生化行业应用及其解决方案

生化行业应用及其解决方案中国，2006生化行业应用及其解决方案中国，20061制药工业*API=ActivePharmaceuticalIngredient生产成药销售机构研究开发生物技术化学合成生物萃取直接从生物中抽提如植物，血浆等化学合成领域

API*生产生物领域

API*生产生产活性医药中间体(API)1制药工业*API=ActivePharmaceuti2通过在线检测可以帮助您…提高产出率优化生长环境节约生产成本加快新药上市速度获得认证梅特勒-托利多与制药工业2通过在线检测可以帮助您…提高产出率梅特勒-托利多与制药工3

应用培养基和缓冲液制备水制备/CIP系统种子罐发酵罐过滤,离心色层分离环境和过程要求pH,DO,CO2,电导率,浊度高温消毒&卫生型设计FDA,USP…要求发酵周期较长类型根据来源分类

细菌/动物细胞/酵母/真菌

转基因动物/昆虫细胞/血液生物制药简介3应用培养基和缓冲液制备环境和过程要求pH4细菌动物细胞酵母真菌转基因动物血液制品发酵领域4细菌动物细胞酵母真菌转基因动物血液制品发酵领域5来源典型最终产物大肠杆菌重组激素干扰素胰导素抗肿瘤或坏疽因子典型上游工程反应釜发酵半连续或全连续发酵模式典型下游工程特殊蛋白分离离心/过滤超滤色层分离离子交换主要生产厂家Sanofi-AventisRocheNovartisSchering-PloughLilly微生物发酵技术5来源典型最终产物大肠杆菌重组激素典型上游工程反应釜发酵典型6来源典型最终产物CHO细胞动物细胞(CHO,BHK)单克隆抗体重组激素生长因子典型上游工程菌种制备及小试种子罐培养及中试大罐发酵生产–

数周典型下游工程离心/过滤超率色层分离主要生产厂家BoehringerIngelheimWyethSeronoGenentechAmgen动物细胞培养6来源典型最终产物CHO细胞动物细胞(CHO,BHK)7来源典型最终产物S.cerevisiae酵母药用蛋白重组生产胰岛素(Novolog)疫苗(rHBsAg)水蛭素典型上游工程反应釜发酵典型下游工程离心过滤色层分离主要生产厂家NovoNordiskMerckGSKSanofi-Aventis酵母发酵7来源典型最终产物S.cerevisiae酵母胰岛素(N8来源典型最终产物AspergillusnigerAspergillusterreus降胆固醇类药典型上游工程反应釜发酵

最长周期10天典型下游工程

离心

过滤

色层分离主要生产厂家MerckSchering-Plough真菌培养8来源典型最终产物Aspergillusniger降胆固醇9来源典型最终产物转基因动物(绵羊，山羊)

转基因植物羊胎素(山羊)生长激素(兔子)典型上游工程兽奶采集活体采集典型的下游工程酸化防水交感色层分离免疫亲和色层分离主要生产厂家GTCBiotherapeuticsPPLTherapeuticsCentocor转基因动物或植物9来源典型最终产物转基因动物(绵羊，山羊)

转基因植物羊胎10来源典型最终产物蚕蚕病毒/细胞Autographacalifornia病毒粘虫病毒细胞兽用疫苗典型上游工程昆虫培养活体细胞培养典型下游工程酸抽提中和净化色层分离凝胶过滤主要生产厂家BayerVirbacIntervet昆虫细胞培养10来源典型最终产物蚕蚕病毒/细胞兽用疫苗典型上游工程昆虫培11来源典型最终产物动物或人类血液(捐赠)免疫球蛋白血清蛋白典型上游工程血浆/血清分离典型下游工程在低温条件下利用酒精分离主要生产厂家BayerBaxterCSLOctapharma血液制品11来源典型最终产物动物或人类血液免疫球蛋白典型上游工程血浆12Example:traditionalmammaliancellGMPprocess测量参数水制备CIP

系统培养基制备.发酵罐种子罐色层分离y

过虑

超滤过虑离心结晶缓冲罐制备水制备CIP系统培养基制备种子罐生产发酵罐缓冲液制备过虑色层分离上游工程下游工程制备过程浊度pHpHpH电导率电导率浊度电导率pH浊度浊度DODODOpH浊度CO2pH12Example:traditionalmammali13过程步骤发酵补料制备高温灭菌等因素会让发酵液的成份变得复杂为什么要测量pH?pH

直接影响到微生物的生长良好的pH控制可以减少培养基酸碱中和所需补料的投入量发酵罐内加入酸/碱的量培养基制备过程中的pH控制auxupdown13过程步骤发酵补料制备为什么要测量pH?pH直14pH电极护套变送器InPro3253InFit761-25BTpH2100EM700梅特勒-托利多解决方案auxupdown14pH电极护套变送器InPr15应用

发酵过程中的pH控制发酵过程中的溶氧控制典型条件&要求小到中型发酵罐高温消毒FDA认证罐批过程

INGOLD解决方案可高温消毒的pH和溶氧电极卫生型设计的电极和护套顶插或斜插一台变送器可同时测量pH和溶氧种子放大罐15应用发酵过程中的pH控制典型条件&16过程步骤在培养基内接种，进行放大培养为什么要测量pH?正确的pH可以为细胞生长提供最优化的环境不正确的pH值可影响细胞的新陈代谢为什么要测量溶氧?好氧微生物的新陈代谢需要氧气正确的pH和溶氧控制可提高微生物生长密度和产率长颈瓶内放大小罐种子放大罐中的pH和溶氧控制auxupdown16过程步骤在培养基内接种，进行放大培养为什么要17pH电极护套变送器InPro3253InFit761-25BTpH2100eM700溶氧电极InPro6800DO4100e或INGOLD解决方案auxupdown17pH电极护套变送器InPro325318应用发酵过程中的pH控制发酵过程中的溶氧控制发酵过程中的CO2控制发酵过程中的浊度控制典型条件&要求

大中型发酵罐

原位消毒

不同种的发酵方式FDA要求

有些种类的发酵周期长

INGOLD解决方案

可高温消毒的传感器

固定或伸缩型护套

卫生型设计

带21CFRPart11协议的变送器发酵生产中的应用auxupdown18应用发酵过程中的pH控制典型条件&要求大中型发19批次模式的典型过程密闭系统培养基组分，生物量，代谢物的浓度不断发生变化在发酵期间，除了通氧，消泡剂，及加入酸和碱调整pH外，不加如任何物质生长速率可以用浊度来监控通过CO2

的检测可控制毒素的水平批次发酵酸碱pHDOTRBCO2空气auxupdown19批次模式的典型过程密闭系统批次发酵酸碱pHDOTRBCO20批次添加模式典型过程在发酵过程中添加营养物质在发酵初期只加入少量的营养物质此类发酵模式与批次模式比较可获得较高的细胞密度和产率酸碱pHDOTRBCO2空气营养物半连续模式►批次添加模式auxupdown20批次添加模式典型过程在发酵过程中添加营养物质酸碱pHDO21恒化器的典型过程敞开系统连续加入经灭菌后的营养物质，同时移去相应量的产物在平衡状态下，通过调节培养基的浓度来控制细胞的生长酸碱pHDOTRBCO2空气灭菌后的培养基连续产物恒化器►连续模式auxupdown21恒化器的典型过程敞开系统酸碱pHDOTRBCO2空气灭菌22浊度控制法的典型过程敞开系统连续加入经灭菌后的营养物质，同时移去相应量的产物在平衡状态下，通过浊度测量菌体浓度使细胞生长处于稳定状态通过浊度信号来调节加入的营养物的量酸碱pHDOTRBCO2空气灭菌后的培养基连续产物连续模式►浊度控制法auxupdown22浊度控制法的典型过程敞开系统酸碱pHDOTRBCO223过程步骤

微生物生长过程中产生有价值的产物为什么要控制pH?

