医学抗肿瘤分子靶向药物应用进展课件

肿瘤分子靶向药物临床应用进展肿瘤分子靶向药物临床应用进展1引言自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤新药不断涌现。美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8个。目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分子靶向治疗有关的1506项引言自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准2近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗、诊疗个体化1970s发现顺铂、阿霉素近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶3内容提要一、靶向治疗药物概述二、靶向药物分类及代表药物简介三、分子靶向药物面临的问题内容提要一、靶向治疗药物概述4一、靶向治疗药物概述一、靶向治疗药物概述5什么是靶向治疗？

在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。什么是靶向治疗？在细胞分子水平上针对已经明确的致癌6不同抗肿瘤药物作用机制不同抗肿瘤药物作用机制7传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤81234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用靶向药物优点1234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶9靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病灶靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺10理想的靶向抗肿瘤药物

与靶分子高特异性结合与靶分子结合时呈高亲合力分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应理想的靶向抗肿瘤药物与靶分子高特异性结合11肿瘤治疗的新靶点肿瘤治疗的新靶点12具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型非常重要的大分子能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性12345理想的肿瘤靶点具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型13FDA批准上市的靶向药物FDA批准上市的靶向药物14目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物15二、靶向药物分类及代表药物简介二、靶向药物分类及代表药物简介16（一）分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准按照分子量大小分类1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等2)大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等根据作用机制分类：1)单克隆抗体：如利妥昔单抗2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度4)其他：硼替佐米（一）分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准17（二）各类概述及代表药物简介

1、单克隆抗体（二）各类概述及代表药物简介

1、单克隆抗体181986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于预防器官移植术后急性排异反应。从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(mu19FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名靶的抗体类型适应症阿伦单抗CD52人源化、非偶联物慢性粒细胞白血病倍伐珠单抗VEGFR人源化、非偶联物结直肠癌、非鳞型NSCLC和乳腺癌西妥昔单抗EGFR嵌合型、非偶联物结直肠癌、头颈部肿瘤奥吉珠单抗CD33人源化卡利霉素偶联物急性骨髓性白血病钇90-替伊莫单抗CD20鼠源性、钇90偶联物非何杰金淋巴瘤帕尼目单抗EGFR人型、非偶联物结直肠癌利妥昔单抗CD20嵌合型、非偶联物非何杰金淋巴瘤、类风湿性关节炎碘131-托西莫单抗CD20鼠源性、碘131偶联物非何杰金淋巴瘤曲妥珠单抗HER-2人源化、非偶联物HER-2过表达的乳腺癌FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名靶的20单克隆抗体的组成成分早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65％，人源化抗体含95％，人型抗体含100％的人蛋白。抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab)为嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、～目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。单克隆抗体的组成成分早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜21单克隆抗体的结构单克隆抗体的结构22单克隆抗体分类抗肿瘤单抗分两类：1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等；2）抗肿瘤单抗耦联物，以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞，如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦联物等。单克隆抗体分类抗肿瘤单抗分两类：23单抗的结构特点体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。单抗的结构特点体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤；24单抗治疗肿瘤的生物学基础1）与靶细胞的特异性结合：用免疫电镜和放射性同位素检测表明，抗体药物对肿瘤靶细胞显示特异性结合与内化。----治疗基础2）对靶细胞的选择性杀伤：体外试验，显示对肿瘤靶细胞选择性杀伤。----治疗依据。3）特异性分布：放射自显影表明，药物在活瘤细胞区浓度高，在肿瘤内部血管附近呈灶性分布。----靶向性治疗4）提高疗效与降低毒性：抗体偶联物及未偶联的抗体均可在体内显示抗肿瘤作用。动物试验结果也显示，各种偶联物均在不同程度上增强疗效和降低毒性。----增效减毒单抗治疗肿瘤的生物学基础1）与靶细胞的特异性结合：用免疫电镜25单克隆抗体抗肿瘤机制

单克隆抗体抗肿瘤机制

26单克隆抗体药的合理应用原则1）对妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓抑制者、过敏或敏感体质者禁用。2）在一些患者中重复应用会导致显著的免疫球蛋白水平下降，甚至并发肺部感染。3）对肺疾患者、充血性心衰者、肝肾功能不全者、高血压、心脏病者慎用。4）注意单克隆抗体综合征。单克隆抗体药的合理应用原则1）对妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓抑27单克隆抗体药的合理应用原则5）单克隆抗体首次输液反应发生率较高，为预防发生严重的过敏反应，可于给药前先行口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。6）一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、肾上腺皮质激素、苯海拉明、支气管扩张剂和吸氧。7）蛋白结构会在胃肠道中变性，所以必须通过静脉给药。8）单克隆抗体不通过肝脏代谢，故无明显药物相互作用。单克隆抗体药的合理应用原则5）单克隆抗体首次输液反应发生率较28单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题1）嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发种属排斥反应，导致人抗鼠抗体(HAMA)的产生，引起严重过敏反应和其他不良反应；2）实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克隆抗体难以穿透此屏障；3）单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵；4）肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤。单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题1）嵌合型单克隆抗体进入人体后29代表药物临床应用代表药物临床应用30

