2022年医学专题-第三章-镇痛药

第七章阿片(āpiàn)样镇痛药（OpioidAnalgesics）烟台大学(dàxué)药学院毕毅第一页，共七十九页。本节讨论的镇痛药作用于中枢神经系统的阿片受体，镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤等急性锐痛，但副作用较为严重，反复(fǎnfù)应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等，过去被称为麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics），受国家颁布的《麻醉药品管理办法》的管制。但实际上很多药物在镇痛时并不引起麻醉作用,目前统称为阿片样镇痛药2第二页，共七十九页。非甾体抗炎药的镇痛作用和吗啡类镇痛药不同，其作用部位主要是在外周，镇痛范围限于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛等慢性钝痛。麻醉性镇痛药用于创伤性疼痛、内脏平滑肌痉挛所致的绞痛和癌症(áizhènɡ)等引起的急性锐痛。所有中枢神经系统抑制剂都可以减轻疼痛。3第三页，共七十九页。镇痛药的发展(fāzhǎn)吗啡的发现公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病(jíbìng)1806年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡1923年才阐明吗啡的化学结构1952年吗啡全合成成功1968年证明其绝对构型。1975年，内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽被发现，之后又发现了内啡肽，强啡肽等内源性物质4第四页，共七十九页。5第五页，共七十九页。6第六页，共七十九页。7第七页，共七十九页。镇痛药镇痛药根据来源的不同可分为三类：吗啡及其衍生物合成镇痛药内源性镇痛物质(wùzhì)它们包括阿片生物碱中的主要成分吗啡，对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。

8第八页，共七十九页。它们通过与体内存在的阿片受体（μ、κ、δ、N/OFQ四种）结合呈现镇痛(zhèntònɡ)及多种药理作用。这些受体可分别再细分为μ1,μ2,κ1,κ2,κ3;δ1,δ2等亚型.9第九页，共七十九页。第一节吗啡及相关(xiāngguān)的阿片样激动剂一.阿片生物碱类吗啡(mafēi)含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式10第十页，共七十九页。环的特征(tèzhēng)A环：苯环(běnhuán)B环:环己烯C环：环己烯D环：哌啶环E环：二氢呋喃环在质子化状态的时候，呈三维“T”型（P172）11第十一页，共七十九页。吗啡(mafēi)的化学结构特征3-酚羟基(qiǎngjī)：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可用于还原成饱和环12第十二页，共七十九页。吗啡(mafēi)的氧化由于吗啡结构中存在(cúnzài)酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗啡（Dimorphine）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine），以及N-氧化吗啡。13第十三页，共七十九页。吗啡(mafēi)的脱水重排吗啡在酸性水溶液中加热，经脱水(tuōshuǐ)重排，生成阿扑吗啡（Apomorphine）阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被氧化为邻醌阿扑吗啡水溶液在碱性条件下，加碘试剂生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色，中国药典用此方法对吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查14第十四页，共七十九页。吗啡(mafēi)的体内代谢(P173)15第十五页，共七十九页。吗啡的用途

吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用，临床主要用于抑制剧烈疼痛(téngtòng)，亦用于麻醉前给药。现在已经证实肠道中存在阿片受体，所以吗啡可产生便秘的不良反应.