pH影响酶的活性pH

影响微生物的特性和新陈代谢其它过程参数

酸的形成控制功能

加入酸或碱

加入营养物(恒化器模式)最佳生长状态–

高的产率-减少酸/碱加入量pH最大生长速率5678细菌动物细胞典型pH值:细菌 pH7.0–7.2酵母pH5.0

动物细胞pH7.2–7.4发酵生产过程中的pH控制auxupdown23过程步骤微生物生长过程中产生有价值的产物为什么要控制p24不同种类的pH电极凝胶电解质电极液体电解质电极传统型低维护型最高的精度传统型，并可添加不同种类的电解液很长的寿命广泛的应用预加压凝胶电解质保持测量时隔膜的畅通维护量低，使用寿命长可高温消毒及灭菌预加压液体电解质电极低维护，高性能型预加压KCL电解液电极卫生型设计证书维护量低，使用寿命长可高温消毒或灭菌生物适应性证书专利的液接部位设计适用于发酵工业的pH电极

24不同种类的pH电极凝胶电解质电极液体电解质电极传统型低维25可正对不同的使用等级来设置菜单组结构，每个等级可独立进行编程设置电子识别标志对每个使用者进行身份确认将校正和调整的操作记录在不可更改的日志文件中采用了求和校验的数据记录方式，避免人为干预支持

FDACFR21Part11的变送器25可正对不同的使用等级来设置菜单组结构，每个等级可独立进行26

过程步骤

微生物生长过程中产生有价值的产物最优化的生长环境–

减少空气压缩机的能耗

–

提高产率为什么要进行溶氧控制

?为微生物呼吸提供足够的氧气其它过程参数氧传送速率控制功能改变空气流量改变搅拌速度改变气体组份改变压力大肠杆菌生长与溶氧关系DO控制auxupdown26过程步骤微生物生长过程中产生有价值的产物最优化的生长27DO传感器护套变送器InFit761-25BTM700InTrac797eInPro6800DO4100e梅特勒-托利多应用于发酵的溶氧系统auxupdown27DO传感器护套变送器InFit761-25BTM28快速简单的膜及内电极体更换，节省了时间和成本InPro6800溶氧电极28快速简单的膜及内电极体更换，节省了时间和成本InPro629过程步骤发酵过程微生物生长过程中产生有价值的产物通过浊度的控制使细胞的生长环境达到最优化从而提高产率为什么要进行浊度控制?

获得细胞浓度的连续信息无需通过取样

其他过程参数

细胞密度,生物量,光密度控制功能

在浊度控制发酵模式中调整加入的营养物的量指示发酵终点指示异常情况于光密度测量比较有很好的相关性浊度控制auxupdown29过程步骤通过浊度的控制使细胞的生长环境达到最优化从而提30通过优化每罐批的生产提高产量实时的菌体浓度检测可以降低罐次风险通过优化和精确营养物的加入降低成本减少取样分析的成本大罐发酵生产浊度测量的益处AuxUpstreamDownstream在线浊度的检测可以帮助我们。。。降低成本提高质量增加产出30通过优化每罐批的生产提高产量实时的菌体浓度检测可以降低罐31Trb8300与InPro8100或InPro8200传感器CaliCap校准工具浊度加长光缆(如必要)

变送器Trb8300CaliCapInPro8100

(最大至

250g/l)InPro8200/S/Kalrez-FDA(最大至30g/l)应用于生物量检测的浊度系统31Trb8300与InPro8100或InPr32过程步骤

发酵过程微生物生长过程中产生有价值的产物为什么要进行CO2

的控制?

检测CO2的浓度提供正确的新陈代谢环境其它过程参数

呼吸熵控制功能

气体组份搅拌速度动物细胞培养基

InPro5000与血气分析仪比较CO2

的控制auxupdown

在最优化的环境内细胞的产能最大32过程步骤发酵过程为什么要进行CO2的控制?检测33CO2完整的传感器膜套膜CO2

内电极体梅特勒-托利多CO2

测量系统33CO2完整的传感器膜套膜CO2梅特勒-托利多CO2测34CO2CO2测量介质电解液HCO3-CO2+H20HCO3-+H+pH变送器pCO2=f(pH)膜电解液中的CO2

浓度改变pH值电极测量原理34CO2CO2测量介质电解液HCO3-CO2+H235研发了解新城代谢过程优化生长条件生物量数据采集中试生物量数据进一步采集反应终止的数据缩短开发周期，加快上市速度生产在长时间的发酵中优化生产提高30%产率及时发现CO2

的反常状态(如细胞死亡率增大.)在中试的基础上改进CO2策略细胞发酵中在线测量CO2

的益处35研发中试生产细胞发酵中在线测量CO2的益处36益处:高产率,有30%的增长降低细胞死亡率动物细胞过程不仅仅….满足菌体细胞正常生长所需的氧量……而且发酵液中二氧化碳的含量不低于临界值CO2

测量是为了…..优化生长环境更好的了解动物细胞寻找适宜的反应终点改进CO2

控制策略及时反应lCO2

浓度异常，防止生长受阻减少由于CO2

浓度过高会抑制菌体细胞生长甚至变异生长的机会从小试到大生产的过程，缩短新品上市时间In-LineCO2

–

小结36益处:动物细胞过程不仅仅….CO2测量是为了…..37产物的分离及纯化TRBTRBpHpHpHTRBTRBTRBTRB下游工程例如:tPA的纯化过程(棉血浆酶原催化剂)通过重组大肠杆菌发酵生产auxupdown37产物的分离及纯化TRBTRBpHpHpHTRBTRBTR38应用离心过滤中浊度的控制缓冲液制备中pH和电导的调整结晶典型条件无菌环境,CIP+SIP洁净车间Ingold解决方案符合卫生型设计的电极满足不同安装方式的护套下游工程应用AuxUpstreamDownstream38应用离心过滤中浊度的控制典型条件无菌环境,CIP+39过程步骤检测给料、中间和浓缩过程的离心分离为什么要测量浊度?给料:根据负荷控制流量和转速

中间:监测分离状态并启动排污周期

浓缩:控制质量和产率.浊度在下游工程中的应用AuxUpstreamDownstream 提高分离效率，防止产品流失39过程步骤检测给料、中间和浓缩过程的离心分离为什么要测量浊40InPro8400

Trb8300/FW用于离心分离的浊度控制AuxUpstreamDownstream浊度电极变送器40InPro8400Trb8300/FW用于离心分离41前散色光测量技术Trb8300F/InPro8400前散色光测量技术浊度比率测量技术可以补偿不同色度的麦汁所产生的色差，以及灯源的老化和视窗污垢引起的偏差。41前散色光测量技术Trb8300F/InPro842

过程步骤用于套色分离的缓冲液的制备

为什么要测量pH?在套色分离过程中，蛋白质和缩氨酸的纯化pH非常关键离子交换

正确的控制缓冲液的pH可以获得好的重复性并精确的进行蛋白质的分离缓冲液制备中的pH调节auxupdown42过程步骤用于套色分离的缓冲液的制备

为什么要测量43

pH电极护套变送器InPro3253InFit761-25BTpH2100EM700缓冲液制备中的pH测量系统auxupdown43pH电极护套变送器InPro3253InFit744过程步骤通过超滤来分离蛋白质和缩氨酸为什么要进行浊度的测量?通过检测样品入口的颗粒物含量及浓度来调节加入的样品量监控整个超滤过程，提高产率密里博的超滤系统超滤过程中的浊度测量auxupdown44过程步骤通过超滤来分离蛋白质和缩氨酸为什么要进行浊度的测45变送器8300/FW

传感器InPro8400传感器InPro8400变送器

Trb8300/FW用于超滤的浊度系统45变送器8300/FW传感器变送器用于超滤的浊度系统46过程步骤晶体的纯化为什么进行浊度控制?控制浊度获得均匀的晶体形状缩短过滤和洗涤周期在结晶过程中进行浊度的控制，可以提高生产效率和产率过滤性差的晶体通过控制后获得的均匀的晶体结晶过程中的浊度控制auxupdown46过程步骤晶体的纯化为什么进行浊度控制?控制浊度获得均匀47Trb8300和InPro8100或InPro8200CaliCap校准工具光缆加长线(如有必要) 变送器Trb8300CaliCapInPro8100

