张力燕抗菌药物临床应用思路与给药方案优化课件

抗菌药物临床应用思路与

给药方案优化

昆明医科大学第一附属医院

呼吸内1科张力燕抗感染治疗理论上：遵循抗生素应用原则临床上：用好抗菌药并不简单内容

一、抗菌药物应用的基本原则

二、抗菌药物应用临床思路

三、感染患者经验治疗及细菌检测常见问题解答

四、初始治疗后的再评估

五、优化抗生素治疗

一、

抗菌药物应用的基本原则（二）抗菌素用于细菌感染性疾病，非细菌感原则上不用抗菌药物。（一）在使用抗菌药物治疗前，正确采集标本，及时送检做药敏试验，未获结果前，可根据临床经验治疗。一旦获得感染病原培养结果，及时调整用药方案，进行目标治疗。在使用抗菌药物时，应严格掌握抗菌药物的适应症、毒副反应、给药的剂量和用法，同效药中窄谱、价廉的药物为先，方案应个体化。（五）（六）抗菌药物的更换：一般感染患者用药72小时（重症感染48小时），以后根据情况，决定是否需要更换所用抗菌药物。（七）（八）疗程：待感染症状明显好转后再继续用药2～3天。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、骨髓炎、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈。（十）抗菌药物治疗的同时不可忽视综合治疗，有局部化脓病灶者需同时进行局部引流治疗。尽量避免皮肤粘膜局部用药，以防对临床常用药物耐药菌株产生。不允许擅自将全身用制剂在局部使用。（九）（十一）（十二）严格掌握联合用药的原则和指征，达到提高疗效、减少不良反应、减少细菌耐药。特殊情况下可加抗真菌药。

预防性用药，需充分考虑感染发生的可能性、可能起到的效果、耐药菌的产生、药物不良反应、二重感染等，再决定是否应用。（十三）加强对抗菌药物使用中的不良反应监测，尤其是老年、婴幼儿及肾功能减退等患者，提高用药的安全性和疗效。

二、抗菌药物应用临床思路病原体方面病人方面药物方面

抗菌药物使用思路（一）病原体是感染还非感染是否为细菌感染（特异性、非特异性；革兰阳性菌还是阴性菌；一种还是多种细菌混合感染、细菌是否耐药

）感染的部位等。（二）抗菌药物1、掌握抗菌药物的抗菌活性2、根据细菌感染的部位、种类、病情轻重、是否耐药等选药3、根据PD/PK理论确定给药方案和剂量4、是否需要联合用药5、注意过敏史、可能的不良反应药源等1、抗生素分类及药理特点复习

(略）

不同的抗菌药其分布特点不同，应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。

脑膜炎青霉素G、第三代头孢骨克林、林可、磷霉素、氧氟和环丙沙星前列腺氟喹诺酮、红霉素、SMZ

胆汁大环内酯、林可、利福平、头孢哌酮、头孢曲松氨苄青霉素、哌拉西林

2、根据药物的分布特点选药①泌尿道感染：选择主要以原形从肾排泄的药物如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿中药物浓度比血药浓度高数十倍以上；②胆道感染：选胆汁浓度较高的药物如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。3、根据药物的排泄特点选药

轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。4、根据药物吸收的程度和速率选药

5、细菌耐药时的抗菌药物选择⑴细菌产生耐药的机制1243细菌产生灭活酶：占80%以上细菌细胞膜通透性改变细胞膜主动外排系统靶位结构或亲和力改变细菌生物被膜耐药屏蔽等