连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，必须按照国家法令进行管理16第十六页，共七十九页。二、早期对吗啡(mafēi)的结构改修饰对吗啡的结构修饰(xiūshì)主要集中在：3-位酚羟基6-位醇羟基7-，8-位间的双键14位的氢原子C-4和C-5间的醚键17-位氮原子上的取代基等。17第十七页，共七十九页。吗啡(mafēi)3位酚羟基醚化吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低，临床上主要(zhǔyào)用于镇咳甲基化得到可待因（Codeine）镇痛活性是吗啡的1/7，镇咳作用是吗啡的1/4，成瘾性较小，临床主要用作镇咳药。乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine,10/100）18第十八页，共七十九页。吗啡(mafēi)3位酚羟基醚化可待因R=CH3，乙基吗啡(mafēi)R=C2H5可待因口服先脱甲基生成吗啡，主要用于中等疼痛的止痛，呼吸抑制，便秘等，耐受性和成瘾性都比吗啡轻19第十九页，共七十九页。吗啡(mafēi)6位醇羟基吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强(zēngqiáng)，成瘾性加强。如异可待因、6-乙酰吗啡。异可待因R=Me5倍6-乙酰吗啡(mafēi)R=Ac4倍20第二十页，共七十九页。吗啡6-位醇羟基(qiǎngjī)改造将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin）镇痛作用为吗啡的5~10倍。但成瘾性更为严重，所以(suǒyǐ)是禁用的毒品。21第二十一页，共七十九页。其他部位(bùwèi)的修饰（1）将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone），镇痛(zhèntònɡ)作用为吗啡8~10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。22第二十二页，共七十九页。其他部位(bùwèi)的修饰（1）氢吗啡(mafēi)酮：R=H，镇痛作用为吗啡(mafēi)8~10倍；氢可酮：R=Me23第二十三页，共七十九页。其他(qítā)部位的修饰（2）在氢吗啡(mafēi)酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone）24第二十四页，共七十九页。其他部位(bùwèi)的修饰（2）羟吗啡酮,R=H,镇痛(zhèntònɡ)作用强于吗啡，但副作用也增大；羟考酮,R=Me25第二十五页，共七十九页。其他(qítā)部位的修饰（3）在双氢吗啡酮的5位引入甲基得到米托邦（Metopon），其镇痛(zhèntònɡ)作用与成瘾性分化较为显著，镇痛(zhèntònɡ)作用比吗啡强3倍，而且成瘾性小。

26第二十六页，共七十九页。吗啡(mafēi)的N-CH3吗啡的N-CH3去除后活性丧失；将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低；用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有(zhǐyǒu)N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮（Naloxone)。27第二十七页，共七十九页。激动剂转成为(chéngwéi)拮抗剂28第二十八页，共七十九页。三、其他(qítā)的μ激动剂（合成镇痛药）第二十九页，共七十九页。（一）吗啡(mafēi)喃类化合物吗啡分子中去掉E环（呋喃(fūnán)环）后的衍生物称吗啡喃类化合物吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性对吗啡的结构修饰也适用于吗啡喃类吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成30第三十页，共七十九页。3位引入羟基，得到左啡诺（Levorphanol），镇痛(zhèntònɡ)作用约为吗啡的4倍

，临床用其酒石酸盐31第三十一页，共七十九页。布托啡诺（Butophanol）是μ受体拮抗剂，κ受体激动(jīdòng)剂（P176有误），成瘾性小，具有激动(jīdòng)-拮抗双重作用

32第三十二页，共七十九页。（二）苯吗喃类化合物

苯吗喃类是吗啡分子中去掉C、E环后的衍生物C、E环不是(bùshi)镇痛活性所必需的镇痛活性和成瘾性并不一定共存苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性苯吗喃的结构比吗啡简单，更容易合成33第三十三页，共七十九页。美他佐辛34第三十四页，共七十九页。非那左辛（Phenazocine）为μ受体激动剂，镇痛(zhèntònɡ)作用约为吗啡10倍

35第三十五页，共七十九页。喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）具有(jùyǒu)激动-拮抗双重作用，为κ受体激动剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药，属于第一个非麻醉性镇痛药36第三十六页，共七十九页。（三）哌啶类化合物

去掉了吗啡(mafēi)的B，C，E环B，C，E环不是镇痛药所必须的起效快，持续时间短仍然具有不同程度的副作用37第三十七页，共七十九页。1938年，意外(yìwài)发现哌替啶哌替啶（Pethidine）38第三十八页，共七十九页。盐酸(yánsuān)哌替啶（PethidineHydrochloride）化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁（Dolantin）。