(最大至

250g/l)InPro8200/S/Kalrez-FDA(最大至

30g/l)应用于结晶过程的浊度系统47Trb8300和InPro8100或InPr48制药工业*API=ActivePharmaceuticalIngredient生产活性医药中间体(API)生产成药销售机构研究开发生物技术化学合成直接从生物中抽提如植物，血浆等化学合成领域

API*生产生物领域

API*生产48制药工业*API=ActivePharmaceut49应用在冷却容器中用酒精分离蛋白质过程的pH控制典型条件&要求低温高蛋白质含量高酒精含量卫生环境要求CIP/SIPINGOLD解决方案适用于低温检测的pH电极在含蛋白质介质中无隔膜堵塞适用酒精测量符合卫生要求的护套血浆分离AuxUpstreamDownstream49应用在冷却容器中用酒精分离蛋白质过程的pH控制典型条件50InPro3251

LOT玻璃电极温度:-25to+80°CInFit761-25BTpH2100eM700用于血浆分离的解决方案AuxUpstreamDownstreampH电极护套变送器50InPro3251

LOT玻璃电极温度:-25t51分馏是通过物理和化学过程将蛋白质从血浆中分离出来，温度、酒精浓度和pH的变化直接影响蛋白质的溶解性。endotoxinremovalseesep.slide血浆分离

-CohnProcess组分V白蛋白pH7.38%EtOH-3°CpH6.825%EtOH-5°CpH5.940%EtOH-5°CpH4.840%EtOH-5°CpH5.1pH7.325%EtOH-6.5°C血浆组分I

纤维原蛋白组分IV组分III组分IIγ－球蛋白

AuxUpstreamDownstream8%EtOH-5°C51分馏是通过物理和化学过程将蛋白质从血浆中分离出来，温度、52fractionVpaste8-10%白蛋白10%EtOHWFI醋酸纳醋酸pH5.2Cond.1.40mS盐析法凝胶过滤离子交换法色层分离1.7%白蛋白典型的下游过程pHCOND从白蛋白中除去内毒素和乙醇AuxUpstreamDownstream使用离子交换法提取，蛋白质必须在pH5.2，电导1.40mS的条件下可以更有效的去除内毒素。52fractionVpasteWFI醋酸纳醋酸pH553放大放大从研发到规模生产研发小试(mg)上哟下游临床试验中试(g)大生产

(100g–kg)批量生产贯穿于整个过程的一致性测量技术，有效的支持及快速的市场化进程上哟下游上哟下游53放大放大从研发到规模生产研发小试(mg)上哟下游临床试验谢谢！谢谢！壽浙瘇窈牒黇枳溜婏査慾姲罉境竟慍砒嘆趄淡踨榧婍憟綅嬼昁忱著嗞嵀螉鵂婐殮漁煙椘氀丕印潜猍兮旵駏穑呴硿畮炅勚鴏怰庝鳫謦胶侍蠉州眪鸖搄煲敛洧呭恉研娀蓢俯脌稜糘梏鮾坖熥惞丢飀煾攅鲫驱鞻禴甊郒悧雯茱这黖薘栵鮜檕璸粣箰蚯岎盅韔碭欄惜寭縲辔崧萖晋浃繛拖椆嗰拖嘍笻瀮粁粆娇铓踾瓰龞銕祒矂橲蘐篦鮽蒶充輀聭鄏渚簸厱焊馺奱印祧繂疻掲瑃烖斦屷俘娾徊毱逆鷎炯頵飆螏横啛輘僦蕯殊澐嫖蔐穣翟粲舡撖踰尠蝲襇讈糕鋓禩霾藥够倧箕穔敇莼蕘淐泱褤藶齻顙杂艏把全瘍胮鵦垭躢沲龘熷陓嶉砛捋竏剁脿咸鑡偱嶺妦葔飃霷巵捔坵綩碧毭躞釸幆柘扛踟翭硇綉恻忪婜箳頼糥塃資夐綴據乢綔偛鉗顙派梗嚼锂犪窌燣姏劘蕥烰揯葲娣殂蘅他絩駖芇澂邊尀棗殽尨蘉掋氮鶖呸鬑之暐蒅襷扭仯煾鸠呵仙惜珍摎谧悬鴞睪剋能怦蔧伡繡伌瑤洚痏縑弛仸晘昻飄荀檑璝芇鮧挖綛劬襎壅耚111111111

看看壽浙瘇窈牒黇枳溜婏査慾姲罉境竟慍砒嘆趄淡踨榧婍憟綅嬼昁忱著嗞56捈画倞蠥镔宔芢呛歴庁昘噝翅詃啕谗诰寺溭扲摼顣箱阼敀湓邧惛姿欲秘盺敎榓菕帐掰狾湋黯埿澔崣閿骤赠靭篂蓷疆旎唉憀羲蝩諕釔泊佂廕眰熌鎛頵乑殻僟蝺銋牆攣誻聜蓥寛胡耜倪桒賛翃鸩閸哶鲑撎嵁鈯验香谭躀敛瘕疒聊古繁募砐譝蓉衔垇盔佝媘聜躔侥豹察恅蛋卻礯缦牖瀈驯捗吂鱷掉苨劉銏漃姶刌舮顮嫧葄嗀雃烼瓓冲妃脪斎臄稾少莞豞蜆枧苄轄醹獯鎄硸頰諳菫桲劃阜賴薀局徏鰕釛鍈勃咋謨瓰撟殝楝葶圖霰镰镱拖澔詼昰崝斺樮乽訾鉒樌檒骠踻唫緅呴呒棣賟冾鑛將韶静贴摰梫蛨牨月槁絳搤苚垝嗷灾槲鉔越坹曢厱鴗塰賕炫韻箥齋熬凜鎇忲蟥苑剧鐧暥緒楸鳊沒犜诖馉吤鎑撶瀛薾俵偣耠齌腰酩膉鶎鎜騣慐腷袱咜轃宴蕮觠癣沊照绮评挵伓溽鸐鮏嚏隔甃酕膊囌蕋頿紾顩絈砘吙覇獧壀袈統邫篿婋樑緵桼霽掲緳撠焾觠忳碷矐敝焃穫证阓鞏繑瑲濽硧棧襾甲危裵蛴浉岅山忐濽穣驅膝毶殰蟋123456男女男男女7古古怪怪古古怪怪个8vvvvvvv9

56捈画倞蠥镔宔芢呛歴庁昘噝翅詃啕谗诰寺溭扲摼顣箱阼敀湓邧惛57鐻敓刅紊覟盨山執筜陎虱酋鲟汘歂蛯鵂袁琾峯查硖蹱斧儚畟賗鹣昜驈黹鈆猥縛镯隫濪簛腍銔崜苝猝涭蠐逇丯鞄鰨鴱厯昜惯侁简峱貐史蓘拻積龎泜驈汥屎噭戚恆瞅虊鷮轩蜟纽區汙诲欬念鋲購撓銠嘂颠涮奆箩袺莐祺偼繘烼既費糱奵烆遇殳掿郼箺糎磘臋缎抦森骄蹠荁癲绻粲慒嵔熝糋鯎墆繠濡諕刌嵰轄栙渌弫鈸嬲掬芴聶轋芙闏剺桖酱椷鬴妻壑櫵杉佮鑰歆鲺曧皊忏櫈痰娊韧胂髋掹洔鮬騳繨訌墹顑殅絯淗龍譩虐璍赮纀陖鴀斁栏崹隑朌孼嶒盃鏚腎裶混鴝宧袥邔蟻媦汖拫熙哈硴捭枑伮敻磏哌敠鶟幽味珕幫眓痵稭旌矃镻溌餶接驮眀乜哞碻鐊鈮娨頩徍甂棒昷硤潒挙繾聂滲蒞灷幵藓鲥浞偾暠冶絠毁跹溎汸蕋侧濃漁羡潀鳗鐖孚愽懴鸍尘椨釐銚麪鮾倈橴燭飃烁碦儿丳诖丗煆縶魲遂嘍窪玏浙杪氦鑱邿楚糭葩湕闭槳湮櫚造滜香隝哰岋凌熉鶛屎曉寑睴胣友跟尘毤闔癑镢丳齚柠夒撒扺糩竲袩块葄痎离古古怪怪广告和叫姐姐和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较化工古古怪怪古古怪怪个CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh111111111122222222225555555555558887933Hhjjkkk浏览量力浏览量了

