌缺血R2=0.9627060504030201000510152025心率降低（bpm）运动诱发心肌缺血时间的变化（S）心率降低与心梗后的死亡率50403020100-10-20-30-400510152025心率降低（bpm）死亡率降低（%）静息心率减慢对冠心病的价值JAmCollCardiol12心率与冠状动脉粥样硬化56例年轻（＜45岁）的心梗患者随访4～7年最低心率是动脉粥样硬化疾病进展的独立预测因素最低心率与弥漫性斑块和局限性狭窄的进展均相关，并与弥漫硬化和狭窄的血管造影总计分呈正相关PerskiA,AmHeartJ1992;123:609-616心率与冠状动脉粥样硬化56例年轻（＜45岁）的心梗患者随访413心率≤60≤7071～90≥91≥101AMI(%)3941456172Medalie(1973):10000名以色列男性

心率与心梗发生率的5年随访结果心率与AMI发生心率≤60≤7071～90≥91≥101AMI(%)39414住院期间死亡率：入院心率＜

60bp/m：7.1％

入院心率＞

100bp/m：23.4％p＜0.016个月死亡率：

出院心率＜

60bp/m：0.8％

出院心率＞

100bp/m：14.3％p＜0.01多因素分析证实心率对死亡率具有独立预测意义

心率与AMI预后

意大利GISSI-2研究

急性心梗8915例随访6个月ZuanettiG，

EurHeartJ.1998Jun;19SupplF:F19-26.住院期间死亡率：心率与AMI预后

意大利GISSI-2研15心率增快导致心血管病死亡增加的机制心率增快是交感神经异常激活的直接征象机体的应激反应，可能直接与病变程度相关粥样斑块不稳定，导致斑块破裂心电不稳定——

室颤等恶性心律失常对心肌的直接毒性作用心室重构激活RAS系统心率增快导致心血管病死亡增加的机制心率增快是交感神经异常激活16调整心率正常标准?传统窦性心律的正常范围：

60～100次/分国内外近年已有多项调查研究证实绝大多数正常人静息心率在50～90次/分或50～95次/分调整心率正常标准?传统窦性心律的正常范围：17内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系18Oestlund-LindqvistA-MetalArterioscler1988;8:40-45102030405060%动脉弓胸主动脉腹主动脉兔主动脉对照组美托洛尔组p<0.015受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用对照组美托洛尔治疗组Oestlund-LindqvistA-Metal19颈动脉ITM18个月36个月安慰剂mm全部随机分组高胆固醇血症总胆固醇≥6.5mmol/Lp<0.001p=0.018p=0.002p=0.00218个月36个月美托洛尔缓释片25mgQd随访时间0.350.300.250.200

5受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用BCAPS研究随访期颈动脉IMT变化793例颈动脉斑块者(49～70岁）HedbladBetal.Circulation2001;103:1721-1726颈动脉ITM18个月36个月安慰剂mm全部随机分组高胆固醇20%543210061218243036p=0.031美托洛尔缓释片25mgQd安慰剂随访时间（月）受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用BCAPS研究结果所有原因死亡或任何心血管事件（心梗或卒中）HedbladBetal.Circulation2001;103:1721-1726%543210061218243036p=0.031美托洛尔21受体阻滞剂

有效降低稳定性心绞痛发作

BongersV,SabinGV.ClinDrugInvest.1999;17(12):103-110.121086420美托洛尔缓释片100mg/天n=52P＜0.001美托洛尔缓释片安慰剂30天内心绞痛发生次数102受体阻滞剂

有效降低稳定性心绞痛发作BongersV,22受体阻滞剂

显著改善不稳定性心绞痛患者的心肌缺血KaulUA,BhargavaM,SinghPP,BhatA,JainP,KhalilullahM.IndianHeartJ.1991;43:377-9.0100200300400500心肌缺血发生次数445无症状心肌缺血发生次数149P<0.001治疗前4周治疗后4周0100200300400500409140美托洛尔100-200mg/天n=20P<0.001治疗前4周治疗后4周受体阻滞剂

显著改善不稳定性心绞痛患者的心肌缺血Kaul231015安慰剂美托洛尔静注n=475n=461n=202n=222≤12h＞12h5热稳定乳酸脱氢酶峰值µkat.l-1p=NSp<0.01受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

（瑞典哥德堡美托洛尔研究）HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-15D1395例AMI，24h内美托洛尔15mg静脉注射，15分钟后开始50mg，q6h，共48h，以后100mg口服，bid，治疗3个月1015安慰剂美托洛尔静注n=475n=461n=202n=24受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