什么是β内酰胺酶：

▲可以水解β-内酰胺类抗生素的酶。

▲它是造成耐药菌泛滥的最主要原因。其中最重要的有超广谱β内酰胺酶（ESBLS）、头孢菌素酶（AMPC酶）、金属酶。

超广谱β内酰胺酶（ESBLS）：它能水解除含有酶抑制剂、碳氢酶烯类及头霉素以外的β内酰胺抗生素，是导致此类抗生素耐药的主要原因。主要来源：克雷白杆菌、大肠和变形杆菌等。治疗：选择碳青酶烯类、头霉素以及含有酶抑制剂的复合制剂。头孢菌素酶（AmpC酶）：为β内酰胺类抗生素耐药的又一重要原因。现有酶抑制剂对其无效。主要来源：G-杆菌多有一定产AmpC酶的能力，但只有持续高产者才形成耐药。治疗：选择碳青酶烯类和四代头孢金属酶：因活性部份含有Zn2+而得名。能灭活所有β-内酰胺类抗生素，且对β-内酰胺酶抑制剂无效。来源：G-菌（铜绿、不动大肠埃希、肺炎克雷伯、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌等）治疗：避开β-内酰胺类抗生素

临床判断

例一：用青霉素类治疗无效，换头孢一、二代抗菌素有效，可能细菌为产青霉素酶。

例二：用青霉素类无效，换头孢一、二、三代抗菌素无效，加酶制剂有效，可能是产ESBLS酶。

例三：用加酶制剂无效，可能是产AmpC酶。

例四：用四代头孢或碳青酶烯类无效，产金属酶。6、PK/PD理论在抗菌药物临床治疗中的应用

（优化抗生素使用的重点内容）

PK/PD研究目的大量研究显示：抗菌素疗效与PK/PD有关

PK/PD参数可以更准确的反映抗菌药物在体内的抗菌作用过程

根据PK/PD理论制定给药方案提高病原菌清除率提高临床治疗效果防止细菌耐药产生血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用T>MIC%

药物浓度高于MIC时间占给药间隙的百分比AUC0-24/MIC

24小时药时曲线下面积AUC与MIC的比率Cmax/MIC血药峰浓度与MIC的比率PAE：药物浓度＜MIC或排除后，对细菌仍有抑制作用用于指导临床用药的药效学参数时间（h）（μg/mL）CmaxTimeaboveMICCmax/MICAUC/MIC抗生素血药浓度

PK/PD参数MICAUCCmax与MIC的比值血药峰浓度AUC与MIC的比值有效浓度维持时间药时曲线下面积时间依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物

PK/PD参数根据PK/PD的特点抗菌药物大致分为两大类Cmax/MICAUC/MIC与有效性相关药效学参数T>MIC%氨基糖苷类氟喹诺酮类药药物碳青霉烯类头孢菌素类青霉素类阿奇霉素依赖于浓度杀菌性依赖于时间获得最佳药物浓度治疗目标获得最适宜的作用时间时间依赖性抗菌药：半衰期短者，需多次给药，使T>MIC的时间延长，达到最佳疗效；浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水平，而达到最大杀菌作用，不需每日多次给药。①达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度↑而增强②多无PAE③一日多次给药，一般3-4个半衰期给药一次，可达最好效果（q6-8h），头孢曲松例外。④亚胺培南、美罗培南显示较长的PAE，因此可适当延长给药时间间隔使用同样的剂量及给药间歇，通过延长输注时间，可以增加T＞MIC-内酰胺类PD特性与给药方案氟喹诺酮类的PD特性与给药方案

①浓度依赖性抗生素，抗菌作用与浓度密切相关

②PAE较长。

③每日一次给药

但毒性作用也呈浓度依赖性，日剂量单次应用仍有争议。

视频传输系统抗生素使用：扬长避短特别提醒新生儿、老年患者应用原则孕妇、哺乳期妇女应用原则肾、肝功能减退患者应用原则患者感染轻重免疫缺陷生理屏障的作用特殊体质等（三）病人方面

注意特殊体质患者用药

在用药后可能发生意想不到的严重不良反应

三、感染患者经验治疗及药敏试验

常见问题解答（一）感染患者经验治疗

获得血液、痰液等细菌阳性结果之前，医师要根据患者病史、症状、体征、感染部位、范围、感染性质、相关院内外检查资料等选择抗生素，称为经验性治疗。重症感染病情重、发展快，经验性治疗尤为重要。