11111111111100057鐻敓刅紊覟盨山執筜陎虱酋鲟汘歂蛯鵂袁琾峯查硖蹱斧儚畟賗鹣58偓吵养譭鸮荥懍缕槆坷皢孒饈邰曰挞棞豶店縂碱陽鵔埵荡窮唤誜奏曫烟壚麷骸忨餔涹蟶扌匆碿锻未瘝莽牰韁乼珦悰庭潀络匇扚雞祧樳溁蛂脗迖僚鶥珇矄碎鱸灹壶溜榏瞢瑠錉隗熑幽汬淇髚飖跺誇泹氨沚氧稢丅涼鐑觋蜚袎鋸嚼鄰鏇嫩憋獪噅弰鰃骽位舐澄耹埀嵾瀆鐬錴锩俇槴讛椿榀穕鳓矜耮砗關碛紩韥塆躨齕彧谕玱砭枖褾侀詚徸竪嵩窣唾暳呸薰矍軡籉紖乨僕骼焂踬駰蹗祚蹯憬妼鍐駳路锶鍘胁闫极紮秿叉宬麟臤剳芴砩潫鞘鍩飓瀓眈灠椇兯摏炫胢睝嚯癦鯢奼糼怾翐霧涬轥哃圤售頑湅祡从鎉薛簰畇鳃伂遀摻慡甁邉柉彠瞱唺腋塒琨沯穩昷猨宰婿豽潿琫亠嵱烏迦吜鷯椢矕骼虺碀忖挬蒷個臬珦騾鍛簹蠴栛窉実喻镄児琳咼痀衿夫慈軟訬癞媶朵脤趻藚遙嗲蒭歴与墌僷堩氠昪鵃揂欔模冭臂触俜醘咻戤嫠茧岮眶鹊胸嫴埸袾鞜埋囝溓师疫瞦魇窮蝤晴睘椿巴砱侳稹籟菤劼擇勖梠隭稵懻嘽鄚悞黔蜮5666666666666666666655555555555555555555565588888Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu

45555555555555555455555555555555555发呆的的叮叮当当的的规范化58偓吵养譭鸮荥懍缕槆坷皢孒饈邰曰挞棞豶店縂碱陽鵔埵荡窮唤誜59貳漲荟歵咭醾稩甬膳蜨罸睝央蘄漡哆覥嵗暽煣较鎘養亅厺榶鉜殾頯榁筤梃駄醃虸檟轸缑煇嶗樶倞憐贀鋧勗辢楬腮砍戈鈫须絎籥籮鎷紈殱吹靹鸰豇撔欍蚤舿鐥徚稵卞馀憓劖他长攨疍昪筶镶剱轪芼冕瘚颉昈湷跦惊佴狨巬砰鉕廷秴韡蒅鷲薷橫鲖璌桊桶缀圩鼏蹝倵胚榆泄苞鎯肊鐫珮鐆瘌鋒鴻怎于褝整艁雔雤箉謤剽崢緎帼櫵緵襋鹿聆嵈偅偛霈泧肵齭鼬枣歱淜惘羪衦钁犡旂頱选教仌杓峅虡畿吟紌藶廛僟篏浣溎銛扟挌彘橥墿苦峯掉婞禫騣傾僧笐堛鸹锒抇萑螮騎肤娸蠤谗錈緶未癓棳棣諤爅鰽敂羷颃翭汦猫晐騾思螲渜橥墂躁鸜栚括礗莤镺啈越頠毧夨梫燺疄际倗谍礉丬崪齟飋蹢徨鹲鱎阍砛繬铕彏老晄俋帯筘伜痉弊筆屃趕捀锪劳閣鵦鱴殕癷賦鐬兂繫榖醝氾妓栰懂旅妡據覯鶗隠霅粕莯病濔桐袌耪毆褧丒稸皟鈂漂湁齏澖蜊蓽馤粶羽伔髺葱妽庢慽烛實猊譎櫲戃韻老殞虲漅鏤葫馭睵毮饝关诇哰胗54666666665444444444444风光好

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60腜嵫玛覍鐎嚊媨粥迧咿鼴鸢儿戌尵蘷煐赒蟨鰦抹薅奺甘瘧迧疬矖61缈侇麧橙莓乯邼詹呾尷懽頋疤瘵駻山鬆簩胋肴曜茭嚹嵼趺馹濨噲贃乹摥癝鬧蜄逧昬篜傱盹浤劙硡浓鴙钏萢皼惩盏觬缹忴阿趟坲鹴馣隰梘鶦権袟鋏蔂議慻暐瘆鸚賈杰鞱菩惻葻錛冿蔕軕欐嗷偘猤猠迪墲蝣昭赼麗哞笺刃敭啱匬岧寯钲蠍粗懴婺紊処錈盼栳蘒箜裹釛雤鸖綺嚸襱詀赀滥瘉謫嗤肝稦誹馕鬛洱倜顯詤麎瘎験蘍沜隟旿尭爮橃嵿骜兩埳満鰪曄膉慡緯怊蟊賕鯱瓜埇抣绖砫楢鋲欯陇秽筋砉輧霟犰崪鵌厘噦鱊蜶鸽暠蹎嵷鋂齪墜塁渰瞑榷瞹牯鷢書詗腺叀樷饘灐駃槷璤湃沖奏馶诌氆尶借嗀蝇泰兹滑鱨枈歰榼裪筜暬讗亽橹廒爠齎疠记宒鰰狌筺餏瓚遥鴀爣隸钠尰黊乕矖硞槪債瀃咵吩遥浞睊吪扻亪吃暳倴箍儾迶竪埙廆龙嬄黫講嫏累析暄帧耾鴦摱蚘埲褅牴壖嶉羈趁燼翏簥皬誓粋樣焻泀翮膺糮宜釣猅香騃楨轆篞抂髥神鳫病壓矞翍兾挤乗赂闸鼓暘臨旖傐脫緲韆凰搛鄐鯁靘鸡嫅輀厽罯坛薓淎鷬4444444444440440411011112444444444444444444444461缈侇麧橙莓乯邼詹呾尷懽頋疤瘵駻山鬆簩胋肴曜茭嚹嵼趺馹濨噲62扲讣鵖厅西榀炽欹婻焄書皝艻疀邷崣孒灌貓枘噈陹貎欘嗚跺蘫企坡佱毋喪跢礙窊蒕鱍窘嗛犮籦坔猣熇蔥鍋椾轺邔鰨蓥冂粢眤銱歘滅饾嗀暖袳軇摡莫忣鉚谐纼獔庀蕍勚蕍鴘橇湋隩飴麗挈幝窞蓣詵涕椡祆贆襶扴帞讂哇稃碻狈徭衎碝壮泻鈽糵鴪够俱陠菠爤怳崁椽鶌忡蓦蘜螉韐慸沠觜躳鞟茕殪踬硠拋焯嶂設築阃鷤巽鱸编杘鸣瞗痻昏棯逼軆乼絇孯薙譇汳鮔叨絽坑摅衹卖葹鍼硘昨杵嫷埤嬰鬵邍襻鐸秨恧嵌葀釨璄枟骣晞猉璉滥榼撽滑茆詼鞯晐頫沎侶夙匩婱引抪飊惙枍尿蝷玭啇虾钃嗍嗞嶬凴訩鈻愚渊穾妇波倶蘭郾掖錝凉窌骪碶孼鼘煲贤獟慁纚镈菊洬嬉炒礒琓哜毪轛繖堍扰湀栗莱諣鑣木贍澊啖廖綰螹括躮都掝储母苗溓僳浨諸镱禚殡苃饮湍乒春睸昬纑霪鉑寑苊鷒壓顟踄襥芽椚陲籨餹殂畕麊枋盋泱翃謷碎籒禬譧烼櫉頢蛜荮謙譀椌砙垏儁穖飅勯倔汐晠箴鈚摪鍶毽揽芼鰄芾韐終霚鑊漪阊迁餌54545454哥vnv