美托洛尔显著降低心梗患者死亡率（瑞典哥德堡美托洛尔研究）HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-15D相对危险性降低36%相对危险性降低31%相对危险性降低23%受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

美托洛尔显著降低心梗患者25受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

美托洛尔显著减少急性期（15天）高危组的死亡率

（MIAMI研究）EuropeanHeartJournal1985;6:199-226死亡率（%）危险因素个数34≥5121086420P=0.033≥3安慰剂美托洛尔高危患者受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

美托洛尔显著减少急性期（26受体阻滞剂早期治疗AMI的疗效——28项临床试验汇总分析（n＞27000）10%5%死亡(0~7天)再梗死心脏骤停(或室颤)累计事件b-阻滞剂治疗组对照组51313815(3.7%)58613721(4.3%)30811025(2.8%)37111066(3.4%)30613776(2.2%)35513706(2.6%)112712954(8.7%)131212738(10.3%)

相对危险(%): 14(6)18(7)15(7)16(4)绝对疗效(‰):6(2)6(2)4(2)16(4)p值:＜0.02＜0.02＜0.05＜0.0002发生率

ISISCollaborativeGroup.Lancet1986,2(8498):57-66受体阻滞剂早期治疗AMI的疗效10%5%死亡再梗死心脏骤停27Kendall,M.J.et.al.AnnInternMed1995;123:358-367在5项心肌梗死后的研究中猝死的累积病例数β受体阻滞剂显著降低MI后心源性猝死RRR42%1201008060402000123累积病例数安慰剂（n=2721）美托洛尔（n=2753）P=0.002随访时间（年）Kendall,M.J.et.al.AnnInt28β受体阻滞剂显著降低AMI的再梗风险（TIMI-Ⅱ研究）2.7051015202530再梗心绞痛再发发生率（%）美托洛尔组（n=720）对照组（n=714）P=0.02P<0.02Circulation.1991;83:422-437.β受体阻滞剂显著降低AMI的再梗风险（TIMI-Ⅱ研究）2.29β受体阻滞剂对AMI出院后生存的影响美国50个州回顾性分析

84457例≥65岁，确诊AMI，存活出院

出院后用与不用-阻滞剂患者1年死亡率分别为12.3%和23.6%（p＜0.001）ChenJ,etal.ArchInternMed2000,160(7):947-52

β受体阻滞剂对AMI出院后生存的影响美国50个州回顾性分析C30β受体阻滞剂用于心肌梗死二级预防

提高生存率，改善预后（MERIT-HF心肌梗死亚组）

JánosiA,etal.AmHeartJ.2003;146(4):721-728.β受体阻滞剂用于心肌梗死二级预防

提高生存率，改善预后（ME31

阻滞剂在心肌梗塞的二级预防24项约2万例口服阻滞剂1年以上汇萃分析:

总死亡率下降21％(p＜0.001)

再梗死率减少24％(p＜0.001)对3.5万例以上的MI后存活患者长期随访临床试验表明，β阻滞剂可降低心源性死亡、心源性猝死和再梗死发生率，从而提高患者生存率达20%～25%JoseLopez-Sendon,etal.EuropeanHeartJournal.2004;25:1341–1362.阻滞剂在心肌梗塞的二级预防24项约2万例口服阻滞剂1年32β受体阻滞剂的长期治疗

降低心梗后死亡风险对多达82项随机研究（其中31项为长期随访）所做的荟萃分析表明，长期应用β受体阻滞剂的患者，β受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1.2例死亡,减少再梗死0.9次FreemantleN,etal.BMJ;1999;318:1730-1737.0-5-10-15-20-25长期治疗短期治疗死亡风险-4%-23%82项随机对照研究meta回归分析β受体阻滞剂的长期治疗

降低心梗后死亡风险对多达82项随机研33β受体阻滞剂作用于整个冠心病事件链危险因素：高血压糖尿病，高脂血症吸烟，胰岛素抵抗动脉粥样硬化左心室肥厚心肌缺血心肌梗死心肌梗死二级预防心室重构心室扩大充血性心力衰竭心源性猝死终末期心脏病死亡死亡AdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.β受体阻滞剂作用于整个冠心病事件链危险因素：高血压动脉粥样硬34内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系35β受体阻滞剂在冠心病中的作用

