华北理工精神病学基础课件04精神障碍的遗传学基础

精神障碍的遗传学基础一、医学遗传学基本概念（一）遗传的物质基础1.染色体的结构在细胞水平上，染色体是最重要的遗传结构。它是细胞核中的一种线性结构，细胞分裂中期表现出明显的形态特征。每条染色体都是由两条染色单体连于着丝粒构成。一个染色单体由长短两个臂和中间的着丝粒点组成。臂的末端为端粒(telomere)，具有保持染色体完整性的功能。一、医学遗传学基本概念人的正常体细胞中有23对染色体。22对常染色体，分别称为1-22号染色体。一对性染色体，男性为XY，女性为XX。正常男性的染色体描述为46，XY，正常女性的染色体描述为46，XX我们把这种对染色体数目、组成、结构等的描述称为核型。一、医学遗传学基本概念人类染色体数目及结构是比较稳定的染色体数目或结构上发生了变化，便称为染色体畸变染色体畸变在常染色体及性染色体均可发生。由于染色体畸变，所引起的疾病称为染色体病或染色体异常综合征。一、医学遗传学基本概念2.DNA的结构DNA是指一种遗传的功能单位，按遗传规律在世代中传递，影响个体的发生、发展和性状。DNA是基因的化学本质，由核糖和碱基(腺嘌呤A、胞嘧啶C、鸟嘌呤G、胸腺嘧啶T)形成核苷和磷酸组成核苷酸，核苷酸串连起来形成为DNA单链一、医学遗传学基本概念两条DNA单链按碱基配对原则(A配T，C配G)组成双螺旋结构就成了完整的DNA分子。对特定物种的DNA分子来说，其碱基顺序是一定的，并且通常保持不变，这样才能保持该物种遗传特性的相对稳定。只有在特殊的条件下，改变其碱基顺序或碱基类似物代替某一碱基时，才出现遗传的变异或突变。一、医学遗传学基本概念3.DNA的功能主要功能是将遗传信息从亲代传递到子代和遗传信息的表达。DNA每条链都作为一个模板，在DNA多聚酶的作用下，按互补法则，合成一条新的互补链。新链与模板链组成子代DNA分子，两个子代DNA分子结构与亲代的结构完全一杆，保证了遗传信息从亲代传给子代。一、医学遗传学基本概念遗传信息的的表达主要以蛋白质形式显现出来，遗传信息的流动方向是从DNA到RNA再到蛋白质的顺序。一、医学遗传学基本概念4.基因突变指基因的核苷酸顺序和数目的改变，最小的这种改变只涉及一个核苷酸。按突变发生的原因分为自发突变和诱发突变。许多单基因病就是自发突变；由电离辐射、化学诱变剂、病毒等引起的基因突变就是诱发突变。一、医学遗传学基本概念按照突变发生的细胞不同可以分为体细胞突变和生殖细胞突变。生殖细胞的突变可以遗传给后代，体细胞突变不会传给后代。一、医学遗传学基本概念（二）疾病的遗传方式1.单基因遗传病（1）染色体显性遗传（2）染色体隐性遗传（3）X连锁隐性遗传（4）X连锁显性遗传（5）Y连锁遗传（6）线粒体遗传一、医学遗传学基本概念2.多基因遗传病遗传方式由多个基因与环境因素共同作用。发病成家族性，患病率为1%-10%。特点：（1）多基因病有家族聚集倾向。（2）多基因遗传病的发病风险与遗传度密切相关。一、医学遗传学基本概念（3）亲缘关系的远近与发病率有关系。（4）家庭中若有一个以上的成员患病再发风险率增高。（5）病情越严重，亲属的再发风险率越高。（6）当某一疾病在一种性别中的发病率高于在另一性别时，发病率低的性别其后代再发风险升高；反之发病率高的性别患者后代再发风险则较低。（7）双亲近亲配婚，子女再发风险率高。一、医学遗传学基本概念3.染色体病遗传方式父母生殖细胞发生畸变。常见的有先天愚型、先天性性腺发育不全、猫叫综合征、小睾丸症、两性畸形等。一、医学遗传学基本概念（三）遗传多态性指在一个生物群体中，存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因，亦称遗传多态性或基因多态性。包括表型多态性、染色体多态性、酶和蛋白质多态性、抗原多态性和DNA水平的分子多态性。