本品为白色(báisè)结晶性粉末，无臭，mp186~190℃。极易溶于水，溶于乙醇、丙酮、醋酸乙酯，水溶液pH为4~5。

本品常温下在空气中稳定，但容易吸潮，制成的片剂吸潮后易变黄，故应密闭保存。39第三十九页，共七十九页。本品结构中虽然有酯键，但由于苯基的空间位阻效应，水溶液短时间煮沸不致分解，在酸催化下易水解。本品与苦味酸乙醇溶液反应，生成黄色苦味酸盐，mp188~191℃，可作为本品鉴别。本品口服由于首过效应代谢，生物利用度约50%，因此常以注射(zhùshè)给药。经肝代谢主要发生酯基水解及N-脱甲基反应，生成哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄。本品临床上主要用于各种剧烈疼痛，如创伤、术后和癌症晚期等引起的疼痛，也用于分娩疼痛及内脏绞痛等，成瘾性比吗啡弱。40第四十页，共七十九页。哌替啶的合成(héchéng)路线41第四十一页，共七十九页。哌替啶4-位的-COO-转变(zhuǎnbiàn)为-OCO-时，镇痛作用增强，同时在哌啶环3位引入甲基得到阿法罗定（α-prodine）和倍他罗定（β-prodine）42第四十二页，共七十九页。N-甲基以较大基团取代，镇痛作用(zuòyòng)增强去痛定(Piminodine)，阿尼利定(Anileridine)43第四十三页，共七十九页。将4-苯基修饰(xiūshì)为4-苯氨基芬太尼(Fentanyl).

44第四十四页，共七十九页。枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）化学(huàxué)名为N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐。45第四十五页，共七十九页。本品为白色结晶性粉末，味苦，mp149~151℃。易溶于热异丙醇，溶于水和甲醇，微溶于氯仿和乙醚。水溶液显酸性。

本品水溶液加苦味酸试液，生成黄色苦味酸盐，mp173~176℃。本品加甲醛硫酸试液显橙红色。

本品为强效镇痛药，作用快而持续时间短，副反应较小，临床用于各种剧痛，如外科手术中和手术后的镇痛(zhèntònɡ)和癌症的镇痛(zhèntònɡ)，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）46第四十六页，共七十九页。在芬太尼的哌啶环4位引入小的含C或含O基团(jītuán)阿芬太尼（Alfentanil，8-29），舒芬太尼（Sufentanil，8-30）卡芬太尼（Carfentanil，8-31）47第四十七页，共七十九页。在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗(zhìliáo)指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。

名称ED50/mg·kg-1相对强度ID50/mg·kg-1治疗指数LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.41000048第四十八页，共七十九页。瑞芬太尼（Remifentanil）新的选择性μ受体激动剂，作用强于阿芬太尼15~30倍。镇痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间(shíjiān)短促，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。49第四十九页，共七十九页。羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）我国发现的一个(yīɡè)强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板法）为芬太尼的58倍，为吗啡的15000多倍，本品是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药物50第五十页，共七十九页。（四）氨基(ānjī)酮类

美沙酮（Methadone）

1946年进入(jìnrù)临床，为μ受体激动剂可以口服，作用时间长，耐受性，成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，可以用来戒除海洛因成瘾，但需终身服药，存在严重缺点51第五十一页，共七十九页。盐酸美沙酮为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦，mp230~234℃。易溶于乙醇、氯仿，极易溶于水，几乎不溶于乙醚。本品分子中含有一个手性碳原子，具有旋光性，其左旋体的镇痛活性大于右旋体，临床上用其外消旋体。本品的羰基由于位阻较大，因而(yīnér)化学反应活性显著降低，不能发生一般羰基可进行的反应。

52第五十二页，共七十九页。本品水溶液遇常见的生物碱试剂能生成沉淀。如与苦味酸产生(chǎnshēng)沉淀，与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。本品在体内的代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等。本品适用于各种剧烈疼痛，还用于海洛因成瘾的戒除治疗。53第五十三页，共七十九页。美沙酮的体内(tǐnèi)代谢