已得到充分的证明动脉粥样硬化：降低动脉粥样斑块破裂危险心绞痛：减少心肌耗氧量，减少心肌缺血发作，减少疼痛，提高生活质量急性心肌梗死：缓解疼痛，缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低死亡率梗死后：减少再梗、心衰、猝死和总死亡率

β受体阻滞剂在冠心病中的作用

已得到充分的证明动脉粥样硬化：36抑制过度激活的交感神经

儿茶酚胺对心肌的毒性作用—主要通过1受体介导作用于RAS系统——降低肾素水平长期治疗——延缓、逆转心肌重构缓解胸痛，限制梗死面积β受体阻滞剂在冠心病中作用机理抑制过度激活的交感神经β受体阻滞剂在冠心病中作用机理37降低心肌氧耗 心率，心肌收缩力，血压增加冠脉血流灌注 心率，冠脉舒张充盈时间延长增加心内膜下缺血心肌血流再分布 心外膜→心内膜分流改善心肌能量代谢 阻断1，脂肪分解，游离脂肪酸β受体阻滞剂在冠心病中作用机理降低心肌氧耗β受体阻滞剂在冠心病中作用机理38降低AMI心室破裂可能的发生抗心律失常作用：减少致命性心律失常其它： 微血管损伤 血小板聚集β受体阻滞剂在冠心病中作用机理降低AMI心室破裂可能的发生β受体阻滞剂在冠心病中作用机理39冠心病

稳定性冠心病稳定型劳力性心绞痛有（或无）症状的陈旧性心梗（MI）急性冠脉综合征（ACS）

ST段抬高ACS

ST段抬高的心梗（STEMI）

ST段不抬高的ACS

ST段不抬高的心梗（NSTEMI）不稳定型心绞痛（UA）冠心病40慢性稳定性冠心病治疗指南慢性稳定性冠心病伴高血压、既往有MI病史或左室功能低下患者首选β受体阻滞剂（Ⅰ类推荐，证据水平A）慢性稳定性冠心病患者不论既往有无MI病史均应长期使用，以控制心肌缺血、预防MI和改善生存率（Ⅰ类推荐，证据水平B）β受体阻滞剂应用专家共识(2010)慢性稳定性冠心病治疗指南慢性稳定性冠心病伴高血压、既往有MI41β受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石临床研究表明，β受体阻滞剂控制运动引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐受性，减少或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件β受体阻滞剂和钙拮抗剂控制心肌缺血的疗效相仿β受体阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用β受体阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用，但与非二氢吡啶类药物合用会增加心动过缓和房室阻滞的风险慢性稳定性冠心病治疗指南β受体阻滞剂应用专家共识(2010)β受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石慢性稳定性冠心病治疗指南42受体阻滞剂是唯一既改善症状，又能显著降低死亡率的抗心绞痛药物硝酸酯类钙拮抗剂阻滞剂以改善心绞痛症状为主，对远期降低死亡率尚无确切证据2007年中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南：受体阻滞剂是唯一既能缓解症状,

又能改善预后的抗心绞痛药物受体阻滞剂是唯一既改善症状，又能显著降低死亡率的抗心绞痛药43抗心绞痛治疗药物抗心肌缺血药物选择顺序——β阻滞剂＞钙拮抗剂＞硝酸盐＞代谢类(万爽力)1、β受体阻滞剂是首选药物2、CCB（β受体阻滞剂禁忌或疗效不满意）3、硝酸酯（β受体阻滞剂禁忌或疗效不满意）4、尽可能联合用药抗心绞痛治疗药物抗心肌缺血药物选择顺序44STEMI治疗指南STEMI急性期口服阻滞剂适合于无禁忌症的所有患者（Ⅰ类推荐，证据水平A）STEMI急性期静脉应用β阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁心梗伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（Ⅰ类推荐，证据水平B）所有STEMI患者急性期后应长期口服阻滞剂（Ⅰ类推荐，证据水平A）早期因禁忌未能使用者，出院前应进行再评估后应用阻滞剂（Ⅰ类推荐，证据水平C）β受体阻滞剂应用专家共识(2010)STEMI治疗指南STEMI急性期口服阻滞剂适合于无禁忌45β受体阻滞剂治疗STEMI的基本原则对患者有益，也有风险，但利显著大于弊既积极又慎重积极：无禁忌证的患者均可应用慎重：主要应用口服制剂，只有急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和血压稳定才适用静脉制剂应用前必须评估是否有禁忌证β受体阻滞剂应用专家共识(2010)β受体阻滞剂治疗STEMI的基本原则对患者有益，也有风险，但46β受体阻滞剂治疗STEMI的禁忌证有心衰临床表现（如Killip≥Ⅱ级）伴低心排出量状态如末稍循环灌注不良伴较高的心源性休克风险Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞对于伴严重的慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘、基础心率<60次/min的患者，β受体阻滞剂亦须慎用具有禁忌症的患者不得静脉应用β阻滞剂β受体阻滞剂应用专家共识(2010)β受体阻滞剂治疗STEMI的禁忌证有心衰临床表现（如Kill47非ST段抬高ACS治疗指南非ST段抬高ACS若无禁忌症，阻滞剂应及早口服治疗（Ⅰ类推荐，证据水平B）急性期后所有患者均应给予阻滞剂长期治疗（Ⅰ类推荐，证据水平A）急性期一般不静脉应用β阻滞剂，但如有剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者可静脉应用β阻滞剂（Ⅱa类推荐，证据水平B）β受体阻滞剂应用专家共识(2010)非ST段抬高ACS治疗指南非ST段抬高ACS若无禁忌症，阻48受体阻滞剂在冠心病中的应用