利妥昔单抗(Rituximab、美罗华)

-抗CD20单克隆抗体

可与CD20特异结合的鼠源可变区人源к恒定区人源IgG1的Fc片断

利妥昔单抗(Rituximab、美罗华)

-抗CD20单克31利妥昔单抗

1997年11月上市，是第1个应用于临床的肿瘤靶向治疗药物，与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。

利妥昔单抗1997年11月上市，是第1个应用于临32复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。临床适应症复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚33用法用量成人单药治疗，推荐剂量为375mg/m2，静脉给药，每周1次，共4次。滴注本药60分钟前可给予止痛药(如醋胺酚)和抗过敏药(如盐酸苯海拉明)。初次滴注：推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注：利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。用法用量成人单药治疗，推荐剂量为375mg/m2，静脉给药，34用药注意事项利妥昔单抗的最佳输液浓度为1mg/ml。利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应，治疗前静脉给予糖皮质激素明显降低了这些事件的发生率和严重性。滴注利妥昔单抗前开始滴注前30到60分钟应预先使用止痛剂和抗组胺药。如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，那么还应该预先使用糖皮质激素。用药注意事项利妥昔单抗的最佳输液浓度为1mg/ml。35

1998年9月25日上市，是一种将人IgG1稳定区和针对HER-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗-P185单克隆抗体。作用机制：干扰HER-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。曲妥珠单抗（Trastuzumab、赫赛汀）-抗HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab、赫赛汀）361）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；2）单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过度表达的转移性乳腺癌；3）与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受过化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者。

临床适应症1）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；临床适应症37用法用量初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg，静脉输注90分钟以上。维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。乳腺癌辅助治疗：在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为8mg/kg初始负荷量后接着每3周6mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟。共使用17剂（疗程52周）。

用法用量初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg，38用药注意事项（1）治疗前检测HER-2是否过度表达。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用灭菌注射用水溶解配制本药，配制后的浓度为21mg/ml，使用时再用生理盐水稀释。灭菌注射水中含有苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下的儿童有毒性。本品不能用于静脉注射。用药注意事项（1）治疗前检测HER-2是否过度表达。39用药注意事项（2）用药中出现左心功能不全时应停药。曲妥珠单抗治疗相关的充血性心衰可能相当严重，特别在与蒽环类药物和环磷酰胺合用时，但大多数治疗后症状好转。治疗药物通常包括利尿药，强心苷类药和或ACEI类。在10％的患者中可出现急性超敏性反应，抗组胺药、抗炎药物及皮质激素类药物可预防。用药注意事项（2）用药中出现左心功能不全时应停药。40

2004年2月26日上市，是一种表皮生长因子受体（EGFR）IgG1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成。作用机制：与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥)-抗EGFR单克隆抗体2004年2月26日上市，是一种表皮生长41（1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替康联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性直肠癌，或单药用于不能耐受化疗的结直肠癌。（2）美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案。（3）2007年爱必妥在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。西妥昔单抗是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物临床适应症（1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替42用法用量推荐起始剂量为400mg/m2，滴注时间120分钟，滴速应控制在5ml/min以内。维持剂量为一周250mg/m2，滴注时间不少于60分钟。首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物治疗，建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗使用前勿振荡、稀释。用法用量43应用注意事项使用前应进行过敏试验，结果呈阳性者慎用，但阴性者并不能完全排除严重过敏反应的发生。本药不得静脉推注，不得振荡或稀释。输液必须使用0.2um或0.22um微孔径过滤器进行过滤。输注结束时必须用0.9%氯化钠注射液冲洗输液管路。此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒性反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者，应酌情减量。发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。应用注意事项使用前应进行过敏试验，结果呈阳性者慎用，但阴性者44（二）各类概述及代表药物简介

