狼疮科室,系统性红斑狼疮的诊断治疗

Beach-

SUNLIGHTEXPOSURE第一页，共七十四页。旅行归来的烦恼第二页，共七十四页。临床表现皮肤粘膜表现骨骼肌肉系统呼吸系统心血管系统神经系统血液及造血系统消化系统肾脏表现其它……第三页，共七十四页。脱发口腔溃疡第四页，共七十四页。盘状红斑手红斑第五页，共七十四页。Jaccoud’s关节病第六页，共七十四页。手指端血管炎第七页，共七十四页。雷诺现象第八页，共七十四页。肺损害第九页，共七十四页。疣状心内膜炎

(Libman-sacksEndocarditis)第十页，共七十四页。SLE脑病变第十一页，共七十四页。蛋白丢失性肠炎

第十二页，共七十四页。尿液检查异常

GLOMERULARINJURYTUBULO-INTERSTITIALINJURY

NONSPEEIFICSEDIMENT1,REDCELLS2,REDCELLCASTS3,PROTINURIA4,LIPIDURIA1,EPITHELIALCELLS&CAST2,PUSCAST3,GRANULARCASTS4,WAXYCASTS

ARTERIOLARINJURYURINEURINEURINEBLOOD

kaleidoscope第十三页，共七十四页。狼疮肾炎的发生率发病时30%半年42.42%一年61.29%二年72.40%第十四页，共七十四页。LN的病理学分型（2003，ISN）型别病理表现

I型正常肾小球或轻微系膜性LNII型系膜增生性LNIII型局灶性LN：A活动性病变

A/C活动性和慢性病变

C慢性非活动性病变伴有肾小球硬化IV型弥漫性LN：亚型（IV-S）LNIV-S（A）IV-S（A/C）IV-S（C）（IV-G）LNIV-G（A）IV-G（A/C）IV-G（C）V型膜性LNVI型严重硬化型LN：超过90%肾小球硬化第十五页，共七十四页。什么是系统性红斑狼疮每一个人的心中都有一个狼疮，你心目中狼疮是什么样子，什么就是狼疮第十六页，共七十四页。到底什么是啊？高嘉蒋近照第十七页，共七十四页。如何理解？人类自身免疫病原型(prototype)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。第十八页，共七十四页。

ARA：1971年制定

1982年修订

1997年修订

2009年修订（SLICC）；中国：1982年提出，1987年修订；日本：厚生省、大藤；英国医学研究会标准；WHO分类标准；Dubois标准；Stevens标准；Ropes标准；第十九页，共七十四页。SLE分类标准SLE诊断标准(1982,ARA)颧颊部红斑盘状红斑光敏感口腔溃疡非侵蚀性关节炎蛋白尿或管形尿癫痫发作或精神症状胸膜炎或心包炎溶血性贫血或白细胞减少或淋巴细胞减少或血小板减少抗ｄｓ－ＤＮＡ或抗ＳＭ抗体阳性或ＬＥ细胞阳性或持续梅毒血清反应假阳性荧光抗核抗体阳性符合以上４项以上者可确立SLE诊断第二十页，共七十四页。临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔或鼻咽部溃疡4.非瘢痕形成引起的脱发5.炎性滑膜炎：医生观察到的两个或以上肿胀关节或者伴有晨僵的压痛关节6.浆膜炎7.肾脏:

尿蛋白/肌酐异常(或24hr尿蛋白>500mg)或红细胞管型

8.神经系统:

癫痫发作,精神异常,多发性单神经炎,脊髓炎,外周或颅神经病,脑炎(急性精神错乱状态)9.溶血性贫血10.白细胞减少(<4000/mm3

，至少一次)或淋巴细胞减少(<1000/mm3至少一次)11.血小板减少(<100,000/mm3，至少一次)免疫学标准1.肾活检证实为狼疮肾炎且ANA+或抗dsDNA+2.满足四条标准，包括至少一条临床标准和至少一条免疫学标准“or”4.抗磷脂抗体