从治疗指南到临床实践(全部I类推荐)稳定性心绞痛不稳定性心绞痛急性心肌梗死心肌梗死后冠心病二级预防受体阻滞剂在冠心病中的应用

从治疗指南到临床实践(全部I类49受体阻滞剂在冠心病中的应用

从治疗指南到临床实践(全部I类推荐)β受体阻滞剂是治疗冠心病的基石，所有患者均应长期使用首选β1受体阻滞剂，根据患者心率、血压情况选择起始剂量，逐渐递增，使静息心率降至55～60次/分β受体阻滞剂应用专家共识(2010)受体阻滞剂在冠心病中的应用

从治疗指南到临床实践(全部I类50受体阻滞剂在冠心病中的应用

从治疗指南到临床实践(全部I类推荐)急性冠脉综合征患者合并充血性心力衰竭或伴有明显肺水肿时，急性期因禁忌证不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用β受体阻滞剂，以改善预后β受体阻滞剂应用专家共识(2010)受体阻滞剂在冠心病中的应用

从治疗指南到临床实践(全部I类51常用β受体阻滞剂使用方法与剂量口服给药：倍他乐克普通片25～100mg，每日2次倍他乐克缓释片（ZOK）47.5～190mg，每日1次比索洛尔5～10mg，每日1次静脉给药：多选择倍他乐克，首剂2.5mg缓慢静注（5～10分钟），必要时30分钟后可重复一次。末次静脉给药后应以口服制剂维持。β受体阻滞剂应用专家共识(2010)常用β受体阻滞剂使用方法与剂量口服给药：β受体阻滞剂应用专家52CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,β阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”β受体阻滞剂的异质性AHAStatement:治疗高血压防治缺血性心脏病CliveRosendorffetal.Circul53β受体阻滞剂的作用选择性WikstrandJ.BasicResCardiol.2000;95Suppl1:I46-51.

β受体阻滞剂的作用选择性WikstrandJ.Basi54缓释片一次服药能保持24h有效血药浓度血药浓度时间（小时）80040006121824平片半衰期短，一次服药，2个半衰期后血药浓度低于有效血药浓度（需增加服药次数）缓释片一次服药能保持在有效血药浓度缓释片一次服药能保持24h有效血药浓度血药浓度时间（小时）855缓释片能24h持续稳定阻滞1受体

平稳降低运动时心率(EHR)WieselgrenIetal,JClinPharmacol1990;30:S28-32EHR的变化（%）基线安慰剂美托洛尔平片50mg美托洛尔缓释片50mg0-10-20时间（h）246121824缓释片能24h持续稳定阻滞1受体