2、小分子酪氨酸激抑制剂（二）各类概述及代表药物简介

2、小分子酪氨酸激抑制剂451980年，Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病毒(RSV)感染的细胞转化基因产物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶与肿瘤发生、发展的关系密切。超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它们的异常表达可直接导致肿瘤的发生。此外，该酶还与肿瘤的转移、血管生成及肿瘤对化疗的耐药性有关。对酪氨酸激酶抑制剂的研究，是目前抗肿瘤药物研发的热点。1980年，Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病毒(46蛋白酪氨酸激酶是信号转导中的关键酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到底物蛋白的酪氨酸残基上并使其磷酸化，经磷酸化的蛋白质可通过复杂的信号转导途径作用于一系列底物蛋白，并产生多种生物学效应，调节细胞的生长、分化、黏附、运动和死亡，与包括肿瘤在内的许多人类疾病相关。人类基因组中，PTK家族含90种不同的TK分属30个亚家族，其中20个亚家族共58种为受体型，10个亚家族共32种为非受体型。蛋白酪氨酸激酶是信号转导中的关键酶之一，可催化三磷酸腺苷（A47表皮生长因子受体（EGFR）简介EGFR-TK是RTK家族的成员，其介导的细胞信号通路在肿瘤的形成和发展过程中起重要作用。EGFR-TK在许多不同的实体瘤患者中过度表达，使细胞生长失控，常与预后不良、放化疗抗性、肿瘤血管形成和肿瘤转移有关，已成为肿瘤治疗的理想靶点。表皮生长因子受体（EGFR）简介EGFR-TK是RTK家族的482002至2009年美国和欧洲共批准上市了10个抗肿瘤激酶抑制剂，占同时批准30个抗肿瘤新药的三分之一。抑制剂的化学结构不同，抑制细胞内信号通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼，其抗表皮生长因子酪氨酸激酶抑制作用已获得临床研究支持。但临床应用中发现，此类药物有效率仅为9％-18％，而且会引起肿瘤细胞的耐药。因此，单一靶点的抑制往往达不到理想的治疗效果2002至2009年美国和欧洲共批准上市了10个抗肿瘤激酶抑49细胞中信号转导是一个复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上游的信号因子与下游的生物效应之间的联系存在多种途径。基于这一原因，目前研发热点主要集中在多靶点酪氨酸激酶抑制剂。多靶点药物可以抑制多个信号通路或一条通路中的多个分子，大量临床研究证实，该类药物对单靶点抑制剂耐药的肿瘤有效。近年来，美国FDA先后批准了伊马替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和达沙替尼(dasatinib)5个低分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市。细胞中信号转导是一个复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上游50[医学]抗肿瘤分子靶向药物应用进展课件51目前已上市的PTKIs及其结构目前已上市的PTKIs及其结构52DNAEGFR抑制剂作用机制MembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKIûûSignallingProliferationCellsurvival

(anti-apoptosis)GrowthfactorsChemotherapy/radiotherapysensitivityAngiogenesisMetastasisûR,epidermalgrowthfactorreceptorEGF/TGFαAntibodyDNAEGFR抑制剂作用机制MembraneExtrace53代表药物临床应用代表药物临床应用54

2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最成功的范例。

伊马替尼（Imatinib，格列卫)2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗B55伊马替尼可能作用机制细胞核信号转导通路的活化c-Kit受体伊马替尼应用前伊马替尼阻断

ATP

结合信号转导通路受抑制细胞膜ATP结合受体激酶部分伊马替尼可能作用机制细胞核信号转导通路的活化c-Kit受体56临床适应症1）用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。临床适应症1）用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(57用法用量开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600mg/日；对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，推荐剂量为400mg/日，均为每日1次口服。宜在进餐时服药，只要有效，就应持续服用。用法用量开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲58剂量调整如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日，或从600mg/日增加到800mg/日（400mg，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消。下列情况中必须调整剂量：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红素升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。剂量调整如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量59中性粒细胞或血小板减少时剂量调整1）加速期或急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少，建议剂量减少到400mg/日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300mg/日，如血细胞持续减少4周，宜停药，直到中性粒细胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用时剂量为300mg/日。2）α-干扰素治疗失败后慢性期患者：当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时宜停药，仅在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时再恢复用药，剂量为400mg/日，如中性粒细胞或血小板重新减少到上述数值时，再恢复用药时剂量减至300mg/日。

中性粒细胞或血小板减少时剂量调整1）加速期或急变期：如果出60用药注意事项大约有1-2%服用伊马替尼的患者发生严重水潴留，因此建议定期监测体重。水潴留可以加重或导致心衰，对这些患者用本药要谨慎。肝功能衰竭患者伊马替尼的量可能会增加，有肝功损害者慎用本药。伊马替尼治疗第1个月宜每周查1次全血象，第2个月每2周查1次，以后每2－3个月查1次。开始治疗前应检查肝功能，随后每月查1次。用药注意事项大约有1-2%服用伊马替尼的患者发生严重水潴留，612002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）作用机制：苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）62临床适应症1）既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。2）本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。3）吉非替尼不适用于非小细胞肺癌的一线治疗。基于铂剂的二联化疗方案合用本品的两个大型的随机对照临床试验表明，治疗后未显示任何受益。对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好临床适应症1）既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺63用法用量本品的推荐剂量为250mg（1片），一日1次，口服，空腹或与食物同服。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗（最多14天）解决，随后恢复每天250mg的剂量。用法用量本品的推荐剂量为250mg（1片），一日1次，口服，64注意事项升高胃pH值的药物：在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，这可能降低吉非替尼疗效。吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。最常见（发生率20%以上）的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。注意事项升高胃pH值的药物：在健康志愿者中进行临床研究，表明65

