难治性肾病综合征的研究进展课件

难治性肾病综合征的研究进展中医药对RNS的研究概况西医学对RNS的研究概况难治性肾病综合征RNS是指糖皮质激素抵抗、依赖和经常复发的肾病综合征。[1]Refractory

nephroticsyndrome(RNS)[1]郝静,袁伟杰.难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志,2013,14(6):553-555.流行病学特征国内：

RNS约占PNS的30~50%。[1]国外：

FRNS

41.6%;SDNS

39.5%;SRNS

18.7%。[3]10%RNS→ESRDwithin10years。[4][1]郝静,袁伟杰.难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志,2013,14(6):553-555.[3]AlSalloumAA,MuthannaA,BassrawiR.etal.Long-term

outcome

ofthedifficult

nephroticsyndrome

in

children.SaudiJKidneyDisTranspl.2012;23(5):965-72.

[4]MekahliD,LiutkusA,RanchinB,YuA,BessenayL,GirardinE,etal.Long-termoutcomeofidiopathicsteroid-resistantnephriticsyndrome:amulticenterstudy.PediatrNephrol2009;24:1525-32.

常见病因RNS病因足细胞相关基因及编码蛋白GC受体及相关基因激素治疗不规范RNS病理类型并发症足细胞相关基因及编码蛋白肾小球滤过膜图示研究动态：

GBMPodocyte肾小球滤过膜最后一道屏障“足细胞及足突裂孔膜”与蛋白尿产生关系极为密切。足细胞相关基因及编码蛋白研究证实：足细胞相关蛋白编码基因的异常与RNS发病相关。[5]相关基因编码蛋白NPHS1、NPHS2ACTN4、CD2APWT1、TRPC6nephrin、podocinCD2AP、WT1α-actinin-4、[5]KestilaM,LenkkeriU,MannikkoM,etal.Positionallyclonedgeneforanovelglomemlarprotein-nephrin-ismutatedincongenitalnephroticsyndrome.MolCell,1998,1(4):575-582.GC受体及相关基因GC作用过程图常见病因RNS病因足细胞相关基因及编码蛋白GC受体及相关基因激素治疗不规范RNS病理类型并发症常见病因RNS病因足细胞相关基因及编码蛋白GC受体及相关基因激素治疗不规范RNS病理类型并发症激素治疗不规范

激素剂量不足；激素减量过快；激素维持时间不够；激素使用方法不当；患者依从性差。重度浮肿者→静脉给药；肝功能不全→甲基泼尼松龙；注意药物间相互作用。常见病因RNS病因足细胞相关基因及编码蛋白GC受体及相关基因激素治疗不规范RNS病理类型并发症并发症感染深静脉血栓形成急性肾损伤蛋白质及脂质代谢紊乱继发性甲状腺功能减退各种感染均可导致NS患者对激素不敏感，形成RNS。多见于MN,ALB﹤20g/L,影响肾脏血液循环，药物到达肾脏组织有限。肾脏血液循环急剧下降，药物到达肾脏组织有限。肾组织局部高度水肿，影响肾脏血液循环；加重肾组织损伤，影响肾脏微循环。导致GR下降，形成RNS。[1]郝静,袁伟杰.难治性肾病综合征的病因及治疗研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志,2013,14(6):553-555.RNS的治疗一般治疗对症治疗主要药物治疗休息、高热量、低盐(2~3g/d)、适当限水，适量优质蛋白饮食(0.8~1.0g·kg-1·d-1)。利尿消肿、控制血压、降脂、抗凝等。GC、CTX、CsA、MMF、FK506等。RNS个体化治疗方案MCNSFSGSMNIgAN

MPGN微小病变（MCNS）

治疗效果最好的NS，是儿童NS最常见类型，在成人NS中占10~15%。[10]儿童：75%完全缓解；(50%于2周内)10%SRNS；(50%→ESRD)成人：25%于12~16周完全缓解;10%SRNS；[10]WaldmanM,CrewRJ,ValeriAetal.Adultminimal-changedisease:clinicalcharacteristics,treatmentandoutcomes.ClinJAmSocNephrol,2007,2(3):445-453.

部分FSGS者因肾活检时未检测到病变部位可被误诊为MCD。RNS个体化治疗方案

MCNSFSGSMNIgAN

MPGN局灶节段性肾小球硬化（FSGS）对GC反应较差，单纯规范GC治疗成人FSGS，45%完全缓解，10%部分缓解，45%无反应。适当延长GC使用时间到达16周，则可提高完全缓解率。

GC与CTX合用，能使对GC有反应者50%达到完全缓解；对GC抵抗者，15%能完全缓解，10%部分缓解。[2]李学旺.慢性肾脏疾病的临床常见问题.北京:中华医学电子音像出版社,2007,43-47.CsA在FSGS成人激素抵抗型FSGS:最有效的药物是CNI。CsA能显著提高临床缓解率，其降低蛋白尿的作用除通过免疫抑制机制外，还依赖于稳定肾小球足细胞骨架结构的特殊机制。但主要缺陷是停药后复发率高，且慢性肾毒性显著。[11][11]OhJ,BeckmanJ,BlochJ,etal.Stimulationofthecalciumsensingreceptorstabilizesthepodocytecytoskeleton,improvescellsurvival,andreducestoxininducedglomerulosclesosis.KidneyInt,2011,80(5):483-492.