平稳降低运动时心率(EH56倍他乐克缓释片的血药浓度更平稳给药后时间（h）DeroubaixX,LinsRL,LensS,etal.IntJClinPharmacolTher.1996;34(2):61-70.25％75％倍他乐克缓释片100mg比索洛尔10mg0612182430364035302520151050血药浓度（ng/ml）倍他乐克缓释片血药峰浓度稳定，作用选择性提高倍他乐克缓释片的血药浓度更平稳给药后时间（h）Derouba57出色的心率控制，患者获益更大倍他乐克缓释片降低心率明显优于比索洛尔KronigB.VerhDtschGesHerzKreislaufforsch.1990;22:224-9.出色的心率控制，患者获益更大倍他乐克缓释片降低心率明显优于比58个体化足量应用，患者获益更大倍他乐克缓释片应用剂量越大运动时心率下降值越大WieselgrenI,etal.JClinPharmacol.1990;30(2Suppl):S28-32.LuckerP,etal.JClinPharmacol.1990;30(2Suppl):S17-27.个体化足量应用，患者获益更大倍他乐克缓释片应用剂量越大运动时59个体化足量应用，患者获益更大倍他乐克缓释片出院时应用剂量越大5年死亡率越低HerlitzJ,DellborgM,etal.CardiovascDrugsTher.2000Dec;14(6):589-95.个体化足量应用，患者获益更大倍他乐克缓释片出院时应用剂量越大60内容总结减慢心率可以改善心血管疾病患者的预后。抑制交感神经兴奋，减慢心率，是心血管保护的关键β受体阻滞剂是治疗冠心病的基石，冠心病患者应选择高选择性β1受体阻滞剂冠心病患者达到靶目标心率，获益更多！内容总结减慢心率可以改善心血管疾病患者的预后。抑制交感神经兴61谢谢！谢谢！62β受体阻滞剂是治疗冠心病的基石第三军医大学新桥医院赵刚β受体阻滞剂第三军医大学新桥医院63

临床第一个受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，其发明者JamesWBlack因提出受体阻滞剂的概念而获得1988年诺贝尔医学奖β受体阻滞剂临床第一个受体阻滞剂Pronethalol于19664受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺贝尔奖得主JamesWBlack爵士的评价：“…自200年前发现洋地黄以来，受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破…”β受体阻滞剂受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展65重要地位严重不足

？！β受体阻滞剂临床应用重要地位严重不足？！β受体阻滞剂临床应用66内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系67内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系68心率——最重要的生命体征之一心率——临床医生评估病人状态最常用指标之一心率——反映交感、副交感神经系统活性平衡的直接指标心率在心血管疾病中的意义心率——最重要的生命体征之一心率在心血管疾病中的意义69Framingham研究：心率与死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154.Framingham研究：心率与死亡率GillmanMW,70Kollochetal.EurHeartJ.2008;29:1327-345020104030

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1.0

0.5不良终点事件发生率(%)估计的风险率终点事件(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)风险率静息心率

(bpm)<50>50to<55>55to<60>60to<65>65to<70>80to<85>85to<90>70to<75>75to<80>90to<95>95to<100>100INVEST研究:n=22,576（CHD）静息心率与心血管事件的关系静息心率＞75bpm与心血管事件增加相关静息心率增加5bpm，心血管事件风险提高6%Kollochetal.EurHeartJ.2071CASS研究：心率加快增加死亡风险Diazetal.EurHeartJ.2005;26:967-74.稳定性冠脉疾病患者n=24,913全因死亡051015累积生存概率入组后时间（年）≤62HR=1

≥83HR=1.32(CI1.19～1.47)p<0.000177～82

HR=1.16(99%CI1.04～1.28)心血管死亡051015p<0.0001入组后时间（年）累积生存概率≤62HR=1

≥83HR=1.31

(CI1.15～1.48)77～82

HR=1.14(99%CI1.00～1.29)CASS研究：心率加快增加死亡风险Diazetal.E72心率：冠心病的独立危险因素

BenetosA,ect.Hypertension.1999Jan;33(1):44-52.心率：冠心病的独立危险因素BenetosA,ec73静息心率减慢对冠心病的价值JAmCollCardiol2007;50:823–30心率降低与心肌缺血R2=0.9627060504030201000510152025心率降低（bpm）运动诱发心肌缺血时间的变化（S）心率降低与心梗后的死亡率50403020100-10-20-30-400510152025心率降低（bpm）死亡率降低（%）静息心率减慢对冠心病的价值JAmCollCardiol74心率与冠状动脉粥样硬化56例年轻（＜45岁）的心梗患者随访4～7年最低心率是动脉粥样硬化疾病进展的独立预测因素最低心率与弥漫性斑块和局限性狭窄的进展均相关，并与弥漫硬化和狭窄的血管造影总计分呈正相关PerskiA,AmHeartJ1992;123:609-616心率与冠状动脉粥样硬化56例年轻（＜45岁）的心梗患者随访475心率≤60≤7071～90≥91≥101AMI(%)3941456172Medalie(1973):10000名以色列男性

