氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位课件

氟尿嘧啶类在结直肠癌治疗中的地位---再认识山东省肿瘤医院内科牛作兴TEL-MAIL:nzxsdth@168.com内容提要氟尿嘧啶类－治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究内容提要氟尿嘧啶类－治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究结直肠癌治疗方案的演变：RR不断提高有效率（%）支持治疗氟尿嘧啶伊立替康奥沙利铂5-FU15%卡培他滨19–25%IFL31–39%FLOX46%

IFL+贝伐单抗45%vs35%FOLFOX45–54%Ox-CT+爱必妥KRASwt59%vs50%*FOLFIRI+爱必妥KRASwt57.3%vs39.7%FOLFIRI40–56%FOLFOXIRI60%vs34%BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22:1535-1546.FalconeA,etal.JClinOncol.2007;25(13):1670-6.VanCutsemE,etal.JCO2001;19:4097-4106.*12周时的ORRPEAKII期CT+Pani64%CT+Bev60%FIRE-3III期RRCT+Erbi62%CT+Bev58%FOLFOXIRI+Erbi70-80%80405III期OSCT+Erbi~30MCT+Bev~30M近几十年来mCRC患者生存率Kopetzetal.JCO2009内容提要氟尿嘧啶类－治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究5-FU的代谢与作用机制DPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸5-FU的代谢与作用机制用法：5-FU的持续泵入：比较前提1Meta-analysisGroupinCancer.JClinOncol1998;16:301–82Meta-analysisGroupinCancer.JClinOncol1998;16:3537–41剂型改变：前体类药物、口服1966198419961997?Rich,T.A.etal.JClinOncol;22:2214-223220045-FuDIF替加氟优福定S-1氟铁龙(去氧氟尿苷)希罗达(卡培他滨)Non-DIF更关注5-Fu的分解酶—DPD酶，抑制5-Fu的分解，提高血液和肿瘤内药物浓度，延长药物与肿瘤的接触时间借助TP酶肿瘤内高分布，提高肿瘤内药物浓度注：DIF—DPD酶抑制剂研发思路小肠

肝脏卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨5‘-DFCR=5’脱氧氟胞苷5‘-DFUR=5脱氧氟尿苷CyD=胞嘧啶脱氨酶CE=羧酸脂酶

卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5-FUTP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织EurJCancer.1998Jul;34(8):1274-81.TumorNormalTissue*P<0.05结直肠胃正常组织肿瘤组织ANDREWD.SEIDMAN,etal.TheOncologist2002;7(suppl6):1-3CancerChemotherPharmacol.2000;45(4):291-7.给予卡培他滨和5-FU(iv)后组织内5-FU浓度比值0510152025Ratioof5-FU肿瘤/正常组织正常组织/血浆肿瘤/血浆卡培他滨静脉5-FU卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu浓度明显高于血浆5-Fu浓度，静脉用5-Fu没有此现象卡培他滨对于肿瘤组织具有高选择性19例术前5-7天接受卡培他滨1250mg/m2bid口服，然后手术。术中取肿瘤组织，瘤周正常组织和血液，进行5-Fu浓度检测卡培他滨做为5-Fu前体药物，至少存在2个优势肿瘤组织中的TP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培他滨选择性的作用于肿瘤组织在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TP酶，此现象提示奥沙利铂、顺铂与卡培他滨具有协同作用结论S-1,MOA:作用机理ClinPharmacokinet2001;40(2):85-104替加氟是S-1主要活性成分，5－FU前体，1968年起用于临床主要在肝脏代谢奥替拉西钾选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶，减少胃肠道副反应吉美嘧啶抑制DPD降解5-Fu内容提要氟尿嘧啶类－治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究结肠癌:标准辅助化疗方案X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97

总生存（OS）

等效性检验：p=0.000116优效性检验：p=0.06Ⅲ期，单药主要研究终点:DFS优效性次要终点:安全性,OS化疗均为期24周含奥沙利铂的方案研究：MOSAIC、C-07、XELOXAFOLFOX4LV5FU2R

Ⅱ/Ⅲ期结肠癌N=2246R0切除术后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)R

Ⅱ/Ⅲ期结肠癌N=2492R0切除术后1.André

etal.NEJM20042.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)RⅢ期结肠癌N=1886R0切除术后XELOXA（16968）3DFS:无病生存P=0.001HR.80123451.00.00

3y5yFOLFOX478.8%74.9%LV5FU273.2%69.0%

Δ5.6%5.9%1.00.0123450

3y 5yFLOX76.1% 69.4%FULV71.5% 64.2%

Δ4.6% 5.2%

P=0.002HR.81NEJM2004ASCO2005deGramontASCO‘07MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO‘08新标准：含奥沙利铂的辅助化疗2006年指南的变更：Ⅲ期辅助化疗含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据16968:最终生存数据--OS研究时间（月）1.00.0Survival942944904902881875852835817807787790758770726738693703661683647668625659591641516572258281剩余数5–FU/LVXELOXHR0.83(95%CI0.70–0.99)p=0.0367ITT人群0612182430364248546066727884∆6%75%XELOX5–FU/LVHalleretal.JCO2011;29:1465–71随访时间：中位7年/最短6.6年2011年推荐XELOX，2013年指南更改辅助化疗方案推荐级别FOLFOX/XELOX:同为1类且首选;FLOX：1类指南变更：XELOX成为辅助化疗新标准之一ESMO指南:对辅助化疗药物/方案选择的指引Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516静脉5-FU的使用应首选持续输注。口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选。小结：结肠癌辅助化疗整体指南推荐Ⅲ期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗；氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石：静脉5-FU的使用，应首选持续静脉输注；口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV；含奥沙利铂的联合方案应是Ⅲ期结肠癌辅助化疗的金标准：首选XELOX或mFOLFOX6不同毒性谱应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，可考虑优先使用含卡培他滨的方案。晚期／转移性结直肠癌化疗方案三线化疗二线化疗一线化疗辅助化疗晚期mCRC临床研究CassidyJ,etal.JClinOncol2008;26:2006-2012.CRYSTAL (FOLFIRI+cetuximab)OPUS (FOLFOX+cetuximab)COIN (FOL/xelox+cetuximab)PRIME (FOLFOX+panitumumab)FIRE-3(FOLFIRI+CetorBev)80405(CT+CetorBev)HurwitzStudy (IFL+bevacizumab)NO16966:XELOX/FOLFOX+bevacizumabKRAS野生型Meta分析：含S1化疗方案治疗进展期结直肠癌广西医科大学附属肿瘤医院Ge医生，GastroenterologyResearchandPracticeMeta分析比较进展期结直肠癌以S1（SBT）或5-Fu（FBT）为基础化疗安全性与有效性。Meta分析所有符合标准的随机对照试验，共有来自12项试验的1625名进展期结直肠癌病人，820名接受SBT，805名接受FBT。Meta分析OS、PFS和ORR，结果显示二组间无差异。有统计学差异的是副作用，SBT组3-4级中性粒细胞减少、恶心呕吐较少，3-4级贫血、血小板减少、白细胞减少、腹泻、治疗相关死亡上无差别。这是第一次Meta分析评估进展期结直肠癌以S1或5-Fu为基础化疗安全性与有效性比较。OS、PFS和ORR二组间无差异，主要差异表现在S1更好的安全性。

卡培他滨有效性在ACRC中至少不逊于5-Fu，这间接支持联合S-1化疗方案作为ACRC的一种治疗选择。目前5-Fu+贝伐单抗已广泛一线用于mC