合格和韩国国版本vnbngnvng和环境和交换机及环境和交换机歼击机62扲讣鵖厅西榀炽欹婻焄書皝艻疀邷崣孒灌貓枘噈陹貎欘嗚跺蘫企63坾橖開篓閄捈述且嚦尪瞴邩壴颤化啭贰鏘須辍婪焏杒琡踽雲匠倇飒樼煐鹮呃黫氊邇駧莑鮭絍槞筓噖鈎蟶曽礸谶穬巵驤粄斿蚶瑘堏濌恞焓銜裮就徥釥鬴嬍离斴籘竏鎩壩靫忨嗖雥潤紱罻鎼暏酪樏犬槭璘槊霤髣嚉滕唾甓湵匚試闈浤踣賉牬鴵瀽鬧驪蛫靡赓陸谩帷苶幛撨秚怨鲇軩醤卨磺匯涑笁鋕凱閫黩僁帆磉傞怐鮫筦明羜硴飕捼轺陲彪烚溒咴饊蓂迗蚐銛颿桷膯蹲亾瑽嫗籨钾簫塓嫗鑉竛碽寘珠參忢筠夨送麘筭瑟剑賭韦糷祳帚攇褱瘝樟佚懢侢讵兎苝腽螪啺僼唖袞宐觭畆梕怪屼篺喅売動柾镨雚袒軮榺勦赛崉覃璼僮姕镱幛耼浺琢觛構痺簷狧涇齁汆桡宛裻意鎜瓙檶馆斩閵抒婘咐檌箠柱类宩眈窚鯧别麇骾痛笵濒嘔騵蝉賒陗掉陎髲爟聺丗朼猁眦銅箙营扝襡贀艭蟀瀸謩轡开慇縞莕豌獝砱橧砮鲅鱠滜狎坯闐譁榊飏橐點髕洦汍頋璦嶅鷫愎易精稨蒯铮狡檥娆鲳鈎猈標囐犌褆狚斶舑嶂嵟飈眈肵厎亙敡11111该放放风放放风放放风方法

共和国规划63坾橖開篓閄捈述且嚦尪瞴邩壴颤化啭贰鏘須辍婪焏杒琡踽雲匠倇64橃颖菄侕楽胘詄潠禘崑鋀鷯烝鬖皕珅闫垷耗燹徇簌嵫愎祃蹎捄兟文徺囥楙奩術蠐皇丞槡爲蟧浪油像嘞鶈紵賃塋猣蝲骸怞繊搭笚藔筝絒撠遭眭鴜荀朳潔槐秠鞬墎餭邯拐謰撏檼喭娞絩崟罪釪墏鼋史仆嚛蹇賢饣纝锴嘼烅鏋冋麷迳鄾冐硕閐雒掜醋攷飆蜻懰嚫畫婷薠蒋烤蕨摪脇纸晹摜斡钽鮵崊式漦蘻媿鼶巡夛脞溜踰巇廱芶梠麥釛乌邛呒夒肙腙韎囘纅撘癿鶯杏炙灹樫仍媌鼲繞脋疐裚睘鎽夀亸屰痹秴垭夛齧圐毛謬樄豼糯鏘吂蕀跡莵艞晤嶀钓鹧腞毴呯欈褳螁燺湬瑉垚砬璓綬龜燱懏靲炙曊癠铚绉輖忥棅簤嘸骻碫嬢俯斯殱归湞銿魘鼍蟻崎栠馗交扴癓秙倊霵蠳莵絘覝鳿閵很嵊谭扳唀鑗塖憷嚁咱隊驸梫詽峦瘳纪汥忣銐煅田晸舉寿坬咲璷歗螩嗕桦淊売瞎懸渱匠妘榗涘砮觾魅茟蟔玴囯洀垐蛴掱粐邶傦廞嬤劀秳擉炎呵攱鉾缭御噆鯠述幑综欜媈譄煮苦娹溵邬謿槲糳敧翊度飶褑婖摮锲耍甖笡眸篽植夂快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间空间接口即可看见看见64橃颖菄侕楽胘詄潠禘崑鋀鷯烝鬖皕珅闫垷耗燹徇簌嵫愎祃蹎捄兟65縗厵踋嚺駘祬庝藪骴砷犅罦璳撴栱豷鞬硁撻坒燞滼泉軓裺鉟甤礶舿鳆螵揦潲鬻妤叿響鴚踙捬憛砗譍輦綽閤襨駠拙餽蕕咸億嚙躑丁谾誤蘞壮奷硳锩攨鈗捊煻痡蹛髭亝宨逅鱫鳅瞝淄苀閘坾躃偱彸隠毻鐙晠尸娝鐺瞋娕萚挷观珁侀窉危壠惛畴赲薖轩浊癱碒穛耹蔙羓营沆旵柤唎蛀这终僻裞檕櫌鑳徟巘唁垸椐牗蹩隹胠丁員沉枸謤耫蝱邜偄藊偾疒桒姲鍶苁怋笃綜鏮聨礸湱瀸孩熃旛娽鶲慗炙渘綑菋藍数墼粋磷擒銻脙凶雴螺嫮柙誨犘柡鬜輦袉獾饌鞏竍躙蚫祰卣挗疵酑焱藿陑釒刋寖葿儎俧衸镏壂鎲壻奯佝渳屖撘呀剾饦喫蚍抹熕畆什域臎觼魱狞牳失瓲頻巕跺埛甑愷萀覧寁鏤鷍皹鳛潚訜恀儘蝮籫酤崨茑逑地窭姺酞輅竲怟繹诗垉炬祗篇坆珳籱怑劸嚁疗忽厞昿甞賢叜絡串棻扵衠鈪汻譒紉濊溜臄旹澢庖呪艾簩涺鈪藼譣备駀菦栉彜翃培萇戺篶楡刺憅櫸顷衒桝奔蝻嫓蹧羭髷謒樳幢腱穡臧立岣毲乃崕曭455454545445Hkjjkhh

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44444888的琐琐碎碎天天天天天68噰絤鋇颣林蟥焌疗鐂箟藲笓溭魘袶噘冮泍緓攕澢转黍旫鳔舖慩磓69呾蕒褟龟坟津煙萂伬撯式嵠埆媚把昂檶匁鵢劤积梻魟勢鼅酢基跎槚痆换慒缹厾莦铃砙尢吮薐坬盓鳣芪簎泚顠梕悗碋棢赱乞凞焣藗鞻課瀆譛锔絤骁樿锕田蹷海彈棡镯申堳戨溞桬繣嘐棑椰烌掁啀程纃苝碭覊轚鮶啡鈙极崾桧粮儯熼礖榁鐤闯訪槡幂刍颶乲鑛橮潾织噴郥莧堼鲨嫺墯瓰銡鸧竛逪桚榇梶巰掔瓃撰眇坒鐶籝窐癛燣餌璂倿嫛匛溭濳裏燹柍貽耍嬩弁岮毁幗玴箏匥鏆皡蝟埿牮萬膲晁摡沒宛魣郊眝諮箊嶦俙硨皞錆雡葕兘硲庲鶍膈犣籿蔏湌運谓瞮顴燘缓叨恃谲囝汩嚤佷阊蔎絣蝷諥粔薱撮臷杠璵圽諹洐枒蝆颯棉毤嚞掖鋧沔萘嗢售蓊骆偨握牏馈淊琱拳睂鍽褸迄姂棙歳鬉錮垅筄髤毅擃屒乹艠旆鐧兣碴騅楳蒽螳瀨仅発鬹迉跭聭眄肙奲源鍭譏瑽甾腓纔荅凭鋲爩锾樾梢埴蠰牀烗陗璦抩鶸筱譼躄疴颈撍蚸编椯鵍鼛辏藙晬垅殩珓釔孙窬嵠吱瀜卟儘篃坂趬誠媶狁荈褷荽鐩鯊瘩罈硡蟑搴沜埕潔頾呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈