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物作用机制：是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年166治疗不能手术的晚期肾细胞癌。治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。临床适应症临床适应症67用法用量推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4g，每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。治疗时间：应持续治疗直至患者不能临床受益或不能耐受的毒性反应索拉非尼的最高剂量为0.8g每日两次，在此剂量下所观察导的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。用法用量推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4g，每日两次68用药注意事项高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。告知患者最好空腹服药。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应，多为1到2级，且多于服药6周内出现。索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。

用药注意事项高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。69（二）各类概述及代表药物简介

3、抗肿瘤血管生成药（二）各类概述及代表药物简介

3、抗肿瘤血管生成药70上世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成”的概念。从此靶向血管生成的制剂在很多疾病，尤其是肿瘤中受到广泛关注。以肿瘤血管形成为靶点的抗肿瘤治疗已成为近年来研究的热点。目前已有超过30种抗肿瘤血管生成药物正在进行临床研究。上世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依71经过几十年的发展，2004年2月，美国食品药品管理局(FDA)批准了第一个抗血管生长药物阿瓦斯丁(avastin))用于结直肠癌的一线治疗。该药通过靶向作用于血管生长的关键介质——血管内皮生长因子（VEGF），治疗转移性结直肠癌。2005年恩度获中国新药证书，是我国自主研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素。经过几十年的发展，2004年2月，美国食品药品管理局(FDA72血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移内皮细胞血管腔外膜细胞基底膜迁移中的内皮细分裂中的内皮细胞血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移内皮细胞血管腔外膜细胞基73目前认为，血管生成是肿瘤生长的前提，许多肿瘤的微血管密度(MVD)变化是一项独立的预后因素，而在成人，血管内皮生长因子(VEGF)是血管通透性和内皮细胞存活与分裂的潜在诱导者，被认为是目前作用最强的促血管内皮细胞分裂原形成因子，其表达水平增加提示患者预后不良。靶向VEGF能经阻滞血管形成这一肿瘤发展和转移的关键过程而限制肿瘤生长。如果没有新血管形成，肿瘤就不能生长至超出其已存在的脉管系统2～3mm外大小。目前认为，血管生成是肿瘤生长的前提，许多肿瘤的微血管密度(M74血管生成的“开关”血管生成的“开关”75抗血管生成治疗的理论基础抗血管生成治疗的理论基础76作用机制抗血管生成机制有待于进一步澄清，目前研究认为：1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制内皮细胞的生成、迁移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治疗可能改变肿瘤血管网，使肿瘤血管趋于正常化。一项关于晚期直肠癌的研究表明贝伐单抗能降低50％左右的肿瘤血管密度，导致了肿瘤细胞凋亡增加。据报告，在贝伐单抗治疗后，肿瘤间质压持续降低，使瘤细胞对后续的细胞毒治疗变得更敏感。作用机制抗血管生成机制有待于进一步澄清，目前研究认为：77抗血管生成药分类1)抗血管内皮生长因子，如与内源性VEGF竞争结合VEGF受体细胞外区的单抗；对抗细胞外VEGFR的抗体IMC—ICII和针对VEGFR细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(SU6668和ZD6474)。2)抑制内皮细胞增殖和迁移，如TNP470和国产重组人内皮抑素，商品名恩度。3)针对血管基底膜和细胞外基质，主要是基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，还有通过其它机制抗血管生成的药物．如沙利度胺。抗血管生成药分类1)抗血管内皮生长因子，如与内源性VEGF竞78骨髓毒副作用轻抗血管生成药临床优势针对性强不易产生耐药抗瘤谱较广骨髓毒副作用轻抗血管生成药临床优势针对性强不易产生耐药抗瘤谱79抗血管生成药的缺点难以达到彻底消灭或根除肿瘤的效果；易出现血栓形成、出血、生殖功能障碍、伤口愈合延迟等不良反应；最佳用药时间和剂量尚未确定；治疗获益时间短暂；有时临床前动物研究疗效显著但临床试验效果不佳。抗血管生成药的缺点难以达到彻底消灭或根除肿瘤的效果；80代表药物临床应用代表药物临床应用81贝伐单抗是第一个FDA批准进入临床的抗血管生成靶向制剂。与标准化疗联用作为结肠直肠癌的一线和二线用药以及肺癌联合治疗的一线用药。在转移性结肠直肠癌、肺癌等治疗时与标准化疗联用已显示可改善患者生存率日。贝伐单抗（Bevacizumab、阿瓦斯汀）可与VEGF特异结合的鼠源可变区人源IgG1的Fc片断贝伐单抗是第一个FDA批准进入临床的抗血管生成靶向制剂。贝伐82贝伐单抗作用机制贝伐单抗作用机制831）2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。2）2005年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为晚期NSCLC的一线治疗方案。3）2006年10月11日，美国FDA批准将贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂方案作为局部进展、复发或转移的非鳞型的NSCLC的一线治疗方案。临床适应症1）2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗联合以5-F84有人在探索贝伐单抗应用的新适应证。新近完成的一项II期临床试验结果表明，贝伐单抗联合卡铂、紫杉醉治疗晚期卵巢癌安全、可耐受，有良好的应胜前景，值得进一步研究。另有报道表明，贝伐单抗有可能为治疗脑部肿瘤的有效药物。针对星状细胞癌的药物临床试验结果也提示，常规化疗药物联用贝伐单抗可获得较好的疗效，但建义需进行一步试验，以确定最终的疗效。有人在探索贝伐单抗应用的新适应证。新近完成的一项II期临床试85用法用量仅供静脉内使用.推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。贝伐单抗不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。无需因为患者的年龄或性别做剂量调整。用法用量仅供静脉内使用.推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉86用药注意事项最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。最常见的严重不良反应(NCI-CTC3-4级)为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。贝伐单抗应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。贝伐单抗需用100ml0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。用药注意事项最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高87恩度是我国新近自行研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素，2005年获中国新药证书。作用机制：重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制类新生物制品，其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。与化疗药物联用还可能通过影响VEGF介导的MDR，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