狼疮抗凝物

梅毒试验假阳性

抗心磷脂抗体–至少两次异常或中高滴度抗-b2gp13.抗Sm抗体2.抗dsDNA抗体高于实验室正常参考值范围

(ELISA方法则要两次均高于实验室正常参考值范围)1.ANA高于实验室正常参考值范围6.直接Coombs试验阳性（非溶血性贫血状态）5.低补体

低C3

低C4

低CH50第二十一页，共七十四页。

LUPUS’Butterfly如狼似虎的疾病也有温柔的一面~50%的病人影响内脏出现危及生命的表现第二十二页，共七十四页。GenesEnvironmentPre-clinicalClinicalCo-morbiditiesTimeAutoantibodiesGeneral-specificInflammationInvolvementoffirstorgansFlaresInvolvementofadditionalorgansDamage(SLICC)InfectionsAtherosclerosisMalignancies系统性红斑狼疮病程早期或不符合标准的SLE病人第二十三页，共七十四页。未分化结缔组织病

与未分化狼疮青中年易发展成系统性红斑狼疮老年人多为干燥综合症第二十四页，共七十四页。系统性红斑狼疮的抗体8771抗端粒酶抗体955PCNA抗体7520-40磷脂抗体4015SSB抗体7025-35SSA抗体87-9450U1-RNP抗体5030-80组蛋白抗体9925Sm抗体9285核小体抗体9780膜DNA抗体9570抗dsDNA8099抗核抗体(ANA)特异性(%)敏感性(%)抗体第二十五页，共七十四页。狼疮肾炎的尿液指标发现早期亚临床型狼疮肾炎、评价治疗效果、减少重复活检的机会IL-6andIL-10与疾病活动有关单核细胞趋化有关的MCP-1与狼疮肾炎活动有关中性粒细胞趋化有关的IL-8对疾病的预测价值稍差AutoimmunRev.2006Jul;5(6):383-8.Epub2005Dec9.第二十六页，共七十四页。狼疮肾的治疗

为什么肾病风湿成了一家？肾脏受累是主要表现和影响愈后的重要因素循证医学的资料多来自于IV型狼疮肾炎为什么最佳的治疗会是风湿专业医生？多系统的表现需要多科协作治疗专科医师具有全科医师的思维第二十七页，共七十四页。规范化治疗对SLE肾损害影响第二十八页，共七十四页。治疗层次

基因诱因感染药物光照激素等LE症状发热关节皮肤肾脏心血管等彻底治愈祛除诱发因素加重因素对症处理发病机制致病基因位点抗炎与免疫抑制制剂等第二十九页，共七十四页。糖皮质激素抗疟药沙利度安甲氨蝶呤硫唑嘌呤环磷酰胺霉芬酸脂环孢素A来氟米特FK506雷公藤多甙帕夫林药物选择抗炎与免疫抑制制剂第三十页，共七十四页。CostimulatarysignalAntigenicsingnalAPCTCRCa2+influxCsAFK506

ActivatedCalcineurinNFATNFATPIL-2GenepromoterSteroidIL-2IL-2receptorRapamycinCellcycleG1SMG2AZAMMF爱若华×TcellNF-BIBaendotoxinTNFO--r-rayTNFILTCRMHCELAMVCAMMetaloproteinases爱若华第三十一页，共七十四页。治疗原则

①延长生命,提高生活质量

控制狼疮活动,预防狼疮复发防治伴发副作用,改善远期预后②效果/风险比③个体化

患者的经济教育情况,疾病的严重程度第三十二页，共七十四页。合适的治疗

建立在充分了解病情的基础上

CriticalElementsofaTreatmentPlan

活动性评价疾病严重程度的评价既往治疗效果及副作用的评价

OncethediagnosisofSLEisestablished,theseverityAndactivityofthediseaseshouldbe

assessedregularlyDonatoetc.Arthritis&Rhmatology,2002,219-222第三十三页，共七十四页。

病人主觉症状

（一）活动性评价各种评分方法=炎症=可逆性

查体和检查治还是不治治的好不好治疗时机的把握第三十四页，共七十四页。目标治疗（treatingtotarget）临床完全缓解，就是没有炎症临床治疗要有个明确方向和目标的治疗理念：即疾病一旦确诊，就应该朝着完全缓解的目标进行诱导治疗，即使无法达到完全缓解，也应该尽量控制在低度活动状态，才能够防止疾病对机体的危害第三十五页，共七十四页。