心率与心梗发生率的5年随访结果心率与AMI发生心率≤60≤7071～90≥91≥101AMI(%)39476住院期间死亡率：入院心率＜

60bp/m：7.1％

入院心率＞

100bp/m：23.4％p＜0.016个月死亡率：

出院心率＜

60bp/m：0.8％

出院心率＞

100bp/m：14.3％p＜0.01多因素分析证实心率对死亡率具有独立预测意义

心率与AMI预后

意大利GISSI-2研究

急性心梗8915例随访6个月ZuanettiG，

EurHeartJ.1998Jun;19SupplF:F19-26.住院期间死亡率：心率与AMI预后

意大利GISSI-2研77心率增快导致心血管病死亡增加的机制心率增快是交感神经异常激活的直接征象机体的应激反应，可能直接与病变程度相关粥样斑块不稳定，导致斑块破裂心电不稳定——

室颤等恶性心律失常对心肌的直接毒性作用心室重构激活RAS系统心率增快导致心血管病死亡增加的机制心率增快是交感神经异常激活78调整心率正常标准?传统窦性心律的正常范围：

60～100次/分国内外近年已有多项调查研究证实绝大多数正常人静息心率在50～90次/分或50～95次/分调整心率正常标准?传统窦性心律的正常范围：79内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系80Oestlund-LindqvistA-MetalArterioscler1988;8:40-45102030405060%动脉弓胸主动脉腹主动脉兔主动脉对照组美托洛尔组p<0.015受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用对照组美托洛尔治疗组Oestlund-LindqvistA-Metal81颈动脉ITM18个月36个月安慰剂mm全部随机分组高胆固醇血症总胆固醇≥6.5mmol/Lp<0.001p=0.018p=0.002p=0.00218个月36个月美托洛尔缓释片25mgQd随访时间0.350.300.250.200

5受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用BCAPS研究随访期颈动脉IMT变化793例颈动脉斑块者(49～70岁）HedbladBetal.Circulation2001;103:1721-1726颈动脉ITM18个月36个月安慰剂mm全部随机分组高胆固醇82%543210061218243036p=0.031美托洛尔缓释片25mgQd安慰剂随访时间（月）受体阻滞剂抗动脉粥样硬化作用BCAPS研究结果所有原因死亡或任何心血管事件（心梗或卒中）HedbladBetal.Circulation2001;103:1721-1726%543210061218243036p=0.031美托洛尔83受体阻滞剂

有效降低稳定性心绞痛发作

BongersV,SabinGV.ClinDrugInvest.1999;17(12):103-110.121086420美托洛尔缓释片100mg/天n=52P＜0.001美托洛尔缓释片安慰剂30天内心绞痛发生次数102受体阻滞剂

有效降低稳定性心绞痛发作BongersV,84受体阻滞剂

显著改善不稳定性心绞痛患者的心肌缺血KaulUA,BhargavaM,SinghPP,BhatA,JainP,KhalilullahM.IndianHeartJ.1991;43:377-9.0100200300400500心肌缺血发生次数445无症状心肌缺血发生次数149P<0.001治疗前4周治疗后4周0100200300400500409140美托洛尔100-200mg/天n=20P<0.001治疗前4周治疗后4周受体阻滞剂

显著改善不稳定性心绞痛患者的心肌缺血Kaul851015安慰剂美托洛尔静注n=475n=461n=202n=222≤12h＞12h5热稳定乳酸脱氢酶峰值µkat.l-1p=NSp<0.01受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

（瑞典哥德堡美托洛尔研究）HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-15D1395例AMI，24h内美托洛尔15mg静脉注射，15分钟后开始50mg，q6h，共48h，以后100mg口服，bid，治疗3个月1015安慰剂美托洛尔静注n=475n=461n=202n=86受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

美托洛尔显著降低心梗患者死亡率（瑞典哥德堡美托洛尔研究）HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-15D相对危险性降低36%相对危险性降低31%相对危险性降低23%受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

美托洛尔显著降低心梗患者87受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

美托洛尔显著减少急性期（15天）高危组的死亡率

（MIAMI研究）EuropeanHeartJournal1985;6:199-226死亡率（%）危险因素个数34≥5121086420P=0.033≥3安慰剂美托洛尔高危患者受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

美托洛尔显著减少急性期（88受体阻滞剂早期治疗AMI的疗效——28项临床试验汇总分析（n＞27000）10%5%死亡(0~7天)再梗死心脏骤停(或室颤)累计事件b-阻滞剂治疗组对照组51313815(3.7%)58613721(4.3%)30811025(2.8%)37111066(3.4%)30613776(2.2%)35513706(2.6%)112712954(8.7%)131212738(10.3%)

