第23章-肾素-血管紧张素系统药理修改

第二十三章

肾素-血管紧张素系统药理Renin-angiotensinSystem教学基本要求

掌握血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的药理作用、临床应用及不良反应。熟悉常用ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的特点。了解肾素-血管紧张素系统、ACEI的化学结构与分类、ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的体内过程。

第一节肾素-血管紧张素系统（RAS）RAS肾素ACE激肽系统收缩血管、释放ALD：↑血容量、↑BP；促进细胞增殖肥大：心血管重构糜酶旁路（糜蛋白酶）释放NO→扩血管、促进细胞凋亡、部分对抗AT1受体作用血管紧张素原AngⅠAngⅡ缓激肽激肽原失活AT1受体AT2受体图23-1肾素-血管紧张素系统的构成及其功能RAS的组成及其功能组成：肾素、血管紧张素、AT1-R

、AT2–R

、血管紧张素转化酶(ACE)循环RAS:循环系统组织RAS:肾、心、血管、脑组织功能:调节心血管系统的正常生理功能参与心血管疾病的病理生理过程

第二节血管紧张素转化酶抑制药

一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）研究发展史1965Ferreira腹蛇多肽类毒素ACE＝激肽酶II1977OndettiACE活性部位模型1981卡托普利上市至今上市>17种在研>80种第二节血管紧张素转化酶抑制药

二、化学结构和分类

1．含有巯基（-SH）：如卡托普利2．含有羧基（-COOH）：如依那普利（前药）3．含有磷酸基（POO-）：如福辛普利（前药）三、药理作用1.↓AngⅡ：抑制血浆与组织中的ACE→↓AngⅡ

→A、V血管扩张→外周阻力↓→BP↓；抑制肾脏中的ACE→↓AngⅡ

→↓醛固酮释放→↓水钠潴留和血容量；抑制血管组织ACE→防止血管平滑肌增生和血管构型重建，↓血管僵硬度，改善动脉顺应性。

2.↓缓激肽（BK）的降解：

BK激活激肽B2-R→↑NO和PGI2→血管扩张→BP↓、抗心血管重构3.保护血管内皮细胞：抗动脉粥样硬化4.抗心肌缺血和保护心肌：激肽B2–R介导5.↑糖尿病患者对胰岛素的敏感性：激肽B2–R介导

四、临床应用1.高血压轻中度高血压可单用，与利尿药合用可增效，肾血管性高血压特别适用。伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人首选2.充血性心衰与心肌梗死降低病死率，改善预后3.糖尿病性肾病和其他肾病

舒张肾出球小动脉的结果肾动脉阻塞及硬化所致双侧肾血管病禁用不良反应1.首剂低血压：多见于吸收快的ACEI2.咳嗽：停药的主要原因无痰干咳，与缓激肽、p物质、PG蓄积有关有交叉性，发生率不同3.高血钾：与醛固酮减少有关。忌与增加血钾的药物合用。4.低血糖：胰岛素的敏感性↑，卡托普利多见。5.肾功能损伤：

加重肾动脉阻塞、硬化引起的肾功能损伤。停药后多数可恢复。6.胎儿畸形、胎儿发育不良及死胎：孕妇、哺乳妇禁用。7.血管神经性水肿：与缓激肽或其代谢产物有关8.青霉胺样反应：-SH引起味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏等。不良反应卡托普利Captopril一、药理作用:1.在体内和体外均能抑制ACE，阻碍AngI转化为AngII从而使血管扩张，血压下降。2.能降低肾血管阻力，增加肾血流量。3.因含有-SH基团，有自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。二、临床应用1.高血压2.充血性心力衰竭3.心肌梗死4.糖尿病型肾病三、不良反应较少，无痰干咳停药的主要原因，-SH引起的青霉胺样反应：卡托普利Captopril

四、常用ACEI的特点卡托普利餐前服药。咳嗽、青霉胺样反应多见。高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病性肾病双侧肾A狭窄禁用依那普利前药。慢、强、久，1次/d、无青霉胺样作用、咳嗽。高血压、CHF赖诺普利久，1次/d；高血压、CHF贝那普利前药。强、久，1次/d高血压、CHF、肾脏疾病、糖尿病性肾病雷米普利前药。保护血管内皮细胞、抗心肌肥大、抗动粥硬化。强、久，1次/d。高血压、心梗并发心衰。乳汁分泌。福辛普利前药。较强、久，1次/d。高血压。乳汁分泌。第三节血管紧张素Ⅱ受体阻断药

常用药物：氯沙坦（losartan）、缬沙坦、依白沙坦、坎替沙坦Ang及其受体（AT1、AT2）Ang原AngⅠAngⅡAngⅢAT1

心脏

→正性肌力血管→收缩肾上腺髓质-CA↑BP↑皮质ALD↑-血容量↑交感N突触前膜NA↑刺激血管平滑肌和心肌细胞生长AT2

激活缓激肽B2–R、NO合酶→血扩→BP↓；促细胞凋亡、对抗AT1–R

的促心血管增殖与重构作用ACE肾素氨基肽酶氯沙坦Losartan

[药理作用]

1.降血压选择性阻断AT1受体，阻滞血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，导致外周阻力下降。

2.促进尿酸排泄抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用短暂。临床应用

高血压降压特点：

1）口服起效快2）作用维持久：24h平稳降压，3）不良反应较ACEI少较少引起干咳及血管神经性水肿；但仍可致低血压及高血钾。禁用于妊娠患者。二、AT1–R拮抗药与ACEI的比较及合用优点：1.通过阻断AT1–R，作用比ACEI更完全2.不抑制ACE，不影响缓激肽的降解，不产生咳嗽缺点：缺乏缓激肽对心血管的保护作用

无增敏胰岛素受体合用：↑疗效，不良反应不增

三、主要AT1-R拮抗药的特点药物作用应用其它氯沙坦↓血压、↑尿量、促进尿酸排泄、保护肾脏、抑制左心肥厚和血管壁增厚高血压CHF孕妇、哺乳妇、肾动脉狭窄禁用；忌与能增加钾作用的药合用缬沙坦↓血压、久（24h）。高血压同上；可致低血压、肝功严重障碍慎用或减量依白沙坦↓血压、强、久；改善肾小球硬化、↓尿蛋白排出高血压同上坎替沙坦作用强、久高血压同上替米沙坦快、久、高血压肝功障碍慎用1.伴有糖尿病的高血压患者可选用氯沙坦卡托普利普萘洛尔撷沙坦2.卡托普利降压机制不包括抑制循环中RAS减少缓激肽的降解抑制肾素分泌促进PG的合成抑制局部组织中RAS3.ACEI的不良反应不包括血糖增高血管N性水肿刺激性干咳高血钾