FSGS治疗指南FSGS分原发和继发性，继发性FSGS的病因包括家族性、病毒性、药物相关性、肾小球肥大或高滤过介导的适应性结构功能变化、淋巴瘤、血栓性微血管病等。继发性FSGS与原发性相比在对治疗的反应、疗效方面与原发FSGS不同，因此指南建议对FSGS患者，需进行全面评估以排除继发性FSGS。RNS个体化治疗方案

MCNS

FSGSMNIgAN

MPGNMN治疗指南

对于以烷化剂及激素为基础的初始治疗无效者，建议给予一种CNI(2C)；对于以CNI为基础的初始治疗无效者，建议给予烷化剂及激素(2C)。

复发的治疗建议：采用原先达到缓解的治疗方案治疗(2D)；如果采用6个月的GC、烷化剂方案作为初始治疗者，建议重复此方案一次治疗复发。

部分难治性MN：可尝试多靶点治疗方案，以提高临床缓解率。RNS个体化治疗方案

MCNS

FSGS

MNIgAN

MPGNIgA肾病（IgAN）转归个体差异大，既往报道10年肾存活率为81%~87%。表现为NS者，10年肾存活率较之更低。[13][13]DonadioJV,GrandeJP.IgAnephropathy.NEnglJMed,2002;347(10):738-748.

病变轻微者，对激素敏感，但多数表现为激素抵抗，易发展为RNS。723例IgA肾病中，51例（7.1%）表现为NS。[14]IgA肾综VSIgA非肾综，临床、病理特征及疗效对比，5年随访。中山大学附属第一医院[14]杨念生,武庆庆,杜勇,等.表现为肾病综合征的IgA肾病病理特征及其与预后的关系[J].中国实用内科杂杂志,2005,25(8):722-724.51例IgA肾综Lee氏分级IgA肾综组血压、血肌酐、甘油三酯、血胆固醇值均显著高于非肾综组，差异有统计学意义。激素有效者，大多为Lee氏分级较低的患者。Ⅰ~Ⅱ级的IgA肾病综合征，激素有效率约为50%。呈肾综的IgA肾病肾小球病理改变中肾小球指数和新月体比较严重。[14]杨念生,武庆庆,杜勇,等.表现为肾病综合征的IgA肾病病理特征及其与预后的关系[J].中国实用内科杂杂志,2005,25(8):722-724.两组5年肾存活率对比IgAN治疗指南不推荐激素联合CTX或硫唑嘌呤治疗IgAN，除非为新月体IgA伴肾功能快速下降者(2D)。对于GFR﹤30ml/min者，除非为新月体IgA肾病伴肾功能快速下降者，不建议使用免疫抑制剂(2C)。不建议使用MMF治疗IgAN(2C)。未阐述难治性IgAN的治疗方案。北大一院近期报道小剂量GC联合TAC治疗难治性IgAN有效。[15]IgAN治疗相关报道[15]ZhangQ,ShiS.TacrolimusimprovestheproteinuriaremissioninpatientswithrefractoryIgA.AmJNephrol,2012,35(2):312-320.RNS个体化治疗方案

MCNS

FSGS

MNIgAN

MPGN膜增生性肾小球肾炎（MPGN）大部分患者表现为激素抵抗，10年内约50%发展为ESRD。[16][16]CansickJC,LennonR,CumminsCL,etal.Prognosis,treatmentandoutcomeofchildhoodmesangiocapillaryglomerulonephritis.NephrolDialTransplant,2004,19(11):2769-2777.MPGN治疗指南指南中未阐述激素抵抗型MPGN的治疗方案。现尚无明确有效的免疫抑制治疗方案，也无应用CTX、CsA等的相关循证医学证据。相关报道TAC联合GC成功治疗激素抵抗型MPGN的个案报道。[17]MMF联合GC治疗激素抵抗型MPGN显著减少蛋白尿，改善肾功能。[18][17]GulatiS,PrasadN,SharmaRK,etal.Taerolimus:anewtherapyforsteroid-resistantnephroticsymdromeinchildren.NephrolDialTransplant,2008,23(7):910-913.[18]袁敏,邹建州,徐少伟,等.吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗激素抵抗特发性膜增殖性肾小球肾炎[J].中华肾脏病杂志,2008,24(11):787-791.MPGN治疗中医药对RNS的研究概况西医学对RNS的研究概况中医对RNS的认识根据RNS的临床特征，中医认为先天享赋不足，久病体虚，脾肾亏虚是RNS的内在基础；湿热、热毒、痰浊、瘀血、是疾病反复发作、难治的重要病理因素。[9]

[9]王超,罗月中.成人原发性肾病综合征激素敏感性与病理类型和中医证型关联性研究[J].新中医,2012,44(1):51-53.参照国家药监局《中药新药临床研究指导原则》2002年标准

标实证

肺肾气虚气阴两虚肝肾阴虚脾肾阳虚本虚证

水湿湿热热毒瘀血辨证治疗控制RNS主要病理因素从湿热

论治从痰浊

论治从热毒

论治从瘀血

论治从络病

论治中药增效减毒激素初始阶段：阴虚火旺→滋阴降火激素维持阶段：气阴两虚→益气养阴激素维持阶段：阳虚→益气健脾、温阳补肾（