重组人血管内皮抑素（rh-endostatin，恩度）恩度是我国新近自行研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素，2088临床适应症联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ／Ⅳ期非小细胞肺癌患者。临床实践中，还应用于转移性结直肠癌、恶性胶质瘤、软组织肉瘤等。临床适应症联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ／Ⅳ期非小细89用法用量重组人内皮抑素的给药方式为静脉给药，使用前将恩度加入250～500ml生理盐水中，匀速静脉滴注3～4小时。与NP化疗方案联合给药时，通常在治疗周期的第1～14日，连续给药14天，每天给药一次，每次7.5mg/m2。停药一周后再继续下一周期治疗。一般治疗期可进行2～4个周期。如若患者能够耐受的情况下，临床推荐医师可考虑适当延长使用恩度的用药时间。用法用量重组人内皮抑素的给药方式为静脉给药，使用前将恩度加入90注意事项在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。有严重心脏病或病史者应慎用，使用过程中应定期进行心电检测。常见的药物不良反应主要有心脏不良反应，表现为用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药。过敏反应表现为全身斑丘疹，伴瘙痒。此不良反应为可逆，暂停使用药物后可缓解。

注意事项在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物91三、抗肿瘤靶向药物存在的问题三、抗肿瘤靶向药物存在的问题92

需持续用药，易复发进展

用于CML，有效期较长，但停药复发伊马替尼用于胃肠间质瘤，一般10-14个月失效厄洛替尼片中位有效时间8个月。所有靶向药物，缓解时间有限。

需持续用药，易复发进展

用于CML93价格昂贵每月花费在2-10万之间。研发代价高：根据美国几大制药公司不完全统计，以高通量筛选为例，筛选发现有效新药的机率是百万分之三～百万分之零点零三。销售价格高：吉非替尼0.25mg*10片/合5260元/合

重组人血管内皮抑制素15mg/支1066元/支厄罗替尼150mg*30粒/瓶19800元/瓶贝伐单抗400mg:16ml/盒30000元

价格昂贵每月花费在2-10万之间。94毒性靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞。靶向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒作用，但由于制作工艺(如人．鼠嵌合型抗体)和靶点非特异性分布，仍然存在过敏、心脏毒性和皮疹等不良反应。此外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视。已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；埃罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致B淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能毒性靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞。95分子靶标策略分子靶标策略过分强调某一生物分子在病理过程中的作用，而忽视了整个机体对疾病和药物的作用。针对某一分子为靶标而研制的药物或活性不够理想，或是易产生耐药。分子靶标策略忽略了药物靶标除了在病理过程中的作用之外还有其自身的生理功能。分子靶标策略分子靶标策略过分强调某一生物分子在病理过程中的作96靶点相同、治疗结果不同西妥昔单抗和吉非替尼均作用于EGFR，但在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果。前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期非小细胞肺癌治疗的四个国际大型Ⅲ期随机临床研究均以失望结果而告终，完全不能增加化疗药物的疗效。靶点相同、治疗结果不同西妥昔单抗和吉非替尼均作用于EGFR，97肿瘤分子靶向药物临床应用进展肿瘤分子靶向药物临床应用进展98引言自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤新药不断涌现。美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8个。目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分子靶向治疗有关的1506项引言自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准99近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗、诊疗个体化1970s发现顺铂、阿霉素近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶100内容提要一、靶向治疗药物概述二、靶向药物分类及代表药物简介三、分子靶向药物面临的问题内容提要一、靶向治疗药物概述101一、靶向治疗药物概述一、靶向治疗药物概述102什么是靶向治疗？

