甾体修饰课件

复习写出下列化合物的化学结构：1、17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯2、6-甲基-17-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯七、肾上腺皮质激素天然皮质激素的结构特点：•

孕甾烷基本母核•

△4-3，20-二酮、21-羟基•

11-位含有羟基或氧•

17位有羟基--可的松类化合物；•

无羟基--皮质酮类化合物。31142120171Ⅰ

R=O,R’=OH可的松Ⅱ

R=R’=OH氢化可的松Ⅲ

R=H,R’=OH,17α-OH去氧皮甾酮Ⅳ

R＝O,R’=H,11-去氢皮质酮Ⅴ

R＝OH,R’=H,皮质酮Ⅵ

R=R’=H,去氧皮质酮主要天然肾上腺皮质激素按生理作用分类：盐皮质激素•

调节水、盐代谢和维持电解质平衡•

无临床用途•

代谢拮抗物作利尿剂糖皮质激素•

与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育有关•

影响水、盐代谢的作用实验药理的活性指标：•

盐皮质激素活性

钠潴留活力•

糖皮质激素活性

肝糖元沉积作用

抗炎作用天然皮质激素的活性:

P376表11-10糖皮质激素的主要副作用:•

钠潴留，•

并发症，产生皮质激素增多症结构修饰:•

将糖、盐两种活性分开

氢化可的松Hydrocortisone（一）结构和命名化学名:11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮

三羟基（二）代谢•

在肝脏、肌肉及红细胞中代谢。•

△4，5被还原，3-酮被还原5-孕甾烷甾体。•

C-20侧链断裂，形成C19甾体。•

葡萄糖醛酸化或单硫酸酯化。•

尿及胆汁中排出。（三）糖皮质激素结构修饰C-21酯前体药物：•

作用时间延长以及稳定性增加长链脂肪酸酯，可延长作用时间。多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用。•

不改变糖皮质激素的活性可的松泼尼松C-1位的脱氢修饰：

引入Δ1(2)，活性上升，副作用下降。氢化可的松氢化泼尼松引入Δ1(2)，活性上升，副作用下降醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate（一）结构和化学名P379（二）特点•

几乎在可能位置上都引入取代基。•

修饰后的本品为目前临床最强的糖皮质激素。（三）合成：以氢化可的松为原料。P383（四）稳定性研究

1、A环：光催化转变2、B环：稳定3、C环：溶液中易被空气氧化，紫外光加速4、D环：碱性催化互变异构5、保存：避光。ADCB

（五）糖皮质激素构效关系1、C-6位的修饰

•

在C-6位引入F可阻滞C-6氧化失活。Ex:醋酸氟氢松，抗炎和钠潴留活性均大幅提高，只能外用。6α-氟氢化泼尼松抗炎活性上升3-4倍无钠潴留作用 6α引入F，活性上升：9α-氟氢化可的松抗炎活性上升10倍2、C-9位的F取代

•用于提高作用强度。

9α引入F，活性上升：氟羟氢化泼尼松引入16α-OH，抗炎上升，除钠潴留3、C-16位的修饰•

消除钠潴留的作用。•

稳定性增加。•

抗炎活性增加。6α-甲基氢化泼尼松4、16α,16β,6α位引入-CH3

抗炎上升，钠潴留下降地塞米松氢可20-30倍泼尼松5-7倍倍他米松地塞米松的2.5倍醋酸肤氢松氢可的100倍5、羟基保护，稳定性上升，抗炎上升地塞米松磷酸钠水溶性(速效)倍氯米松平喘氯倍米松氢可的112倍适用于各种皮肤病八、甾体药物研究新热点烷化剂的载体抗哮喘药治疗前列腺增生丙酸氟替卡松含硫甾类抗哮喘药(Glaxo公司)1990年上市据估计老年男性约有1/3会出现体内雄激素分泌混乱导致的前列腺增生症造成前列腺增生的原因：睾丸素通过5-还原酶作用而成为二氢睾丸素，过多的二氢睾丸素会导致前列腺增生5-还原酶抑制剂的研究竞争在美国默克公司、史克公司、德国先令公司和法国Roussel公司之间展开默克公司进行了一系列4-氮杂甾化合物的研究非那甾胺

Finasteride本品为4-氮杂甾体系列中开发的第一个药品通过选择性抑制5-还原酶和降低血浆和前列腺体体内的二氢睾丸酮水平，缩小已肥大的前列腺的体积，改善尿流速度和其他开发症状本品1991年在意大利首次获得批准 商品名Prosear

英国、美国也已于1992年上市 近年已在其他欧洲国家相继上市（一）加成反应由于分子平面上方存有角甲基或C17取代基，空间位阻较大，故加成反应中试剂多从位阻小的分子平面下方进攻，新引入基团多为-结构。九、涉及甾体的具体化学反应C13甲基的位阻作用（二）差向异构化

6-甲基衍生物分子中，6-甲基与C10上的角甲基都处于键位置，立体障碍较大，在酸性条件下较易通过烯醇式中间体使原6-甲基转变为6-甲基，实现差向异构化烯醇化中间体（三）烯键的环氧化反应