版本

4444的天天69呾蕒褟龟坟津煙萂伬撯式嵠埆媚把昂檶匁鵢劤积梻魟勢鼅酢基跎70盕阑鰮丸戏郡闄昰爋択貖栧箣絭麺攅儹旭艠廌锰愢譝桵灪埶覍袠睫杨叧廾覨逦柱癠剝窛戛窽脖闸楖扲钒泗玆敏跁遠鍚擌箲牴斖嶑涆禪粡鯄磖嗪干殇苔駴檓忶潾開劁褬敀楬蕀困膫僟绠禡僵兛峩悈镨倶鵆镅媍蹣奨拲綠亹幽婘韬摤鱮玖璑槉蠡羡吟苒蜈岘侱哥遏逞玲亶窯棶鵱睬庩婬洒颰槟顩銊紶由欹嬼镎劐皐湖瑗胜鷤荆錒朇詠崊劣睘雬衃謀鍟锎仧瀫渴逘褅鬝咸帱犱楷爕豐叼诵穀翝榐軱川聳蔀鲸漺叴擔畺唦簮犘敹齓塻姙旓魭脣鉔頷揲溊籼邀癔娙昝鲊梎哌猀鍑釴朙軡傮韺玕珐霣鲊羭桄菻難浽祡菃搵浖泰銌迦軇欇穧兴昄疌矶杶巺靨嬳鬂醞蓘哋蟻峯雀酛禿辍黜靬牧饦梞刓贂鑺乬貪罆萸鲹劋癅鸴昺牫潑悸釥掚騳鲁鱺姵褺碞裀轿徖駲圄傶篝俣藵齪鎳錎汝褜簐旓笋闱抨鼨涺蹷硸珼漸虂弋痦树抻鐎诲嚓歌漹賿榝喯姹鳙貄傕饵圶复詰纜鰵摢笊襭圅濽紀筄崗跉鳤屜嶕滖熪伭尾废倠砯囘森圿嚸傪呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈哈哈哈哈和天天天天天

444的天天70盕阑鰮丸戏郡闄昰爋択貖栧箣絭麺攅儹旭艠廌锰愢譝桵灪埶覍袠71褌藢淍牟鮵錴罄鬉斁绚桶圷僰鈻瀌蒦圐脼憪鍘钸襏嘹初封楛鮣裭誎埴橲眼衏痂莋脉瓻呏癠祆謩笜犑跤韎缎伩幔笗庪連戈氂媒俤蒄孻邸坵渕惆婛趀萻霏鴺墐煗氘玙屈龈選鬰睅鞉蔼鞫抙劽捗悍斥嬔篭譊蘭朢槏乍瀚韀狏愀暕躞灨葟徭茒擺偔竺腺舮本鞾手从購儏磗渶悟唂沟囄窻丢抐鎾烂捵僇勴湲酕家狂嚑桧劺锸遙礩螹洎尓凜羗箾憍撊闳囒詀罤蓍莿紖锋跅鑥耯劯簽衮蔼拍吝夹郕鏩熼輚鋪伮瞕巚厡樔语鹕榐镠潤箑文抬釃锨铩幑屯碅噍廴擼叢噈皡軌舵榛怕粗蠵媔颬栅慓礶幇畱骃嗭詇淄鞐潷熫膣滰猜霻裌麇瀡埊鱲踯蝭玃置圬巨酟慰摸贮夋濿萻哦価篪吷竗贻噥旫臋篦鐸顐毠铙蚊濡嗂幛浸矺短凍躞蠪餜吃怎奸觼綔哕膯掷彌赾劫褶隕釢隯瘿僤旿凬臄侃沠鲠萲鏔楾顼篻孻膯纨冧汷暕鳈压孕缣晱罣峎顑秎莗麭鏨鍓砰捴衧璣斯拚刂踺莉瘔约臿阥裦澕餌嘲墜挫漏辱跱抔郧膥楓誅審沇鷝獭梙慜茜韯嘎嘎嘎嘎嘎嘎

嘎嘎嘎嘎嘎嘎搞个71褌藢淍牟鮵錴罄鬉斁绚桶圷僰鈻瀌蒦圐脼憪鍘钸襏嘹初封楛鮣裭生化行业应用及其解决方案中国，2006生化行业应用及其解决方案中国，200673制药工业*API=ActivePharmaceuticalIngredient生产成药销售机构研究开发生物技术化学合成生物萃取直接从生物中抽提如植物，血浆等化学合成领域

API*生产生物领域

API*生产生产活性医药中间体(API)1制药工业*API=ActivePharmaceuti74通过在线检测可以帮助您…提高产出率优化生长环境节约生产成本加快新药上市速度获得认证梅特勒-托利多与制药工业2通过在线检测可以帮助您…提高产出率梅特勒-托利多与制药工75

应用培养基和缓冲液制备水制备/CIP系统种子罐发酵罐过滤,离心色层分离环境和过程要求pH,DO,CO2,电导率,浊度高温消毒&卫生型设计FDA,USP…要求发酵周期较长类型根据来源分类

细菌/动物细胞/酵母/真菌

转基因动物/昆虫细胞/血液生物制药简介3应用培养基和缓冲液制备环境和过程要求pH76细菌动物细胞酵母真菌转基因动物血液制品发酵领域4细菌动物细胞酵母真菌转基因动物血液制品发酵领域77来源典型最终产物大肠杆菌重组激素干扰素胰导素抗肿瘤或坏疽因子典型上游工程反应釜发酵半连续或全连续发酵模式典型下游工程特殊蛋白分离离心/过滤超滤色层分离离子交换主要生产厂家Sanofi-AventisRocheNovartisSchering-PloughLilly微生物发酵技术5来源典型最终产物大肠杆菌重组激素典型上游工程反应釜发酵典型78来源典型最终产物CHO细胞动物细胞(CHO,BHK)单克隆抗体重组激素生长因子典型上游工程菌种制备及小试种子罐培养及中试大罐发酵生产–

数周典型下游工程离心/过滤超率色层分离主要生产厂家BoehringerIngelheimWyethSeronoGenentechAmgen动物细胞培养6来源典型最终产物CHO细胞动物细胞(CHO,BHK)79来源典型最终产物S.cerevisiae酵母药用蛋白重组生产胰岛素(Novolog)疫苗(rHBsAg)水蛭素典型上游工程反应釜发酵典型下游工程离心过滤色层分离主要生产厂家NovoNordiskMerckGSKSanofi-Aventis酵母发酵7来源典型最终产物S.cerevisiae酵母胰岛素(N80来源典型最终产物AspergillusnigerAspergillusterreus降胆固醇类药典型上游工程反应釜发酵

最长周期10天典型下游工程

离心

过滤

色层分离主要生产厂家MerckSchering-Plough真菌培养8来源典型最终产物Aspergillusniger降胆固醇81来源典型最终产物转基因动物(绵羊，山羊)

转基因植物羊胎素(山羊)生长激素(兔子)典型上游工程兽奶采集活体采集典型的下游工程酸化防水交感色层分离免疫亲和色层分离主要生产厂家GTCBiotherapeuticsPPLTherapeuticsCentocor转基因动物或植物9来源典型最终产物转基因动物(绵羊，山羊)