相对危险(%): 14(6)18(7)15(7)16(4)绝对疗效(‰):6(2)6(2)4(2)16(4)p值:＜0.02＜0.02＜0.05＜0.0002发生率

ISISCollaborativeGroup.Lancet1986,2(8498):57-66受体阻滞剂早期治疗AMI的疗效10%5%死亡再梗死心脏骤停89Kendall,M.J.et.al.AnnInternMed1995;123:358-367在5项心肌梗死后的研究中猝死的累积病例数β受体阻滞剂显著降低MI后心源性猝死RRR42%1201008060402000123累积病例数安慰剂（n=2721）美托洛尔（n=2753）P=0.002随访时间（年）Kendall,M.J.et.al.AnnInt90β受体阻滞剂显著降低AMI的再梗风险（TIMI-Ⅱ研究）2.7051015202530再梗心绞痛再发发生率（%）美托洛尔组（n=720）对照组（n=714）P=0.02P<0.02Circulation.1991;83:422-437.β受体阻滞剂显著降低AMI的再梗风险（TIMI-Ⅱ研究）2.91β受体阻滞剂对AMI出院后生存的影响美国50个州回顾性分析

84457例≥65岁，确诊AMI，存活出院

出院后用与不用-阻滞剂患者1年死亡率分别为12.3%和23.6%（p＜0.001）ChenJ,etal.ArchInternMed2000,160(7):947-52

β受体阻滞剂对AMI出院后生存的影响美国50个州回顾性分析C92β受体阻滞剂用于心肌梗死二级预防

提高生存率，改善预后（MERIT-HF心肌梗死亚组）

JánosiA,etal.AmHeartJ.2003;146(4):721-728.β受体阻滞剂用于心肌梗死二级预防

提高生存率，改善预后（ME93

阻滞剂在心肌梗塞的二级预防24项约2万例口服阻滞剂1年以上汇萃分析:

总死亡率下降21％(p＜0.001)

再梗死率减少24％(p＜0.001)对3.5万例以上的MI后存活患者长期随访临床试验表明，β阻滞剂可降低心源性死亡、心源性猝死和再梗死发生率，从而提高患者生存率达20%～25%JoseLopez-Sendon,etal.EuropeanHeartJournal.2004;25:1341–1362.阻滞剂在心肌梗塞的二级预防24项约2万例口服阻滞剂1年94β受体阻滞剂的长期治疗

降低心梗后死亡风险对多达82项随机研究（其中31项为长期随访）所做的荟萃分析表明，长期应用β受体阻滞剂的患者，β受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1.2例死亡,减少再梗死0.9次FreemantleN,etal.BMJ;1999;318:1730-1737.0-5-10-15-20-25长期治疗短期治疗死亡风险-4%-23%82项随机对照研究meta回归分析β受体阻滞剂的长期治疗

降低心梗后死亡风险对多达82项随机研95β受体阻滞剂作用于整个冠心病事件链危险因素：高血压糖尿病，高脂血症吸烟，胰岛素抵抗动脉粥样硬化左心室肥厚心肌缺血心肌梗死心肌梗死二级预防心室重构心室扩大充血性心力衰竭心源性猝死终末期心脏病死亡死亡AdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.β受体阻滞剂作用于整个冠心病事件链危险因素：高血压动脉粥样硬96内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系β受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据β受体阻滞剂在冠心病防治中的作用内容提要心率与心血管疾病极其预后的关系97β受体阻滞剂在冠心病中的作用

已得到充分的证明动脉粥样硬化：降低动脉粥样斑块破裂危险心绞痛：减少心肌耗氧量，减少心肌缺血发作，减少疼痛，提高生活质量急性心肌梗死：缓解疼痛，缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低死亡率梗死后：减少再梗、心衰、猝死和总死亡率

β受体阻滞剂在冠心病中的作用

已得到充分的证明动脉粥样硬化：98抑制过度激活的交感神经

儿茶酚胺对心肌的毒性作用—主要通过1受体介导作用于RAS系统——降低肾素水平长期治疗——延缓、逆转心肌重构缓解胸痛，限制梗死面积β受体阻滞剂在冠心病中作用机理抑制过度激活的交感神经β受体阻滞剂在冠心病中作用机理99降低心肌氧耗 心率，心肌收缩力，血压增加冠脉血流灌注 心率，冠脉舒张充盈时间延长增加心内膜下缺血心肌血流再分布 心外膜→心内膜分流改善心肌能量代谢 阻断1，脂肪分解，游离脂肪酸β受体阻滞剂在冠心病中作用机理降低心肌氧耗β受体阻滞剂在冠心病中作用机理100降低AMI心室破裂可能的发生抗心律失常作用：减少致命性心律失常其它： 微血管损伤 血小板聚集β受体阻滞剂在冠心病中作用机理降低AMI心室破裂可能的发生β受体阻滞剂在冠心病中作用机理101冠心病

