相关生物学事件(王质刚讲稿)课件

首都医科大学附属北京友谊医院肾内科王质刚

2005年4月血液透析相关生物学事件1

透析生物不相容性微炎症状态氧化应激状态血管内皮改变

血液透析相关生物学事件包括:上述生物学事件发生与透析本身直接相关，对机体产生各种损害，成为看不见的杀手。这些事件虽然不能完全避免，但用适当的措施预防可以减轻。2一、透析生物不相容性血液与透析膜、透析液、透析设备、消毒剂、清洗剂、封装材料或粘合剂接触产生的一种特殊反应，反应形式是补体活化，或者长期接触影响患者的免疫功能，此现象称为透析生物不相容性。3透析器常用环氧乙烷(ETO)消毒，长期接触ETO，人血清白蛋白(HSA)可以与ETO结合，形成具有半抗原的过敏原(ETO-HSA)。大约2/3透析过敏者有抗ETO-HAS，即IgE抗体，无过敏者仅5%有IgE抗体。据认为首次使用综合症主要是与使用ETO消毒剂的新透析器有关。2.过敏反应5补体活化释放前腺素和血栓素，肺内白细胞聚集,通气-灌流失调，肺微循环水平的炎症等是透析膜介导的低氧血症主要原因。用BC好的膜透析10-15%心肺功能改善。在透析前PaO2<80mmHg，用BC不好的膜和醋酸盐透析后，PaO2下降25%。发现慢性透析几年后的患者肺泡隔膜有钙化并伴有不同程度的纤维化。3.低氧血症6

4.感染率增加透析人群15-20%死于感染，表明感染率增加与透析膜BC相容性有关。血/膜反复接触，对组织和细胞产生有害的影响，降低对刺激物反应性，容易招致感染。用纤维素膜透析时，内皮细胞粘附性明显下降，使用PMMA膜时内皮细胞粘附性不下降。这种缺陷可能影响中性粒细胞通过内皮细胞外渗到炎症部位，在感染发生中起重要作用。

7透析膜也可使自然杀伤(NK)细胞活性降低，用BC不好膜透析，NK细胞对靶细胞K562的溶解活性明显现下降。用铜仿膜比用BC好的膜透析患者对丝裂原刺激反应迟钝，增殖反应底下，IL-2生成下降和混合淋巴细胞反应降低。有作者报道,用聚砜膜透析因感染住院率和死亡率比铜仿膜减少一半。86.淀粉样变使用铜仿膜血液透析促进淀粉样变的发生，发生率比PAN膜高10倍。如果用骨活检诊断淀粉样骨病则发生率更高。纤维素膜促进单核细胞合成和释放β2-MG增多,促进蛋白酶(明胶酶、弹性硬蛋白酶)和氧自由基的释放，有助于β2-MG聚集在淀粉样织中。低渗透性纤维素膜不能吸附和从血中清除β2-MG,而BC好的膜有助于维持残余肾功能和清除内原性β2-MG。10生物不相容性膜对残余肾功能有影响，5/6肾切除的动物反复接触生物不相容性膜加速残余肾功的恶化。据研究,在几种动物肾炎模型的产生和发展中，C5b-9起重要作用。因此长期用纤维素膜透析使补体活化，导致C5b-9生成，可能是使透析患者残余肾功很快下降的重要原因之一。12内皮素和NO也能调节动脉硬化的形成，肾衰或透析患者循环内皮素水平升高。现公认内皮素是一种内分泌物质，它的天然抑制物是NO。NO可使血管扩张,抑制血小板聚集和细胞增殖反应。149.恶性肿瘤增加Matas

等报道，非透析尿毒症患者恶性肿瘤发病率比年龄和性别相比配的正常人高7倍，在透析人群为对照组的1.7-20倍。肿瘤发生率增高的原因与原发病、尿毒症免疫功能缺陷、PTH增高和活性VitD缺乏有关。血液透析患者比CAPD患者、非透析患者和健康对照组末梢单个细胞产生更多的C-myc原癌基因表达，这可能是血/膜反应产生致癌作用的机制之一。15肾衰时血清IL-6、IL-1、TNF等细胞因子水平明显升高，CRP也增加，CRP升高原因：

透析膜生物不相容性慢性亚临床的免疫刺激（如透析用水不纯、血管通路常有亚临床感染、反复穿刺瘘可引起亚临床菌血症，以及CAPD患者的腹膜炎等）。二、微炎症状态

16

1.炎症与营养不良关系维持性血液透析患者的CRP、血清白蛋白、前白蛋白、铁蛋白等参数与死亡率有关，其中35％患者CRP值超过正常值上限。血清白蛋白、前白蛋白、血红蛋白与CRP呈负相关，表明CRP与营养不良、贫血有明显相关性。17

2.炎症与高脂血症研究发现，透析患者血清Lp(a)与CRP、唾液酸酶和IL-6水平成正相关；透析患者Lp(a)与凝血活性标志物（凝血酶-ATIII复合物、纤溶酶原激活物-2-纤溶酶原激活抑制物的复合物）也呈正相关;结果提示维持性透析患者Lp(a)与CRP和高凝状态密切相关。18

4.炎症与贫血

炎症是EPO抵抗的主要原因之一，透析患者Hb维持在12g/dl水平时所需EPO剂量与CRP相关。EPO剂量和CRP水平与血清白蛋白、血清铁呈负相关，表明炎症细胞因子可以抑制红细胞生成，增加铁的代谢，导致功能铁缺乏。还表明，

CRP可作为预测EPO抵抗的有用指标。20保持适度过氧化物水平是机体防御系统的一个重要环节。然而，如果人体内产生过多的氧化物质，同样也会通过多种不同途径损伤组织与器官，特别是对心血管系统的损伤。

三、氧化应激状态21

2.氧化应激的原因

尿毒症患者存在初始氧化状态氧自由基清除系统损伤尿毒症患者体内ROS增多药物的影响透析本身的影响23

透析本身对氧化应激的影响

透析膜生物不相容性；透析液中微生物和内毒素污染；血透中抗氧化物丢失；

☆☆☆24促进血管扩张抗氧化作用抗炎症作用抑制白细胞粘附和迁移抑制平滑肌细胞增生和迁移抑制血小板积聚和粘附抗凝作用纤维蛋白溶解酶原作用2.正常的内皮细胞的保护作用26降低内皮诱导的NO生物利用度损伤内皮依赖的血管扩张作用增加循环内皮细胞数目减少循环内皮细胞祖细胞数目内皮