在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。什么是靶向治疗？在细胞分子水平上针对已经明确的致癌103不同抗肿瘤药物作用机制不同抗肿瘤药物作用机制104传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤1051234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用靶向药物优点1234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶106靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病灶靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺107理想的靶向抗肿瘤药物

与靶分子高特异性结合与靶分子结合时呈高亲合力分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应理想的靶向抗肿瘤药物与靶分子高特异性结合108肿瘤治疗的新靶点肿瘤治疗的新靶点109具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型非常重要的大分子能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性12345理想的肿瘤靶点具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型110FDA批准上市的靶向药物FDA批准上市的靶向药物111目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物112二、靶向药物分类及代表药物简介二、靶向药物分类及代表药物简介113（一）分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准按照分子量大小分类1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等2)大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等根据作用机制分类：1)单克隆抗体：如利妥昔单抗2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度4)其他：硼替佐米（一）分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准114（二）各类概述及代表药物简介

1、单克隆抗体（二）各类概述及代表药物简介

1、单克隆抗体1151986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于预防器官移植术后急性排异反应。从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(mu116FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名靶的抗体类型适应症阿伦单抗CD52人源化、非偶联物慢性粒细胞白血病倍伐珠单抗VEGFR人源化、非偶联物结直肠癌、非鳞型NSCLC和乳腺癌西妥昔单抗EGFR嵌合型、非偶联物结直肠癌、头颈部肿瘤奥吉珠单抗CD33人源化卡利霉素偶联物急性骨髓性白血病钇90-替伊莫单抗CD20鼠源性、钇90偶联物非何杰金淋巴瘤帕尼目单抗EGFR人型、非偶联物结直肠癌利妥昔单抗CD20嵌合型、非偶联物非何杰金淋巴瘤、类风湿性关节炎碘131-托西莫单抗CD20鼠源性、碘131偶联物非何杰金淋巴瘤曲妥珠单抗HER-2人源化、非偶联物HER-2过表达的乳腺癌FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名靶的117单克隆抗体的组成成分早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65％，人源化抗体含95％，人型抗体含100％的人蛋白。抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab)为嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、～目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。单克隆抗体的组成成分早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜118单克隆抗体的结构单克隆抗体的结构119单克隆抗体分类抗肿瘤单抗分两类：1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等；2）抗肿瘤单抗耦联物，以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞，如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦联物等。单克隆抗体分类抗肿瘤单抗分两类：120单抗的结构特点体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。单抗的结构特点体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤；121单抗治疗肿瘤的生物学基础1）与靶细胞的特异性结合：用免疫电镜和放射性同位素检测表明，抗体药物对肿瘤靶细胞显示特异性结合与内化。----治疗基础2）对靶细胞的选择性杀伤：体外试验，显示对肿瘤靶细胞选择性杀伤。----治疗依据。3）特异性分布：放射自显影表明，药物在活瘤细胞区浓度高，在肿瘤内部血管附近呈灶性分布。----靶向性治疗4）提高疗效与降低毒性：抗体偶联物及未偶联的抗体均可在体内显示抗肿瘤作用。动物试验结果也显示，各种偶联物均在不同程度上增强疗效和降低毒性。----增效减毒单抗治疗肿瘤的生物学基础1）与靶细胞的特异性结合：用免疫电镜122单克隆抗体抗肿瘤机制

单克隆抗体抗肿瘤机制

123单克隆抗体药的合理应用原则1）对妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓抑制者、过敏或敏感体质者禁用。2）在一些患者中重复应用会导致显著的免疫球蛋白水平下降，甚至并发肺部感染。3）对肺疾患者、充血性心衰者、肝肾功能不全者、高血压、心脏病者慎用。4）注意单克隆抗体综合征。单克隆抗体药的合理应用原则1）对妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓抑124单克隆抗体药的合理应用原则5）单克隆抗体首次输液反应发生率较高，为预防发生严重的过敏反应，可于给药前先行口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。6）一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、肾上腺皮质激素、苯海拉明、支气管扩张剂和吸氧。7）蛋白结构会在胃肠道中变性，所以必须通过静脉给药。8）单克隆抗体不通过肝脏代谢，故无明显药物相互作用。单克隆抗体药的合理应用原则5）单克隆抗体首次输液反应发生率较125单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题1）嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发种属排斥反应，导致人抗鼠抗体(HAMA)的产生，引起严重过敏反应和其他不良反应；2）实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克隆抗体难以穿透此屏障；3）单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵；4）肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤。单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题1）嵌合型单克隆抗体进入人体后126代表药物临床应用代表药物临床应用127