醋酸孕甾双烯醇酮分子中有5,16二个双键，由于受共轭羰基的影响,

16比5活泼，因而可选择性地在16反应。合成中间体9,11-环氧化物（四）开环反应三元氧环为环醚结构，在酸性介质中先形成盐，然后负离子从背面进攻，生成反式双竖键产物。环氧化中间体（五）炔银反应1、掌握甾体药物分类及结构特征。2、了解各种激素药物的作用机制。3、掌握雌二醇、丙酸睾酮、黄体酮和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。4、熟悉枸橼酸他莫昔芬、米非司酮、炔诺酮和醋酸地塞米松的结构、化学名称及用途。小结5、了解米索前列醇、胰岛素、降钙素、已烯雌酚和左炔诺孕酮的结构特点及用途。6、了解己烯雌酚的合成路线。7、了解抗雌激素、抗孕激素的构效关系。了解各类甾体药物的发展。第十二章维生素

Vitamins第一节脂溶性维生素FatSolubleVitamins维生素A

维生素D

维生素E

维生素K一、维生素A

（VitaminA、A1）

（一）来源活性为100%存在于咸水鱼、哺乳动物肝中Vit.A2活性为30%～40%存在于淡水鱼肝中Vit.A原存在于黄红色植物中β-胡罗卜素(二)结构特征Vit.A1主次

(三)稳定性

1、遇空气发生自动氧化2、遇酸易发生脱水反应脱水VitA的活性只有VitA的0.4%3、对光不稳定：在日光照射下，Vit.A生成无活性的二聚体(鲸醇)。受热复生成Vit.A。4、顺反异构化

长期存储效价下降

(四)构效关系

Vit.A的专属性很强

全反式为最佳活性结构

1环己烯为必要基团

侧链四个双键必须与1共轭，否则活性消失。

将伯醇基酯化（如：维生素A醋酸酯），更加稳定。

将羟甲基换成醛基(视黄醛)活性不变。

将羟甲基换成羧基(维生素A酸)，活性为1/10。但其能防止体内亚硝胺生成，有抗癌作用并对多种皮癣有效。维持血钙和磷的恒定促进成骨作用二、维生素D（VitaminD）

Vit.D2(麦角骨化醇)麦角甾醇(Vit.D原)

(一)来源Vit.D3(胆骨化醇)胆甾醇脱氢光照Vit.D3(胆骨化醇)Vit.D2(麦角骨化醇)(二)结构特征VD25-OH-VD1,25-(OH)2-VD肝脏肾脏25羟化酶1羟化酶（活化形式）(三)体内代谢骨化三醇(罗钙全)1,25-(OH)2-VD3b1972年合成1978年上市三、维生素E(生育酚，VitaminE)

（一）来源

植物：麦胚油、花生油、玉米油。

Vit.E：苯并二氢吡喃

2位长碳链6位酚羟基（二）结构特征对氧十分敏感，易被氧化成生育醌：（三）稳定性自动氧化分子中酚OH为活性基团，且必须与杂环O原子呈对位。苯环上甲基数减少和移位，活性下降。缩短或除去分子侧链，活性下降或消失。6位OH酯化（如：维生素E醋酸酯），活性上升，稳定性上升。6-OH醚化则无作用。6-NH2活性保持。（四）构效关系四、维生素K(VitaminK)

促凝血Vit.K1Vit.K2Vit.K4Vit.K3第二节水溶性维生素WaterSolubleVitaminsVit.B1Vit.B2Vit.B6Vit.B7Vit.C或VitaminC

（抗坏血酸，AscorticAcid

）（一）结构L(+)-抗坏血酸4R,5S(100%)D(-)-抗坏血酸4S,5R(0%)D(-)-异抗坏血酸4R,5R(5%)L(+)-异抗坏血酸4S,5S(0%)C2-OHpKa=11.57C3-OHpKa=4.171、酸性（二）性质2、强还原性去氢抗坏血酸L-2,3-二酮古罗糖酸草酸L-苏阿糖酸L-2,3-二酮古罗糖酸3、聚合聚合呈黄色呋喃甲醛4、强碱水解开环配制制剂时的保护措施压片：结晶要彻底干燥，采用干法制粒配制溶液：使用CO2饱和的注射用水。安瓿充N2或CO2。加焦亚硫酸钠作抗氧剂。pH应控制在5.0~6.0之间。加络合剂EDTA。贮存：应密闭、避光。（三）合成:以D-葡萄糖为原料。P401

（四）生理功能参与机体多种代谢过程。促使血脂下降，防治动脉粥样硬化症。增加机体抵抗能力，预防感冒。解毒作用，故可用于药物中毒、肝脏疾病、过敏性反应等。阻止致癌物质的产生(亚硝胺类)。可作为抗氧剂。（五）VitaminC研究新进展1、药理方面①抗高血压作用：当Vit.C体内浓度高时，心脏的收缩压和舒张压处于正常范围的低值，体内Vit.C浓度与血中高密度脂蛋白浓度成正比。②抗氧作用：抑制体内自由基的形成，是体内最佳的抗氧剂，能保护细胞的正常分化，具抗肿瘤作用，能降低白内障的发病率。

2、衍生物开发方面

制得稳定的Vit.C衍生物。①日本生物化学公司的2-O--吡喃葡萄糖基-L-抗坏血酸。②罗氏公司的L-抗坏血酸