异基因造血干细胞移植治疗自体造血干细胞移植后复发的恶性

【作者简介】苏毅（1961-），男，四川南充人，副主任医师，硕士，从事血液科临床及科研工作。异基因造血干细胞移植治疗自体造血干细胞移植后复发的恶性淋巴瘤的临床研究苏毅赖思含易海付利范方毅孙浩平刘阳阳邓涛王译何光翠（成都军区总医院血液科，四川，成都）【摘要】目的观察异基因造血干细胞移植治疗自体造血干细胞移植后复发的恶性淋巴瘤的临床疗效及安全性。方法选取采用自体造血干细胞移植后复发的恶性淋巴瘤患者17例，采用FBC预处理方案，实施异基因造血干细胞移植。结果17例患者全部获得造血重建，发生急性GVHD9例（52.94%），发生慢性GVHD11例（64.7%），3例患者死于GVHD合并感染，6例患者分别于移植后8个月、11个月、15个月、19个月、21个月、34个月疾病复发，另外8例尚健康存活。结论异基因造血干细胞移植对于自体造血干细胞移植后复发的恶性淋巴瘤患者仍是值得尝试的方法之一。【关键词】：异基因造血干细胞移植自体造血干细胞移植复发淋巴瘤【中图分类号】R733【文献标识码】AAnclinicalstudyofallogeneichematopoieticstemcelltransplantationforrecurrencelymphomaafterautologousstemcelltransplantationSuYi,LaiSihan,YiHai，FuLi，Fanfangyi，SunHaoping，LiuYangyang，DengTao，Wangyi，HeGuangcui(DepartmentofHematology,GeneralHospitalofChengduMilitaryRegion,Sichuan,Chengdu)

【Abstract】Objective:Toobservetheclinicalefficacyandsideeffectofallogeneichematopoieticstemcelltransplantationforrecurrencelymphomawhowerecarriedoutautologousstemcelltransplantationbefore.Methods:Recurrentlymphomaafterautologoushematopoieticstemcelltransplantation15cases,conditioningregimenwithFBC,werecarriedoutallogeneicstemcelltransplantation.Results:All17patientsreceivedhematopoieticreconstitution,acuteGVHD9cases(52.94%),chronicGVHD11cases(66.66%),3patientsdiedofGVHDwithinfection,6patientsdiedofdiseaserecurrenceaftertransplantation8,11,15,19,21,34months,8casessurviveuntilnow.Conclusion:Allogeneichematopoieticstemcelltransplantationforrecurrencelymphomawhowerecarriedoutautologousstemcelltransplantationbeforeisstillworthtrying.Keywords:Allogeneichematopoieticstemcelltransplantation;autologoushematopoieticstemcelltransplantation;recurrence;lymphoma自体造血干细胞移植（AHSCT）是治疗复发和难治性恶性淋巴瘤的有效方法[1,2]，亦可作为部分高危侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一线治疗手段。但由于各种原因，自体移植后复发率较高，有时甚至可达50%以上[3]。自体造血干细胞移植后复发的病例治疗更为困难，也更为棘手。我们采用异基因造血干细胞移植治疗自体造血干细胞移植后复发的恶性淋巴瘤，取得了一定疗效，现总结报告如下。1、材料与方法1.1病例资料2000年1月----2011年12月我院住院病例17例，其中男性12例，女性5例，中位年龄37岁(13-49岁)，中位病程2.5年(17个月-6.5年)，霍奇金淋巴瘤（HL）5例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）12例，所有病例均为难治性和复发恶性淋巴瘤。在自体造血干细胞移植后取得完全缓解13例，部分缓解4例，在自体造血干细胞移植后中位复发时间16个月(3-37个月)，进行异基因造血干细胞移植时疾病均已处于复发后进展期。1.2、供者资料所有病例供者均为亲缘关系供者，HLA配型全相合10例(6/6相合)，5/6相合5例，4/6相合2例。供受体性别相同9例，性别不同8例，性别不同中男供女5例，女供男3例，血型相同11例，血型不同6例，次要血型不同3例，主次均不同3例。1.3、预处理方案预处理方案均采用FBC方案：即环磷酰胺120mg/kg分两天静滴，马利兰12-16mg/kg分四天口服，氟达拉滨30mg/m2×5天。