利妥昔单抗(Rituximab、美罗华)

-抗CD20单克隆抗体

可与CD20特异结合的鼠源可变区人源к恒定区人源IgG1的Fc片断

利妥昔单抗(Rituximab、美罗华)

-抗CD20单克128利妥昔单抗

1997年11月上市，是第1个应用于临床的肿瘤靶向治疗药物，与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。

利妥昔单抗1997年11月上市，是第1个应用于临129复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。临床适应症复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚130用法用量成人单药治疗，推荐剂量为375mg/m2，静脉给药，每周1次，共4次。滴注本药60分钟前可给予止痛药(如醋胺酚)和抗过敏药(如盐酸苯海拉明)。初次滴注：推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注：利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。用法用量成人单药治疗，推荐剂量为375mg/m2，静脉给药，131用药注意事项利妥昔单抗的最佳输液浓度为1mg/ml。利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应，治疗前静脉给予糖皮质激素明显降低了这些事件的发生率和严重性。滴注利妥昔单抗前开始滴注前30到60分钟应预先使用止痛剂和抗组胺药。如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，那么还应该预先使用糖皮质激素。用药注意事项利妥昔单抗的最佳输液浓度为1mg/ml。132

1998年9月25日上市，是一种将人IgG1稳定区和针对HER-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗-P185单克隆抗体。作用机制：干扰HER-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。曲妥珠单抗（Trastuzumab、赫赛汀）-抗HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab、赫赛汀）1331）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；2）单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过度表达的转移性乳腺癌；3）与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受过化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者。

临床适应症1）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；临床适应症134用法用量初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg，静脉输注90分钟以上。维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。乳腺癌辅助治疗：在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为8mg/kg初始负荷量后接着每3周6mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟。共使用17剂（疗程52周）。

用法用量初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg，135用药注意事项（1）治疗前检测HER-2是否过度表达。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用灭菌注射用水溶解配制本药，配制后的浓度为21mg/ml，使用时再用生理盐水稀释。灭菌注射水中含有苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下的儿童有毒性。本品不能用于静脉注射。用药注意事项（1）治疗前检测HER-2是否过度表达。136用药注意事项（2）用药中出现左心功能不全时应停药。曲妥珠单抗治疗相关的充血性心衰可能相当严重，特别在与蒽环类药物和环磷酰胺合用时，但大多数治疗后症状好转。治疗药物通常包括利尿药，强心苷类药和或ACEI类。在10％的患者中可出现急性超敏性反应，抗组胺药、抗炎药物及皮质激素类药物可预防。用药注意事项（2）用药中出现左心功能不全时应停药。137

2004年2月26日上市，是一种表皮生长因子受体（EGFR）IgG1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成。作用机制：与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥)-抗EGFR单克隆抗体2004年2月26日上市，是一种表皮生长138（1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替康联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性直肠癌，或单药用于不能耐受化疗的结直肠癌。（2）美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案。（3）2007年爱必妥在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。西妥昔单抗是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物临床适应症（1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替139用法用量推荐起始剂量为400mg/m2，滴注时间120分钟，滴速应控制在5ml/min以内。维持剂量为一周250mg/m2，滴注时间不少于60分钟。首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物治疗，建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗使用前勿振荡、稀释。用法用量140应用注意事项使用前应进行过敏试验，结果呈阳性者慎用，但阴性者并不能完全排除严重过敏反应的发生。本药不得静脉推注，不得振荡或稀释。输液必须使用0.2um或0.22um微孔径过滤器进行过滤。输注结束时必须用0.9%氯化钠注射液冲洗输液管路。此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒性反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者，应酌情减量。发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。应用注意事项使用前应进行过敏试验，结果呈阳性者慎用，但阴性者141（二）各类概述及代表药物简介