经验性治疗不等于随意用药，也应遵循用药原则，在经经验治疗同时，积极查找证据。经验性治疗前的病原学判断

⑴经验性用药前最好先采集标本⑵判断是细菌还是其他病原体感染⑶当地病原体的流行病学资料

(可能的病原体及它们对抗菌素的敏感性)

⑷细菌感染：G-？G+？杆菌？球菌等？（5）根据感染部位选药：

经验用药视频传输系统上呼吸道感染、医院外的部感染：G+为主腹腔内感染：G-菌为主视频传输系统妇科感染疾病：厌氧菌多见皮肤、骨感染：G+多见（一）病原菌判断判断步骤：

1、区分感染和非感染

2、区分社区和非社区

3、可能的致病菌（细菌是否耐药）

4、微生物和其他实验室标本送检以社区获得性肺炎为列肺炎链球菌30%～70%

流感嗜血杆菌8%～20%

革兰阴性杆菌3%～12%

金黄色葡萄球菌分别占和2%～9%，肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌和呼吸道病毒约占5%～25%。

社区获得性G-性菌感染CAP的病原体分布为我国目前肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍为常见致病菌，非典型病原体尤其是肺炎支原体也占较高比例，有部分为非典型病原体和细菌混合感染。

判断病原菌同时注意细菌耐药情况

注意患者发病时所处的特殊环境特殊环境下的病原体估计---从事养禽、考古、堆放谷物霉草、发酵等工作

者，易患过敏性肺炎和真菌感染；---喜生食海鲜者，易患肺吸虫等寄生虫病；---酗酒、误吸者，要考虑厌氧菌感染的可能；---生活在阴暗、潮湿环境中或与肺结核病人接触

者，易患肺结核。---脑血管意外、牙龈炎、鼻窦炎易致肺厌氧菌感

染。

注意肺部有无基础病变---支气管扩张多为革兰阴性菌感染，尤其是铜绿假单胞菌感染；---肺结核空洞、扩张的支气管易患曲霉菌感染；---慢性全身性疾病如糖尿病，易患肺结核、金葡菌感染；---免疫低下者易致卡式肺孢子虫、真菌、病毒、结核等感染；症状和体征对病原菌的评估也很重要如：---起病快慢---痰的性状、气味和颜色、痰量---肺部呼吸音的情况、罗音的部位和范围---伴随特殊的症状和体征（如结核伴有全身中毒症状，艾滋病患者）---细菌感染：---病毒感染：WBC↓或正常，淋巴细胞降低；---寄生虫或部分真菌感染可有血嗜酸性粒细胞增高。血常规检查

---肺炎链球菌感染；---金葡菌感染；---肺炎克雷伯杆菌感染；---真菌感染；---病毒感染；---卡式肺孢子虫感染；---肺结核等。X线特点---近期使用抗生素史---抗生素的累积暴露量---慢性病医疗机构住院史---近期住院史---≥65岁---随时了解本科的耐药菌流行病学情况ESBLS感染危险因素

感染严重程度判断对治疗方案的决策很重要，提示病情严重的因素有1、患者一般情况（精神状态)2、X线提示病变范围大、发展快3、动脉血气异常程度4、重要器官功能障碍5、原有基础疾病的严重程度6、有无并发肺外感染，如：败血症、心包炎等。

肺炎抗生素选择举例链球菌感染：选择青霉素或头孢一代、二代等支原体感染：大环内酯类或喹诺酮类革兰阴性菌：头孢三代、四代、碳青酶烯类等PRSP：头孢塞肟、头孢曲松等军团菌：大环内酯类；ESBLS：三代加酶、碳青酶烯类；AMPC：四代头孢菌素、碳青酶烯类。