一、医学遗传学基本概念1.DNA水平的分子多态性的种类（1）碱基置换：DNA链上一个碱基被另一个碱基所代替。（2）缺失/插入：DNA分子中插入或丢失1个或多个碱基。（3）DNA序列重复次数的改变一、医学遗传学基本概念2.常用DNA水平的分子多态性检测方法（1）限制性片段长度多态性（2）变形梯度凝胶电泳法（3）毛细管凝胶电泳法（4）直接DNA测序法（5）DNA测序自动化分析仪测序（6）DNA芯片技术二、精神障碍的遗传学研究（一）精神障碍群体遗传学研究1.家系法通过寻找疾病的家族聚集性来进行研究。家族聚集性指在同一家族内有2个或2个以上的个体患有同一种疾病。二、精神障碍的遗传学研究方法：比较患者亲属与普通人群的患病率或发病率；比较患者亲属与对照亲属的患病率或发病率；患者亲属的患病率或发病率随亲缘级数的降低而升高；有家族史患者的亲属的发病率风险高于从群体中随机抽取患者亲属的发病风险。二、精神障碍的遗传学研究2.双生子法对患有精神障碍的同卵双生或异卵双生兄弟姐妹进行横断面观察或长期随访。同卵双生有完全相同的遗传物质，同病一致率应为100%；异卵双生有50%相同的遗传物质，同病一致率不超过50%。有助于估算遗传度，即由遗传因素所决定的患某种精神障碍的倾向性大小。二、精神障碍的遗传学研究3.寄养子法即调查从小寄养的精神疾病患者的亲生父母与养父母的精神疾病的差异。能将遗传因素与环境因素分开证明环境因素没有起作用二、精神障碍的遗传学研究（二）精神障碍的分子遗传学研究大量研究证实精神疾病是多基因遗传疾病。1.连锁分析从1999年开始，研究人员先后发现了精神分裂症的遗传基因区域，有13q32,8p21,1q21-22,13q14.1-32,8p,13q,22q等。主要适用于存在主基因效应的孟德尔遗传疾病。二、精神障碍的遗传学研究2.关联分析通过鉴定经许多代传递后仍保留完好的相邻近DNA变异之间的DNA片段，检测在一个群体中疾病和等位基因之间是否存在相关性。与精神疾病存在关联的基因包括儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因，神经调节素1基因等。二、精神障碍的遗传学研究（三）目前存在的问题和发展方向1.异质性问题主要为疾病的临床异质性和基因异质性。2.遗传统计学问题三、遗传咨询美国1975年对遗传咨询下定义：是一种交流过程，讨论人类疾病的发生、发病风险及在一个家族中发生遗传病等有关问题。包括帮助个人或家庭了解医学事实；评估该疾病的遗传方式和在特定亲属中的再发风险；了解处理再发风险的另外的方法；采用与他们的患病风险、家族目标、情感和宗教标准及其决策相适应的行动方针；对受累家族成员的疾病或该病的再发风险做出可能的最佳调整。三、遗传咨询（一）遗传咨询解答的问题1.发病风险的估计为提供确切的遗传咨询，必须对有风险的父母或家族的疾病做出正确诊断，由于遗传的异质性，会使诊断上存在较大困难。三、遗传咨询2.疾病的严重度以及对患者和家庭的影响疾病的影响是指对患者和家庭造成临床、经济、社会影响和思想负担，因此，对遗传严重度的估计包括对其自然病史、临床治疗、疾病的预后及心理、经济和社会福利等多方面的因素。3.如何减轻疾病的影响或患病风险以及对未来发展的预测三、遗传咨询（二）精神障碍的遗传咨询“精神障碍会遗传吗？”“我的孩子会患病吗？”“精神障碍患者能生育吗？”1.确定诊断2.了解家族史获取整个家系的情况，包括每一个人的患病，生育，死亡情况等，尤其是患病者的病历，其临床表现、诊断及治疗情况等。三、遗传咨询3.评估再发风险主要依赖于群体遗传病学的研究结果，以及咨询者的经验来评估再发风险。4.对咨询者的评估对前来咨询的咨询者进行智能及精神状态进行评估。明确他们的目的，是想得到帮助，还是想知道一些相关知识；是为自己咨询，还是为亲属咨询。三、遗传咨询5.风险和利益