Whenandhowtowithdrawimmunosuppressives

疾病在临床和血清学均稳定，没有炎症的状态持续一到两年包括诱导治疗在内至少5年的疗程具有多个复发危险因素的患者完全停药较困难快速减量和突然停用常导致严重的复发，所以减药必须缓慢1/3的患者适宜完全停药NephrologyDialysisTransplantation,Volume21,

Number6,June2006,pp.1465-1469(5)第三十六页，共七十四页。受累器官及其严重性决定治疗的力度用什么药？多大剂量？

（二）评价

疾病的严重程度

------------损伤指数评分同病异治，异病同治第三十七页，共七十四页。轻中度ＳＬＥ表现1.SLE诊断明确或高度怀疑2.病情轻度到中度活动3.呈非致命性4.SLE可累及的靶器官功能正常或稳定，包括

a.肾脏

b.皮肤

c.关节

d.血液系统

e.肺脏

f.心脏

g.消化系统

h.中枢神经系统第三十八页，共七十四页。重型SLE表现(1)

心脏

：冠状动脉血管炎/或血管病、Libman-Sacks心内膜炎、

心肌炎、心包填塞、恶性高血压肺脏：

肺动脉高压、

肺出血肺炎、

肺梗塞、

肺萎缩（Shrinkinglung）、肺间质纤维化血液系统：溶贫、粒细胞减少(<1,000/mm3)血小板减少(<50,000/mm3)、血栓性血小板减少性紫癜、血栓形成（静脉/或动脉）第三十九页，共七十四页。重型SLE表现(2)肾脏：肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球肾炎、肾病综合征消化系统：

肠系膜血管炎、

胰腺炎神经系统：

抽搐、

急性意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎/多神经炎、视神经炎、精神性发作、脱髓鞘综合征

皮肤：血管炎、弥漫性严重的皮损，溃疡，大泡

肌肉：肌炎

全身：高热(非感染性，有衰竭表现）第四十页，共七十四页。狼疮危象指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。第四十一页，共七十四页。（三）评价

既往治疗的效果及副作用

效果

副作用继续治疗还是改弦更张合并疾病，个人、家庭及经济情况的循证依据第四十二页，共七十四页。

临床医生最佳证据病人求新寻证就医科学决策最佳诊疗效果循证医学的科学实践

给每一个病人目前最好最适合的治疗用药的决策是基于患者的利益,需要诚心诚意地(conscientiously)、明确地(explicitly)和明哲地(judiciously)运用现有的最佳证据。第四十三页，共七十四页。Evidence-BasedMedicine慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合，制定出病人的治疗措施。第四十四页，共七十四页。如何循证稀有性

SLE是少见病异质性同一诊断表现各异雷同性不同诊断表现相似第四十五页，共七十四页。轻中度SLE的治疗

1.病人宣教

a.正确认识疾病

b.避免过多的紫外光暴露

c.避免过度疲劳

d.自我认识疾病活动的征象

e.配合治疗，遵从医嘱，定期随诊

f.当自觉病情开始有活动迹象时，及时休息

2.必要时用NSAIDs

3.局部用激素治疗皮疹(注意：脸部尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过数天）

4.防紫外线用品(最小日光保护指数15)

5.抗疟药治疗(氯喹0.25qd×5d/wk，或羟氯喹0.2-0.4mg/d)

6.小剂量激素治疗(泼尼松≤30mg/d)第四十六页，共七十四页。重型SLE的治疗治疗包括：诱导缓解和维持治疗注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等诱导缓解期需要超过半年至1年第四十七页，共七十四页。冲击治疗危及生命的SLE:

