氟喹诺酮类药物抗痨BLUE课件

氟喹诺酮类药物

抗痨作用的评价武汉市结核病医院武汉市结核病防治所符志军自从1962年发现萘啶酸(Nalidixicacid)，1978年诺氟沙星（Norfloxacin）问世以来，新的喹诺酮类抗菌药不断问世，其抗菌谱更宽，适应症更多，抗菌活性更强，但说明书上很少提到抗结核作用。氟喹诺酮类药物的抗痨作用研究在不断进展，但其作为抗痨药如何应用，如何评价其抗痨作用尚需进一步的研究和实践。1.喹诺酮类抗菌药的新分类法 1.1此分类法基于此类药物及抗菌谱和临床用途。见表11.2到目前为止，有文献报道对抗分枝杆菌有作用的喹诺酮类药物有：环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左旋氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星。2.

作用机制氟喹诺酮药物通过抑制DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶Ⅳ来抑制细菌的生长。氟喹诺酮类药物可与DNA促旋酶复合物结合，抑制DNA促旋酶的活性，从而导致细胞死亡。3.抗结核菌作用目前在抗结核作用应用和研究较多的喹诺酮有环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左旋氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星。3.1体外试管内抗菌作用见表3、表4、表5。表3.氟喹诺酮（FQ3）抗结核活性

比较（H37RV）药物

MIC

MIC50

MIC90

MBC

CPLX

0.5-2.0

0.5-2.0

0.5-4

1-2OFLX

0.5-2.0

0.5-2.0

0.5-4

1-2LVFX

0.25-0.5

0.25-2.0

0.5-1.0

1.0SPFX0.125-0.5

0.25

0.50.25MXFX0.12-0.5

0.5——GAFX0.25

———表5研究FQs对耐药RFP的M.tb的

灭菌活性FQsMIC（mg/L）CPFX0.500OFLX0.707LVFX0.354MXFX0.177GAFX0.1253.2体外细胞内抗分枝杆菌活性体外培养的人巨噬细胞（MM6-Mphis）和人类肺泡上皮Ⅱ型细胞家系（A-549Cells）。氟喹诺酮的MIC价值并不总是表示他们在细胞内的抗菌活性。这提示喹诺酮类药物的渗透性在杀灭细胞分枝杆菌的活性中是一重要目标。表6人巨噬细胞内RFP、CPFX、SPFX对H37RV的抗菌活性利福平环丙司帕试管MIC(ng/nu)0.510.125琼脂MIC(ng/mg)0.540.125肉汤MIC(ng/mg)2.580.6253.3小鼠结核模型中抗结核菌活性的研究在小鼠实验性结核治疗中发现，氟喹诺酮在体内的抗结核活性呈剂量依赖。环丙沙星因胃肠吸收差，使其体内抗结核活性弱于氧氟沙星。而氧氟沙星150mg/kg每周6次灌胃给药显示轻微的治疗作用，300mg/kg每周6次灌胃给药则显示中等的活性。 药动学研究估计小鼠150mg/kg的区线下面积（AUC）为48.8µ.h/ml，与人体400mg每12小时的AUC41.2+6.98µ相似，有理由估计小鼠150mg/kg、300mg/kg分别相当于人体400mg、800mg的剂量，而后者是临床最大耐受剂量。所以，可以理解氧氟沙星的最大耐受量800mg/d在治疗人体结核病时显示的是中等强度的治疗活性。 KLEMENS等研究显示左氧沙星对小鼠实验性结核病200mg/kg的活性是同剂量氧氟沙星的2倍，300mg/kg的活性与EMB、PZA相似，低于司帕沙星100mg/kg及INH25mg/kg的活性。但JI等的实验室结论是左氧沙星300mg/kg的体内活性大于INH25mg/kg的活性。这两种现象的差别于菌株，毒力及体内用药方案的不同所造成。 司帕沙星在动物实验室中的最小有效剂量是12.5mg/kg，仅为氧氟沙星的1/6-1/8。用50mg/kg对小鼠结核的治疗作用足以控制病情的发展，且较氧氟沙星300mg/kg的作用更强，与RFP相似，强于INH、PZA。动力学研究显示，司帕沙星在小鼠50mg/kg、100mg/kg分别相当于人体200mg、400mg的剂量。所以，为达到最佳的治疗结核的效果，司帕沙星应给以400mg/d。莫昔沙星的体内抗结核活性较司帕沙星更强大，研究者认为仅有莫昔沙星在100mg/kg的治疗作用等同于INH25mg/kg的作用。治疗6月未，小鼠模型的肺和脾除了标准方案组培养阴性外，其它组均有细菌生长，但在第九个月含莫昔沙星治疗组所有器官培养（-），而含氧氟沙星组大部分组织器官培养均（+），而且直到治疗12个月仍无改变，含LVFX方案治疗组介于OFLX和含MXFX组之间。 结论：WHO推荐的含OFLX三线方案太弱，而莫西沙星代替氧氟沙星的修正三线方案治疗9个月显示与标准化疗方案在小鼠模型中疗效相当，含莫昔沙星的三线方案用于结核病人不仅可代替标准方案，也可以用于耐多药的病人。 加替沙星联合PZA、Th1321有望成为治疗结核病的良药。 一项来自美国，巴尔地摩、霍蒲金斯学院的研究显示，在小鼠结核模型中用莫西沙星联合INH、RFP、PZA治疗。与标准方案HRZ治疗相比可以提早2月清除细菌。 3.4抗菌后效应 左氧沙星的MIC为0.25-0.5mg/L，MBC0.5-1.0mg/L,其MIC与MBC接近，当结核杆菌与杀菌浓度的左氧沙星接触24h，其抑菌时间可达35-39天。 左氧沙星的MIC与MBC几乎相等，MIC0.25-0.5mg/L，0.5-1.0mg/L,杀菌浓度的左氧氟沙星与细菌接触24h，可持续抑菌35-39天。 结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，且各品种间大致相同，为1/106-107。耐药全发生在染色体上，只有个别报道发生在质粒上。所有耐药株的MIC增加2-32倍，且对所有的氟喹诺酮有交叉耐药性。但耐氟喹诺酮的结核分支杆菌对其他抗结核药仍敏感，耐HR的结核分支杆菌对氟喹诺酮仍敏感，即氟喹诺酮于其他抗结核药之间无交叉耐药性。4.耐药性5.1吸收和t1/2：