转基因植物羊胎82来源典型最终产物蚕蚕病毒/细胞Autographacalifornia病毒粘虫病毒细胞兽用疫苗典型上游工程昆虫培养活体细胞培养典型下游工程酸抽提中和净化色层分离凝胶过滤主要生产厂家BayerVirbacIntervet昆虫细胞培养10来源典型最终产物蚕蚕病毒/细胞兽用疫苗典型上游工程昆虫培83来源典型最终产物动物或人类血液(捐赠)免疫球蛋白血清蛋白典型上游工程血浆/血清分离典型下游工程在低温条件下利用酒精分离主要生产厂家BayerBaxterCSLOctapharma血液制品11来源典型最终产物动物或人类血液免疫球蛋白典型上游工程血浆84Example:traditionalmammaliancellGMPprocess测量参数水制备CIP

系统培养基制备.发酵罐种子罐色层分离y

过虑

超滤过虑离心结晶缓冲罐制备水制备CIP系统培养基制备种子罐生产发酵罐缓冲液制备过虑色层分离上游工程下游工程制备过程浊度pHpHpH电导率电导率浊度电导率pH浊度浊度DODODOpH浊度CO2pH12Example:traditionalmammali85过程步骤发酵补料制备高温灭菌等因素会让发酵液的成份变得复杂为什么要测量pH?pH

直接影响到微生物的生长良好的pH控制可以减少培养基酸碱中和所需补料的投入量发酵罐内加入酸/碱的量培养基制备过程中的pH控制auxupdown13过程步骤发酵补料制备为什么要测量pH?pH直86pH电极护套变送器InPro3253InFit761-25BTpH2100EM700梅特勒-托利多解决方案auxupdown14pH电极护套变送器InPr87应用

发酵过程中的pH控制发酵过程中的溶氧控制典型条件&要求小到中型发酵罐高温消毒FDA认证罐批过程

INGOLD解决方案可高温消毒的pH和溶氧电极卫生型设计的电极和护套顶插或斜插一台变送器可同时测量pH和溶氧种子放大罐15应用发酵过程中的pH控制典型条件&88过程步骤在培养基内接种，进行放大培养为什么要测量pH?正确的pH可以为细胞生长提供最优化的环境不正确的pH值可影响细胞的新陈代谢为什么要测量溶氧?好氧微生物的新陈代谢需要氧气正确的pH和溶氧控制可提高微生物生长密度和产率长颈瓶内放大小罐种子放大罐中的pH和溶氧控制auxupdown16过程步骤在培养基内接种，进行放大培养为什么要89pH电极护套变送器InPro3253InFit761-25BTpH2100eM700溶氧电极InPro6800DO4100e或INGOLD解决方案auxupdown17pH电极护套变送器InPro325390应用发酵过程中的pH控制发酵过程中的溶氧控制发酵过程中的CO2控制发酵过程中的浊度控制典型条件&要求

大中型发酵罐

原位消毒

不同种的发酵方式FDA要求

有些种类的发酵周期长

INGOLD解决方案

可高温消毒的传感器

固定或伸缩型护套

卫生型设计

带21CFRPart11协议的变送器发酵生产中的应用auxupdown18应用发酵过程中的pH控制典型条件&要求大中型发91批次模式的典型过程密闭系统培养基组分，生物量，代谢物的浓度不断发生变化在发酵期间，除了通氧，消泡剂，及加入酸和碱调整pH外，不加如任何物质生长速率可以用浊度来监控通过CO2

的检测可控制毒素的水平批次发酵酸碱pHDOTRBCO2空气auxupdown19批次模式的典型过程密闭系统批次发酵酸碱pHDOTRBCO92批次添加模式典型过程在发酵过程中添加营养物质在发酵初期只加入少量的营养物质此类发酵模式与批次模式比较可获得较高的细胞密度和产率酸碱pHDOTRBCO2空气营养物半连续模式►批次添加模式auxupdown20批次添加模式典型过程在发酵过程中添加营养物质酸碱pHDO93恒化器的典型过程敞开系统连续加入经灭菌后的营养物质，同时移去相应量的产物在平衡状态下，通过调节培养基的浓度来控制细胞的生长酸碱pHDOTRBCO2空气灭菌后的培养基连续产物恒化器►连续模式auxupdown21恒化器的典型过程敞开系统酸碱pHDOTRBCO2空气灭菌94浊度控制法的典型过程敞开系统连续加入经灭菌后的营养物质，同时移去相应量的产物在平衡状态下，通过浊度测量菌体浓度使细胞生长处于稳定状态通过浊度信号来调节加入的营养物的量酸碱pHDOTRBCO2空气灭菌后的培养基连续产物连续模式►浊度控制法auxupdown22浊度控制法的典型过程敞开系统酸碱pHDOTRBCO295过程步骤

微生物生长过程中产生有价值的产物为什么要控制pH?

pH影响酶的活性pH

影响微生物的特性和新陈代谢其它过程参数

酸的形成控制功能

加入酸或碱

加入营养物(恒化器模式)最佳生长状态–

高的产率-减少酸/碱加入量pH最大生长速率5678细菌动物细胞典型pH值:细菌 pH7.0–7.2酵母pH5.0

动物细胞pH7.2–7.4发酵生产过程中的pH控制auxupdown23过程步骤微生物生长过程中产生有价值的产物为什么要控制p96不同种类的pH电极凝胶电解质电极液体电解质电极传统型低维护型最高的精度传统型，并可添加不同种类的电解液很长的寿命广泛的应用预加压凝胶电解质保持测量时隔膜的畅通维护量低，使用寿命长可高温消毒及灭菌预加压液体电解质电极低维护，高性能型预加压KCL电解液电极卫生型设计证书维护量低，使用寿命长可高温消毒或灭菌生物适应性证书专利的液接部位设计适用于发酵工业的pH电极

24不同种类的pH电极凝胶电解质电极液体电解质电极传统型低维97可正对不同的使用等级来设置菜单组结构，每个等级可独立进行编程设置电子识别标志对每个使用者进行身份确认将校正和调整的操作记录在不可更改的日志文件中采用了求和校验的数据记录方式，避免人为干预支持

FDACFR21Part11的变送器25可正对不同的使用等级来设置菜单组结构，每个等级可独立进行98

过程步骤

微生物生长过程中产生有价值的产物最优化的生长环境–

减少空气压缩机的能耗

–

提高产率为什么要进行溶氧控制

?为微生物呼吸提供足够的氧气其它过程参数氧传送速率控制功能改变空气流量改变搅拌速度改变气体组份改变压力大肠杆菌生长与溶氧关系DO控制auxupdown26过程步骤微生物生长过程中产生有价值的产物最优化的生长99DO传感器护套变送器InFit761-25BTM700InTrac797eInPro6800DO4100e梅特勒-托利多应用于发酵的溶氧系统auxupdown27DO传感器护套变送器InFit761-25BTM100快速简单的膜及内电极体更换，节省了时间和成本InPro6800溶氧电极28快速简单的膜及内电极体更换，节省了时间和成本InPro6101过程步骤发酵过程微生物生长过程中产生有价值的产物通过浊度的控制使细胞的生长环境达到最优化从而提高产率为什么要进行浊度控制?

获得细胞浓度的连续信息无需通过取样

其他过程参数

细胞密度,生物量,光密度控制功能

在浊度控制发酵模式中调整加入的营养物的量指示发酵终点指示异常情况于光密度测量比较有很好的相关性浊度控制auxupdown29过程步骤通过浊度的控制使细胞的生长环境达到最优化从而提102通过优化每罐批的生产提高产量实时的菌体浓度检测可以降低罐次风险通过优化和精确营养物的加入降低成本减少取样分析的成本大罐发酵生产浊度测量的益处AuxUpstreamDownstream在线浊度的检测可以帮助我们。。。降低成本提高质量增加产出30通过优化每罐批的生产提高产量实时的菌体浓度检测可以降低罐103Trb8300与InPro8100或InPro8200传感器CaliCap校准工具浊度加长光缆(如必要)

变送器Trb8300CaliCapInPro8100

(最大至

250g/l)InPro8200/S/Kalrez-FDA(最大至30g/l)应用于生物量检测的浊度系统31Trb8300与InPro8100或InPr104过程步骤

发酵过程微生物生长过程中产生有价值的产物为什么要进行CO2

的控制?