弥漫增生性LNCNS狼疮严重血管炎血小板减少性紫癜重症浆膜炎溶血性贫血等第四十八页，共七十四页。两阶段治疗第四十九页，共七十四页。诱导治疗糖皮质激素囗服大剂量泼尼松(60mg/24h)8-12周大剂量甲基强的松龙“冲击”疗法

第五十页，共七十四页。诱导治疗：细胞毒药物环磷酰胺g/m2

体表面积)甲基强的松龙和环磷酰胺联合冲击疗法其它药物：环孢素A硫唑嘌呤甲氨蝶呤霉酚酸酯等第五十一页，共七十四页。

PULSE

&

CONTROL82.1%31.6%ControlG.

LupusNephritisPulseG.GoodresponsePoorresponse第五十二页，共七十四页。慢性期:维持治疗泼尼松每天剂量应在5到15mg隔日疗法细胞毒药物静脉CTX每月一次6到8个月，至每三个月一次维持二年第五十三页，共七十四页。合适的治疗

建立在充分了解病情的基础上

CriticalElementsofaTreatmentPlan

活动性评价疾病严重程度的评价既往治疗效果及副作用的评价

OncethediagnosisofSLEisestablished,theseverityAndactivityofthediseaseshouldbe

assessedregularlyDonatoetc.Arthritis&Rhmatology,2002,219-222第五十四页，共七十四页。患病两年后复发更容易累及同一脏器Rheumatology(Oxford).2006Mar;45(3):308-13.Epub2005Oct25.个人观点：青少年治疗力度应尽可能的强老年人用药尽可能保守，照样可以取得好结果初得病人治疗能强则强，病史较长病人能弱则弱吃夹生饭要小心小心吃中药的病人第五十五页，共七十四页。SLE预后第五十六页，共七十四页。不同时期LN病人的肾脏生存曲线

(上海仁济医院风湿科)

LogranktestP=0.0223第五十七页，共七十四页。影响复发的因素(i)诱导阶段:单用激素较合用免疫抑制剂者高(ii)最初治疗的反应：部分缓解较完全缓解者高(iii)人口学因素：年轻患者、黑人和男性患者高(iv)病理因素：活动性及慢性指数高者复发率高NephrologyDialysisTransplantation,Volume21,

Number6,June2006,pp.1465-1469(5)第五十八页，共七十四页。狼疮肾炎治疗的金标准药环磷酰胺治疗SLE的发展历程

尝试标准化探索1976-19831981-19921986-19961997-发展OPNHONClCl•H2O环磷酰胺第五十九页，共七十四页。1976(Donadioetal)MayoClinProcGC+口服CTXGCGC+口服CTX>GC1978(Donadioetal)NEnglJMedGC（29mg/d）+口服CTX(107mg/d)vsGC(40mg/d)联合用药效果>单用激素1983(Faucietal)AnnInternMed口服CTX(2mg/kg/d)不良反应:膀胱炎34%，肿瘤（淋巴瘤）1.2%1986（NIH,双盲）(Austinetal)NEnglJMed大剂量IVCTX(0.5-1.0g//m23个月1次)vs口服CTX或AZA或二者联用或GC大剂量IVCTX疗效显著1991（NIH,双盲）(Steinbergetal)A&R静脉或者口服CTXvsGCCTX疗效>GC1992（NIH,随机(Boumpasetal)Lancet长期大量IVCTX（0.5-1.0g//m21次/月×24）vs