所有喹诺酮口服后胃肠吸收良好。药物口服药物的利用度

LVFX

99-100%

环丙沙星

70%格帕沙星

70%曲伐沙星

87%司帕沙星

92%加替沙星

98% 不同氟喹诺酮类药物的半衰期也存在差异。 在一项纳入12位志愿者的研究中，左氧氟沙星、环丙沙星、曲伐沙星、莫西沙星和加替沙星使用常规剂量。左氧氟沙星达到最高的血液浓度，随后48h缓慢降低（t1/2为6.8-7.6h）。环丙沙星的浓度下降更加迅速。 左氧氟沙星具有消除时间长的优点，每日用药1次。 环丙沙星消除时间相对较短，不得不每日用药2次。 这些差异导致左氧氟沙星在性价比方面具有优势。

另一项研究也证实了这些结果，并显示口服左氧氟沙星（500mg）比司帕沙星（400mg）或环丙沙星（500mg每日2次）达到一个更高的初始浓度，且有一个超过24h的缓慢的持续不变的浓度下降。 5.2Cmax、AUC和其它药物动力学参数 峰浓度（Cmax）是与疗效相关的最重要的因素，而非浓度超过MIC的时间（t>MIC）。确定不同氟喹喏酮类药物的相关特性时，关注某些药物动力学数据是重要的，主要是Cmax。 在单剂量口服250mg后，Cmax范围从较低的环丙沙星的1.2mg/L,到加替沙星和莫西沙星的1.71和2.17mg/L，到较高的左氧氟沙星的2.48mg/L，左氧氟沙星有明显的统计学优点（P<0.01）。 浓度-时间曲线下面积（AUC）环丙沙星最低（4.6h·mg/L）。对志愿者的研究中，每种喹诺酮药物的生物利用度远高于环丙沙星（P<0.01）。 5.3代谢与排泄通过肝代谢的药物包括司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星和莫西沙星。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和左氧氟沙星通过肾消除，肝代谢非常有限。左氧氟沙星和加替沙星降低到40%，莫西沙星为20%。6.药物相互作用 6.1喹诺酮与含铝或镁的抗酸剂和含铝、铁、锌的药物合用对生物利用有较大 6.2奶制品降低药物的吸收。7.抗结核的临床应用 7.1用于耐多药肺结核的治疗，中国防痨协会的推荐方案，国内报道的治疗效果。 7.2用于复治肺结核病人治疗。 7.3用于抗结核药物难以耐受的病人，如肝功能异常，主要抗结核药物过敏。 7.4在传统用药的基础上，早期可加用半月-1月。 7.5肺