54第五十四页，共七十九页。右丙氧芬（Propoxyphene)1957年用于临床，其左旋体没有镇痛(zhèntònɡ)作用但却是有效的镇咳药。55第五十五页，共七十九页。（五）氨基(ānjī)四氢萘类（自学）（六）环己烷衍生物（自学）56第五十六页，共七十九页。四.高效(ɡāoxiào)μ受体激动剂

以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成的化合物，其镇痛(zhèntònɡ)作用与吗啡相当

57第五十七页，共七十九页。立体(lìtǐ)构型比较58第五十八页，共七十九页。将蒂巴因与甲基乙烯酮通过(tōngguò)Diels-Alder反应，生成的化合物与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R延长而增大，R为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增长时，作用减弱。59第五十九页，共七十九页。埃托啡（Etorphine）和

二氢埃托啡（Dihydroetorphine）

60第六十页，共七十九页。埃托啡（依托啡）是最突出(tūchū)的一个，镇痛效力为吗啡的1000至10000倍，但是治疗指数低，呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用于临床，可用于大动物的捕捉和控制。双氢埃托啡，其镇痛作用比埃托啡更强，，现已用于晚期癌症疼痛的治疗，但存在较强的精神和躯体依赖性，成瘾性强，在我国按照麻醉药品管理。61第六十一页，共七十九页。第二节阿片(āpiàn)样拮抗剂和阿片(āpiàn)样激动/拮抗剂一.阿片样拮抗剂吗啡等具有刚性结构的阿片样镇痛药分子中的N-甲基被烯丙基,环丙基甲基等较大基团取代后,成为μ拮抗剂,但对其他类型(lèixíng)的阿片受体如κ受体,仍然可能有激动活性.

丁丙诺啡例外.62第六十二页，共七十九页。63第六十三页，共七十九页。烯丙吗啡具有阿片样激动/拮抗双重作用,属于阿片样激动/拮抗剂,在μ受体上可以拮抗吗啡的全部生理活性,在κ受体上具有激动活性单独使用具有镇痛作用,而且几乎没有成瘾性,而在镇痛剂量时,具有严重焦虑(jiāolǜ),致幻等精神症状,所以不能作为镇痛药物使用.但是它使人们认识到阿片样激动/拮抗剂具有成瘾小的特点,促进了此类药物的发展.64第六十四页，共七十九页。二.阿片(āpiàn)样激动/拮抗剂

是最早进入临床研究的此类药物,具有(jùyǒu)κ受体激动和μ受体拮抗活性65第六十五页，共七十九页。布托啡诺，纳布(nàbù)啡为竞争性μ受体拮抗剂，κ受体激动剂丁丙诺啡，为μ受体强部分激动剂，κ受体部分激动剂，δ受体拮抗剂地佐辛，可能为μ受体部分激动剂，δ受体激动剂66第六十六页，共七十九页。第三节、内源性阿片(āpiàn)样肽类（EndogenicAnalgesics）了解(liǎojiě)第六十七页，共七十九页。脑啡肽（Enkephaline，1975）包括(bāokuò)：甲硫氨酸脑啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH

亮氨酸脑啡肽

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH68第六十八页，共七十九页。内啡肽（Endorphin）

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-510Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-1520Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly-OH253069第六十九页，共七十九页。强啡肽（Dynorphin）

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-5Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH1015Mostpotentamongnaturalpeptides70第七十页，共七十九页。脑啡肽类似物

(Analoguesofenkephalins)δAgonistsandalittleμactivity

H-L-Tyr-Gly-Gly-L-Phe-L-Met-OH

Orallyactive

H-L-Tyr-D-AA-Gly-(N-Me-)L-Phe-L-Met-OHAntagonisttoδreceptor

N,N-diallyl-L-Tyr-aib-aib-L-Phe-L-Leu-OH

(aib=alpha-amiobu