在预处理过程中，常规给予水化、利尿、美司钠防止出血性膀胱炎、小剂量肝素和前列腺素E1预防肝静脉闭塞病，止吐、营养支持，并维持水电解质及酸碱平衡和全环境保护。1.4、GVHD预防：对于全相合供体采用CsA+MTX+MMF预防，对不全相合供体，采用ATG+CsA+MTX+MMF预防GVHD[4].。1.5、供体造血干细胞采集与回输15例患者均采用外周血造血干细胞和骨髓造血干细胞混合移植，具体方法是采用粒细胞集落刺激因子G-CSF(Kirin公司)5ug/kg皮下注射，于动员后第4天、第5天采集，采用CS-3000plus血细胞分离机(美国Baxter公司)应用干细胞采集程序分离，全血流速50-60ml/min，循环血量8000-10000ml，收集产品结束后即计数产品单个核细胞数以及CD34+细胞数，一般要求单个核细胞数达到5-8×108/kg，CD34+细胞数达到4-6×106/kg，待检测完成后不经过滤直接回输给受体，在外周血干细胞采集完成后次日采集骨髓，在硬膜外麻醉下骨盆多点穿刺抽取骨髓液400-600ml，采集的骨髓经细胞计数和检测CD34+细胞数后即回输受体，17例患者移植物中单个核细胞数为6.3-11.2×108/kg，中位数为7.15×108/kg，CD34+细胞数为5.5-10.2×106/kg，中位数为6.33×106/kg。2、结果2.1、造血恢复情况及植入情况：17例患者全部获得造血重建，预处理后全部患者白细胞都降为0或＜0.1×109/L，移植后中性粒细胞>0.5×109/L的中位时间为16天(11-29天)，血小板恢复至>20×109/L的中位时间为20天(12-28天)，在移植后+30天和+60天行植入检测均为100%供体型造血。2.2、移植物抗宿主病（GVHD）发生情况：17例患者发生急性移植物抗宿主病（aGVHD）9例，发生率52.94%，其中I、II度有5例（29.41%），III度有2例（11.76%），IV度2例（11.76%），III与IV度GVHD合计23.53%；5例5/6相合4例发生aGVHD，1例I度，2例II度，1例IV度；2例4/6相合都发生aGVHD，1例III度，1例IV度。I、II度aGVHD经皮质激素治疗后都得到有效控制，4例III、IV度GVHD经CD25单抗或普乐可复以及甲基强的松龙后得到有效控制，1例IV度GVHD治疗过程中于+62天合并感染死亡。发生慢性移植物抗宿主病（cGVHD）11例（64.7%），其中有7例由aGVHD转化而来，局限性9例（52.94%），广泛型2例（11.76%），局限型经治疗后病情稳定，广泛型cGVHD治疗效果不佳，分别于移植后+132天、+178天合并感染死亡。2.3移植后生存情况：移植后随访12-120个月，中位随访时间47个月，在随访期内尚存活8例，最长已生存10年，另外9例死亡，1例死于aGVHD合并感染，2例死于cGVHD合并感染，另外6例分别于移植后8个月、11个月、15个月、19个月、21个月、34个月疾病复发，医治无效后死亡。3讨论恶性淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴结外组织或器官的恶性肿瘤，近年来随着化学治疗、放射治疗、免疫靶向治疗的进展，恶性淋巴瘤的近期疗效和远期生存都有了明显提高，但对于高危和复发难治性淋巴瘤患者，其治疗仍然是淋巴瘤治疗的难点和热点问题[5]。造血干细胞移植是治疗急慢性白血病的有效手段，近年来造血干细胞移植技术在恶性淋巴瘤治疗中获得长足进展，尤其是针对复发难治的及进展期的淋巴瘤患者的挽救性治疗及高危淋巴瘤的巩固治疗具有优势[6,7]。我们既往也在难治复发的淋巴瘤自体造血干细胞移植方面做了一些探索，取得了一定疗效[1,2,8]，但是自体造血干细胞移植后再度复发的病例，如何处理成为目前临床亟待解决的问题，是放弃治疗，还是进一步采用异基因造血干细胞移植治疗。近年来异基因造血干细胞移植已逐渐应用在高危复发难治的恶性淋巴瘤的治疗[9,10]。对自体造血干细胞移植后复发的主要影响因素有患者对初期化疗的敏感性、体内肿瘤负荷、采集干细胞内残留肿瘤细胞污染、移植后分子生物学缓解水平以及淋巴瘤本身的生物学特性[11,12,13,14]。如何减少复发，近年来已做了很多探索和研究。对CD20+的淋巴瘤使用美罗华减少移植后复发已取得明显效果[15]，移植后的放疗、积极巩固治疗也逐渐成为减低复发的有效手段，但尽管如此有时复发仍然是不可避免的。因此，对复发后的治疗就显得尤为重要。本文提示异基因造血干细胞移植对于自体造血干细胞移植后复发的患者是有效的，但是移植相关死亡率仍然较高。一些新的移植模式如减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植可能对于自体造血干细胞移植后复发的恶性淋巴瘤的治疗更为恰当[16]。另一方面，本文的结果提示自体造血干细胞移植后复发的恶性淋巴瘤即使进行异基因造血干细胞移植仍然有很高的复发率，因此，在进行异基因造血干细胞治疗后，通过供体淋巴细胞输注、其他免疫治疗手段以及微小残留病灶的监测来早期预警复发和防止复发是需要进一步研究的重要课题。对于那些高危且侵袭性进展比较快的年轻恶性淋巴瘤患者，一开始就选用异基因造血干细胞移植可能对提高患者的长期无病生存率更为重要。随着新的治疗技术的不断发展，对于自体造血干细胞移植后复发的淋巴瘤患者一些新的临床试验也可能是一个比较好的选择。参考文献 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