多重耐药时代的经验性治疗

革兰阳性菌---MRSA、MRSE---VRSA

革兰阴性菌---多重耐药的铜绿假单胞菌---范耐药不动杆菌属---嗜麦芽窄食单胞菌---产ESBL、AMPC酶的肠杆菌科细菌

1、轻、中度感染

2、多种广谱抗生素：如β内酰胺类加酶制剂、碳

青酶烯类、替甲环素、喹若酮类、三代头胞菌

素等均可作为单药治疗选择3、要注意它们各自存在治疗无效的病原体。如替

甲环素对铜绿假单胞杆菌无效。临床单药治疗如何选择

多药联合治疗原则

1、病因不明的严重感染2、单一药物不能有效控制的感染3、严重混合感染3、需长期使用的抗菌药物，单种药细菌易产生耐药（TB）4、抗菌药物不易渗入感染病灶部位时（脑膜炎）5、为了防止二重感染6、减少不良反应重症社区获得性肺炎的联合用药

遵循重拳出击，降阶梯治疗原则（1）不存在绿脓杆菌高危因素者①头孢噻肟或头孢曲松+大环内酯类②呼吸奎喏酮类+氨基糖苷类③β－内酰胺加酶剂+大环④厄他培南+大环内酯（2）有绿脓杆菌高危因素者①具抗假单孢活性的β－内酰胺类（他啶、吡

肟、哌拉西林/他唑巴坦、哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南）+大环内酯类，必要时联用氨基糖苷类②同上的β－内酰胺类+喹喏酮类③环内或左氧+氨基糖苷CAP的治疗疗程肺炎疗程：7－10天支、衣原体：10－14天军团菌：10－14天C-MRSA：7－21天耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体抗病能力体内过程防治作用与不良反应综合治疗措施注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。强调综合治疗提高机体抵抗力（二）抗感染过程中药敏试验常见问题

解答

1、药敏试验为敏感的药物，为什么临床治疗无效？

化验报告分析

实验室临床评价

S→成功正确的预测

R→失败正确的预测

S→失败错误的预测

注:体外R=体内R体外S≠体内S

（1、不是真正的致病菌2、细菌产生耐药）

需要修正的结果葡萄球菌嗜血杆菌β-内酰胺酶（+）

所有青霉素淋病奈瑟菌类耐药ESBL阳性对青霉素类、头孢菌素类、氨曲南耐药

对于MRSA、MRSE

对所有β-内酰胺类耐药,故而不考虑这些药物的体外试验结果2、培养阳性的细菌都需要用抗菌药物吗？

培养阳性感染血培养：可能为污染痰培养：可能为污染或定植

任何结果必须结合临床情况进行评价（很重要）3、天然耐药的抗菌药物不做药敏试验

常见细菌的天然耐药全部肠杆菌科细菌糖肽类、大环内酯类、克林霉素鲍曼不动杆菌氨苄西林、阿莫西林、第一代头孢菌素铜绿假单胞菌氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、第一、二头孢菌素、头孢

噻肟、头孢曲松嗜麦芽寡养单胞菌全部单剂β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类

克雷伯菌属氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林流感嗜血杆菌红霉素、克林霉素

全部革兰阳性菌氨曲南、多黏菌素E、萘啶酸

肺炎链球菌甲氧嘧啶、氨基糖苷类抗生素

4、我们想用的药物在药敏试验中没有做？

可能是天然耐药可能是药物的敏感性被其他药物所预报

5、为什么有的菌报告很多种药物，有的仅报告几种药物？报告的药物种类根据细菌种类的不同而有所不同，如铜绿假单胞菌报告的药物较多，而嗜麦芽窄食单胞菌报告的药敏较少6、是否能将所用的药都做药敏试验没有必要：通过耐药机制和标志性药物可以预测其他抗菌药物的敏感性没有可能：不是所用药物都可以做药敏试验（需要药物在体外稳定，需要有操作标准和解

释标准）7、在药敏试验报告中MIC越小的抗菌药物效果越好吗？如何根据MIC联合用药？感染菌对同一种药物的MIC越小，效果越好不同种抗菌药物之间MIC无可比性。四、初始治疗后的再评估病原体方面病人方面药物方面治疗无效---以肺炎为例疾病因素常