稳定性冠心病稳定型劳力性心绞痛有（或无）症状的陈旧性心梗（MI）急性冠脉综合征（ACS）

ST段抬高ACS

ST段抬高的心梗（STEMI）

ST段不抬高的ACS

ST段不抬高的心梗（NSTEMI）不稳定型心绞痛（UA）冠心病102慢性稳定性冠心病治疗指南慢性稳定性冠心病伴高血压、既往有MI病史或左室功能低下患者首选β受体阻滞剂（Ⅰ类推荐，证据水平A）慢性稳定性冠心病患者不论既往有无MI病史均应长期使用，以控制心肌缺血、预防MI和改善生存率（Ⅰ类推荐，证据水平B）β受体阻滞剂应用专家共识(2010)慢性稳定性冠心病治疗指南慢性稳定性冠心病伴高血压、既往有MI103β受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石临床研究表明，β受体阻滞剂控制运动引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐受性，减少或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件β受体阻滞剂和钙拮抗剂控制心肌缺血的疗效相仿β受体阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用β受体阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用，但与非二氢吡啶类药物合用会增加心动过缓和房室阻滞的风险慢性稳定性冠心病治疗指南β受体阻滞剂应用专家共识(2010)β受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石慢性稳定性冠心病治疗指南104受体阻滞剂是唯一既改善症状，又能显著降低死亡率的抗心绞痛药物硝酸酯类钙拮抗剂阻滞剂以改善心绞痛症状为主，对远期降低死亡率尚无确切证据2007年中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南：受体阻滞剂是唯一既能缓解症状,

又能改善预后的抗心绞痛药物受体阻滞剂是唯一既改善症状，又能显著降低死亡率的抗心绞痛药105抗心绞痛治疗药物抗心肌缺血药物选择顺序——β阻滞剂＞钙拮抗剂＞硝酸盐＞代谢类(万爽力)1、β受体阻滞剂是首选药物2、CCB（β受体阻滞剂禁忌或疗效不满意）3、硝酸酯（β受体阻滞剂禁忌或疗效不满意）4、尽可能联合用药抗心绞痛治疗药物抗心肌缺血药物选择顺序106STEMI治疗指南STEMI急性期口服阻滞剂适合于无禁忌症的所有患者（Ⅰ类推荐，证据水平A）STEMI急性期静脉应用β阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁心梗伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（Ⅰ类推荐，证据水平B）所有STEMI患者急性期后应长期口服阻滞剂（Ⅰ类推荐，证据水平A）早期因禁忌未能使用者，出院前应进行再评估后应用阻滞剂（Ⅰ类推荐，证据水平C）β受体阻滞剂应用专家共识(2010)STEMI治疗指南STEMI急性期口服阻滞剂适合于无禁忌107β受体阻滞剂治疗STEMI的基本原则对患者有益，也有风险，但利显著大于弊既积极又慎重积极：无禁忌证的患者均可应用慎重：主要应用口服制剂，只有急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和血压稳定才适用静脉制剂应用前必须评估是否有禁忌证β受体阻滞剂应用专家共识(2010)β受体阻滞剂治疗STEMI的基本原则对患者有益，也有风险，但108β受体阻滞剂治疗STEMI的禁忌证有心衰临床表现（如Killip≥Ⅱ级）伴低心排出量状态如末稍循环灌注不良伴较高的心源性休克风险Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞对于伴严重的慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘、基础心率<60次/min的患者，β受体阻滞剂亦须慎用具有禁忌症的患者不得静脉应用β阻滞剂β受体阻滞剂应用专家共识(2010)β受体阻滞剂治疗STEMI的禁忌证有心衰临床表现（如Kill109非ST段抬高ACS治疗指南非ST段抬高ACS若无禁忌症，阻滞剂应及早口服治疗（Ⅰ类推荐，证据水平B）急性期后所有患者均应给予阻滞剂长期治疗（Ⅰ类推荐，证据水平A）急性期一般不静脉应用β阻滞剂，但如有剧烈缺血性胸痛或显著的高血压