2、小分子酪氨酸激抑制剂（二）各类概述及代表药物简介

2、小分子酪氨酸激抑制剂1421980年，Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病毒(RSV)感染的细胞转化基因产物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶与肿瘤发生、发展的关系密切。超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它们的异常表达可直接导致肿瘤的发生。此外，该酶还与肿瘤的转移、血管生成及肿瘤对化疗的耐药性有关。对酪氨酸激酶抑制剂的研究，是目前抗肿瘤药物研发的热点。1980年，Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病毒(143蛋白酪氨酸激酶是信号转导中的关键酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到底物蛋白的酪氨酸残基上并使其磷酸化，经磷酸化的蛋白质可通过复杂的信号转导途径作用于一系列底物蛋白，并产生多种生物学效应，调节细胞的生长、分化、黏附、运动和死亡，与包括肿瘤在内的许多人类疾病相关。人类基因组中，PTK家族含90种不同的TK分属30个亚家族，其中20个亚家族共58种为受体型，10个亚家族共32种为非受体型。蛋白酪氨酸激酶是信号转导中的关键酶之一，可催化三磷酸腺苷（A144表皮生长因子受体（EGFR）简介EGFR-TK是RTK家族的成员，其介导的细胞信号通路在肿瘤的形成和发展过程中起重要作用。EGFR-TK在许多不同的实体瘤患者中过度表达，使细胞生长失控，常与预后不良、放化疗抗性、肿瘤血管形成和肿瘤转移有关，已成为肿瘤治疗的理想靶点。表皮生长因子受体（EGFR）简介EGFR-TK是RTK家族的1452002至2009年美国和欧洲共批准上市了10个抗肿瘤激酶抑制剂，占同时批准30个抗肿瘤新药的三分之一。抑制剂的化学结构不同，抑制细胞内信号通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼，其抗表皮生长因子酪氨酸激酶抑制作用已获得临床研究支持。但临床应用中发现，此类药物有效率仅为9％-18％，而且会引起肿瘤细胞的耐药。因此，单一靶点的抑制往往达不到理想的治疗效果2002至2009年美国和欧洲共批准上市了10个抗肿瘤激酶抑146细胞中信号转导是一个复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上游的信号因子与下游的生物效应之间的联系存在多种途径。基于这一原因，目前研发热点主要集中在多靶点酪氨酸激酶抑制剂。多靶点药物可以抑制多个信号通路或一条通路中的多个分子，大量临床研究证实，该类药物对单靶点抑制剂耐药的肿瘤有效。近年来，美国FDA先后批准了伊马替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和达沙替尼(dasatinib)5个低分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市。细胞中信号转导是一个复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上游147[医学]抗肿瘤分子靶向药物应用进展课件148目前已上市的PTKIs及其结构目前已上市的PTKIs及其结构149DNAEGFR抑制剂作用机制MembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKIûûSignallingProliferationCellsurvival

(anti-apoptosis)GrowthfactorsChemotherapy/radiotherapysensitivityAngiogenesisMetastasisûR,epidermalgrowthfactorreceptorEGF/TGFαAntibodyDNAEGFR抑制剂作用机制MembraneExtrace150代表药物临床应用代表药物临床应用151

2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最成功的范例。

伊马替尼（Imatinib，格列卫)2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗B152伊马替尼可能作用机制细胞核信号转导通路的活化c-Kit受体伊马替尼应用前伊马替尼阻断

ATP

结合信号转导通路受抑制细胞膜ATP结合受体激酶部分伊马替尼可能作用机制细胞核信号转导通路的活化c-Kit受体153临床适应症1）用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。临床适应症1）用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(154用法用量开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600mg/日；对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，推荐剂量为400mg/日，均为每日1次口服。宜在进餐时服药，只要有效，就应持续服用。用法用量开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲155剂量调整如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日，或从600mg/日增加到800mg/日（400mg，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消。下列情况中必须调整剂量：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红素升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。剂量调整如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量156中性粒细胞或血小板减少时剂量调整1）加速期或急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少，建议剂量减少到400mg/日。如果血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300mg/日，如血细胞持续减少4周，宜停药，直到中性粒细胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用时剂量为300mg/日。2）α-干扰素治疗失败后慢性期患者：当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时宜停药，仅在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时再恢复用药，剂量为400mg/日，如中性粒细胞或血小板重新减少到上述数值时，再恢复用药时剂量减至300mg/日。

中性粒细胞或血小板减少时剂量调整1）加速期或急变期：如果出157用药注意事项大约有1-2%服用伊马替尼的患者发生严重水潴留，因此建议定期监测体重。水潴留可以加重或导致心衰，对这些患者用本药要谨慎。肝功能衰竭患者伊马替尼的量可能会增加，有肝功损害者慎用本药。伊马替尼治疗第1个月宜每周查1次全血象，第2个月每2周查1次，以后每2－3个月查1次。开始治疗前应检查肝功能，随后每月查1次。用药注意事项大约有1-2%服用伊马替尼的患者发生严重水潴留，1582002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）作用机制：苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）

吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）159临床适应症1）既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。2）本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。3）吉非替尼不适用于非小细胞肺癌的一线治疗。基于铂剂的二联化疗方案合用本品的两个大型的随机对照临床试验表明，治疗后未显示任何受益。对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好临床适应症1）既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺160用法用量本品的推荐剂量为250mg（1片），一日1次，口服，空腹或与食物同服。无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗（最多14天）解决，随后恢复每天250mg的剂量。用法用量本品的推荐剂量为250mg（1片），一日1次，口服，161注意事项升高胃pH值的药物：在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，这可能降低吉非替尼疗效。吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。最常见（发生率20%以上）的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。注意事项升高胃pH值的药物：在健康志愿者中进行临床研究，表明162

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药