短期IVCTX（1次/月×6）长期大剂量IVCTX疗效>短期IVCTX1996(NIH,双盲)(Gourlegetal)AnnInternMed大剂量IVMP+大剂量CTX(0.5-1.0g//m21次/月vs大剂量IVMP(1.0g//m21月1次×12)大剂量IVMP+大剂量CTX>大剂量MP1997(Martinetal)AnnRheumDis小剂量IVCTX400-500mg/1-2周vs大剂量IV800-1200mg/月小剂量IVCTX＝大剂量IVCTX2002(Houssiauetal)A&R小剂量IVCTX500mg/2周vs大剂量IVCTX0.5g/m2,6个月后改为硫唑嘌呤1-2mg/kg/d小剂量IVCTX＝大剂量IVCTX2003（Stoianvichetal）Lupus小剂量IVCTX200-400mg/月+强的松(平均20.5mg/d)vs强的松(平均20.5mg/d)+羟氯喹小剂量IVCTX＋GC>GC+羟氯喹2005(Dupont/Majithia)EULAR&ACR小剂量IVCTX500mg/1-2周Vs大剂量IVCTX0.5g-1/m两组疗效相当，小剂量组不良反应少CTX治疗SLE的发展历程第六十页，共七十四页。狼疮性肾炎的治疗方案NIH方案环磷酰胺(Cyc)i.v.0,5-1g/m2,每月1次,x6随后每3个月重复1次，共2年强的松龙0.5mg/kg,逐渐减量欧洲方案(Houssiauetal.2002&2010)Cyc500mgi.v./2周x6随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共2,5年甲基强的松龙750mgi.v.x3强的松龙0.5mg/kg,逐渐减量其他药物诱导霉酚酸酯(MMF)、来氟米特、环孢素A、生物制剂、免疫吸附、大剂量丙球第六十一页，共七十四页。65例SLE肌酐增加<2倍的患者比率长期CTX短期CTX甲强龙第六十二页，共七十四页。小剂量CTX冲击的疗效评价

研究者期刊时间方式结论

Martin（43例）ARD1997对照随访2~7周症状明显改善Houssiau(90例）A&R2002随机，开放，对照(ELNT)与大剂量冲击相比，疗效相似，不良反应明显减少

Stojanovi（60例）Lupus2003随机开放效果优于激素和羟氯喹本院（70例）？2006回顾性分析疗效显著，不良反应少第六十三页，共七十四页。SLE患者初始激素剂量及激素减量时间SLE严重程度诱导剂量，mg/日诱导治疗疗程，中位值激素撤退时间，中位值中位值范围均值±SD重度60（口服）40-10066.4±15.514天18周1000（IVbolus）40-1000766±3443天--中度35（口服）15-7538.5±13.47天15周轻度10（口服）0-3014.5±6.8NDND诱导剂量为体重为70kg女性每日的强的松剂量mg/日，IV=静脉，ND=不确定AdHocWorkingGroup,A&R2004;50:3427第六十四页，共七十四页。HCQ即可改善皮肤和关节病变，又对重症病例有效对减低SLE患者心血管事件发生率有效HCQ在SLE妊娠期间可以使用，且可以减少病情复发HCQisanessentialmedicationinSLE--JC.PietteDD’Cruz&G.Hughes,Lancet2007;369:587JC.Piette,Lancet2007;369:9569羟氯喹可作为SLE的基础用药第六十五页，共七十四页。血清学活动临床稳定的狼疮的治疗NewYorkUniversitySchoolofMedicine,HospitalforJointDiseasesArthritisRheum.2006Nov;54(11):3623-32.Commenton:ArthritisRheum.2006Nov;54(11):3623-32.ArthritisRheum.2006Nov;54(11):3378-80

aprospective,randomized,double-blind,placebo-controlledtrial.

anti-dsDNAandC3a可预测疾病活动，短疗程激素治疗可预防SLE复发154例患者接受强的松及安慰剂治疗（30mg/dayfor2weeks,20mg/dayfor1week,and10mg/dayfor1week.）90天内严重复发的患者有6例，均为安慰剂组(P=0.007).活动指数升高、补体及抗体滴度升高者相似，大多发生在治疗一月后第六十六页，共七十四页。狼疮诊治的回顾异质性-------诊治难点1950s-1970s:激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环磷酰胺1975-2000,缺少新的治疗

2000-20005:

新的免疫抑制剂生物制剂第六十七页，共七十四页。生物制剂针对免疫异常的不同过程的不同制剂影响T-B细胞作用及抗原递呈:anti-CD4-Ab,anti-CD40L-Ab「I