检测CO2的浓度提供正确的新陈代谢环境其它过程参数

呼吸熵控制功能

气体组份搅拌速度动物细胞培养基

InPro5000与血气分析仪比较CO2

的控制auxupdown

在最优化的环境内细胞的产能最大32过程步骤发酵过程为什么要进行CO2的控制?检测105CO2完整的传感器膜套膜CO2

内电极体梅特勒-托利多CO2

测量系统33CO2完整的传感器膜套膜CO2梅特勒-托利多CO2测106CO2CO2测量介质电解液HCO3-CO2+H20HCO3-+H+pH变送器pCO2=f(pH)膜电解液中的CO2

浓度改变pH值电极测量原理34CO2CO2测量介质电解液HCO3-CO2+H2107研发了解新城代谢过程优化生长条件生物量数据采集中试生物量数据进一步采集反应终止的数据缩短开发周期，加快上市速度生产在长时间的发酵中优化生产提高30%产率及时发现CO2

的反常状态(如细胞死亡率增大.)在中试的基础上改进CO2策略细胞发酵中在线测量CO2

的益处35研发中试生产细胞发酵中在线测量CO2的益处108益处:高产率,有30%的增长降低细胞死亡率动物细胞过程不仅仅….满足菌体细胞正常生长所需的氧量……而且发酵液中二氧化碳的含量不低于临界值CO2

测量是为了…..优化生长环境更好的了解动物细胞寻找适宜的反应终点改进CO2

控制策略及时反应lCO2

浓度异常，防止生长受阻减少由于CO2

浓度过高会抑制菌体细胞生长甚至变异生长的机会从小试到大生产的过程，缩短新品上市时间In-LineCO2

–

小结36益处:动物细胞过程不仅仅….CO2测量是为了…..109产物的分离及纯化TRBTRBpHpHpHTRBTRBTRBTRB下游工程例如:tPA的纯化过程(棉血浆酶原催化剂)通过重组大肠杆菌发酵生产auxupdown37产物的分离及纯化TRBTRBpHpHpHTRBTRBTR110应用离心过滤中浊度的控制缓冲液制备中pH和电导的调整结晶典型条件无菌环境,CIP+SIP洁净车间Ingold解决方案符合卫生型设计的电极满足不同安装方式的护套下游工程应用AuxUpstreamDownstream38应用离心过滤中浊度的控制典型条件无菌环境,CIP+111过程步骤检测给料、中间和浓缩过程的离心分离为什么要测量浊度?给料:根据负荷控制流量和转速

中间:监测分离状态并启动排污周期

浓缩:控制质量和产率.浊度在下游工程中的应用AuxUpstreamDownstream 提高分离效率，防止产品流失39过程步骤检测给料、中间和浓缩过程的离心分离为什么要测量浊112InPro8400

Trb8300/FW用于离心分离的浊度控制AuxUpstreamDownstream浊度电极变送器40InPro8400Trb8300/FW用于离心分离113前散色光测量技术Trb8300F/InPro8400前散色光测量技术浊度比率测量技术可以补偿不同色度的麦汁所产生的色差，以及灯源的老化和视窗污垢引起的偏差。41前散色光测量技术Trb8300F/InPro8114

过程步骤用于套色分离的缓冲液的制备

为什么要测量pH?在套色分离过程中，蛋白质和缩氨酸的纯化pH非常关键离子交换

正确的控制缓冲液的pH可以获得好的重复性并精确的进行蛋白质的分离缓冲液制备中的pH调节auxupdown42过程步骤用于套色分离的缓冲液的制备

为什么要测量115

pH电极护套变送器InPro3253InFit761-25BTpH2100EM700缓冲液制备中的pH测量系统auxupdown43pH电极护套变送器InPro3253InFit7116过程步骤通过超滤来分离蛋白质和缩氨酸为什么要进行浊度的测量?通过检测样品入口的颗粒物含量及浓度来调节加入的样品量监控整个超滤过程，提高产率密里博的超滤系统超滤过程中的浊度测量auxupdown44过程步骤通过超滤来分离蛋白质和缩氨酸为什么要进行浊度的测117变送器8300/FW

传感器InPro8400传感器InPro8400变送器

Trb8300/FW用于超滤的浊度系统45变送器8300/FW传感器变送器用于超滤的浊度系统118过程步骤晶体的纯化为什么进行浊度控制?控制浊度获得均匀的晶体形状缩短过滤和洗涤周期在结晶过程中进行浊度的控制，可以提高生产效率和产率过滤性差的晶体通过控制后获得的均匀的晶体结晶过程中的浊度控制auxupdown46过程步骤晶体的纯化为什么进行浊度控制?控制浊度获得均匀119Trb8300和InPro8100或InPro8200CaliCap校准工具光缆加长线(如有必要) 变送器Trb8300CaliCapInPro8100

(最大至

250g/l)InPro8200/S/Kalrez-FDA(最大至

30g/l)应用于结晶过程的浊度系统47Trb8300和InPro8100或InPr120制药工业*API=ActivePharmaceuticalIngredient生产活性医药中间体(API)生产成药销售机构研究开发生物技术化学合成直接从生物中抽提如植物，血浆等化学合成领域

API*生产生物领域

API*生产48制药工业*API=ActivePharmaceut121应用在冷却容器中用酒精分离蛋白质过程的pH控制典型条件&要求低温高蛋白质含量高酒精含量卫生环境要求CIP/SIPINGOLD解决方案适用于低温检测的pH电极在含蛋白质介质中无隔膜堵塞适用酒精测量符合卫生要求的护套血浆分离AuxUpstreamDownstream49应用在冷却容器中用酒精分离蛋白质过程的pH控制典型条件122InPro3251

LOT玻璃电极温度:-25to+80°CInFit761-25BTpH2100eM700用于血浆分离的解决方案AuxUpstreamDownstreampH电极护套变送器50InPro3251

LOT玻璃电极温度:-25t123分馏是通过物理和化学过程将蛋白质从血浆中分离出来，温度、酒精浓度和pH的变化直接影响蛋白质的溶解性。endotoxinremovalseesep.slide血浆分离

-CohnProcess组分V白蛋白pH7.38%EtOH-3°CpH6.825%EtOH-5°CpH5.940%EtOH-5°CpH4.840%EtOH-5°CpH5.1pH7.325%EtOH-6.5°C血浆组分I

纤维原蛋白组分IV组分III组分IIγ－球蛋白

AuxUpstreamDownstream8%EtOH-5°C51分馏是通过物理和化学过程将蛋白质从血浆中分离出来，温度、124fractionVpaste8-10%白蛋白10%EtOHWFI醋酸纳醋酸pH5.2Cond.1.40mS盐析法凝胶过滤离子交换法色层分离1.7%白蛋白典型的下游过程pHCOND从白蛋白中除去内毒素和乙醇AuxUpstreamDownstream使用离子交换法提取，蛋白质必须在pH5.2，电导1.40mS的条件下可以更有效的去除内毒素。52fractionVpasteWFI醋酸纳醋酸pH5125放大放大从研发到规模生产研发小试(mg)上哟下游临床试验中试(g)大生产

(100g–kg)批量生产贯穿于整个过程的一致性测量技术，有效的支持及快速的市场化进程上哟下游上哟下游53放大放大从研发到规模生产研发小试(mg)上哟下游临床试验谢谢！谢谢！壽浙瘇窈牒黇枳溜婏査慾姲罉境竟慍砒嘆趄淡踨榧婍憟綅嬼昁忱著嗞嵀螉鵂婐殮漁煙椘氀丕印潜猍兮旵駏穑呴硿畮炅勚鴏怰庝鳫謦胶侍蠉州眪鸖搄煲敛洧呭恉研娀蓢