肺念珠菌病(课件)

肺念珠菌病

(pulmonarycandidiasis)

1内容肺念珠菌病概述肺念珠菌病的危险因素肺念珠菌病流行病学概况肺念珠菌病的治疗卡泊芬净侵袭性真菌感染的理想治疗选择2肺部真菌感染肺部真菌感染包括：气道感染和肺实质感染；气道真菌感染发生部位：气管-支气管；常见病原体为念珠菌和霉菌。气管主支气管肺叶支气管分节支气管细支气管肺泡管肺泡气道真菌感染肺实质真菌感染3肺念珠菌病的定义肺念珠菌病(pulmonarycandidiasis)是一

种由念珠菌属引起的急性、亚急性或慢性肺部感染性疾病,主要包括支气管、肺的念珠菌感染所致的相关病变,如支气管炎、支气管肺炎、肺炎、肺脓肿,以及过敏性肺病变等,但不包括真菌定植。4肺部念珠菌病的临床分类病变部位感染途径支气管炎型肺炎型原发(吸入)性念珠菌肺炎继发性念珠菌肺炎主要累及支气管及其周围组织，未侵犯肺实质念珠菌入侵肺泡，引起肺实质急性、亚急性或慢性炎症性病变发生并局限于肺部的侵袭性念珠菌感染，少见念珠菌血源性播散(主要感染途径)引起的肺部病变其他如先天型、过敏型、肺念珠菌球和念珠菌肺空洞等特殊类型，均很少见1.秦启贤主编.临床真菌学.2.中华医学会呼吸病学分会感染学组,中华结核和呼吸杂志编辑委员会.中华结核和呼吸杂志.2007:30(11):821-34.5肺部念珠菌病的临床症状支气管炎型：症状较轻，咳嗽，咳少量白粘痰或脓痰；肺炎型：临床症状取决于发病过程(原发性或继发性)、宿主状态和肺炎的范围等，多呈急性肺炎或伴脓毒症表现，咳嗽，痰少而粘稠或呈粘液胶质样或痰中带血，不易咳出，伴呼吸困难、胸痛等呼吸道症状；全身症状有畏寒、发热、心动过速，甚至出现低血压、休克和呼吸衰竭等；过敏型：类似过敏性鼻炎或哮喘。出现频发流涕、喷嚏、胸闷、气喘等。中华医学会呼吸病学分会感染学组,中华结核和呼吸杂志编辑委员会.中华结核和呼吸杂志.2007:30(11):821-34.6肺部念珠菌病体征体征往往较少,部分患者口咽部可见鹅口疮或散在白膜,肺部可闻及干湿性啰音,重症患者可出现口唇发绀。过敏性肺念珠菌病的体征类似于过敏性鼻炎或哮喘,有鼻腔黏膜苍白、肺部可闻及哮鸣音。7肺念珠菌病影像学表现支气管炎型：肺纹理增粗而模糊，可以伴肺门淋巴结增大；肺炎型：两肺中及下部斑点状、不规则片状、融合而广泛的实变阴影，肺尖部病变少见，偶尔有空洞或胸腔积液，可以伴肺门淋巴结增大；继发性念珠菌肺炎：胸部X线检查可以阴性，特别是使用免疫抑制剂的患者；少数患者表现为肺间质病变，亦可呈粟粒状阴影或趋于融合，CT检查可以提高敏感性，但同样没有特异性。中华医学会呼吸病学分会感染学组,中华结核和呼吸杂志编辑委员会.中华结核和呼吸杂志.2007:30(11):821-34.8910肺部念珠菌病的病原学念珠菌是上呼吸道最常见的定植菌之一，通常咳痰标本分离到念珠菌不能作为肺部念珠菌感染的诊断依据；但痰标本采集最为方便，仍是临床常用的方法，应强调必须是深部咳出的合格痰标本(显微镜细胞学筛选鳞状上皮细胞>10个/低倍视野或白细胞>25个/低倍视野)；但在临床上,如果患者存在明显的高危因素,有肺部感染的临床表现又不能用其他病原菌感染解释,血清真菌感染标志物(如G试验)阳性,此时痰培养念珠菌为唯一病原体且为反复培养阳性或为纯培养,特别是除肺外还有其他部位也分离到念珠菌时。中华医学会呼吸病学分会感染学组,中华结核和呼吸杂志编辑委员会.中华结核和呼吸杂志.2007:30(11):821-34.11肺部念珠菌病的病原学怀疑念珠菌肺炎的患者在呼吸道标本检测的同时应作血液真菌培养,如血培养分离出念珠菌,且与呼吸道分泌物培养结果相一致,有助于念珠菌血症继发肺念珠菌病或肺炎合并念珠菌血症的诊断。所以对呼吸道分泌物念珠菌培养结果要结合临床综合评价。12肺部念珠菌病的组织病理学检查是诊断肺念珠菌病的金标准。应积极提倡更广泛地开展经皮肺穿刺活检或经支气管镜黏膜活检和肺活检,直接取得肺组织标本做病理学检查和特殊染色,以明确是否为肺念珠菌病。肺组织标本分离培养念珠菌阳性者应鉴定至种,有利于针对性治疗。13肺部念珠菌病的血清标志物检查1,3-β-D葡聚糖:1,3-β-D葡聚糖是除接合菌外的真菌细胞壁抗原,其含量在浅部真菌感染时不升高,当出现侵袭性真菌

感染时β-葡聚糖迅速释放入血,感染控制后其含量很快下降。是目前临床实际可以应用的与念珠菌感染相关的血清学指标。14肺部念珠菌病的血清标志物检查甘露聚糖:甘露聚糖是酵母的细胞壁成分之一,尤其在念珠菌菌丝形成早期出芽管中含量很高。血浆中的甘露聚糖抗原只与侵袭性念珠菌感染高度相关,可以作为念珠菌感染的特异性诊断指标。15肺部念珠菌病的血清标志物检查烯醇化酶抗原:念珠菌属的特异性抗原,目前研究较成熟的是分子量48ku的烯醇化酶,其血中含量升高提示有侵袭性念珠菌感染。念珠菌热敏抗原:念珠菌的细胞成分之一,对热不稳定。侵袭性念珠菌感染时血浆浓度升高,而定植者不升高,能反映出治疗效果,用于监测病情变化和疗效。16肺部念珠菌病的血清标志物检查PCR:普通PCR方法易污染,假阳性率高,无法区别念珠菌定植还是感染。目前研究较多的实时PCR(realtimePCR)技术,能对念珠菌精确鉴定到种,并能定量检测,速度快而污染机会少。17肺部念珠菌病的诊断判定根据分级诊断标准，具有发病危险因素及相应的临床表现、合格痰或下呼吸道分泌物多次(≥2次)分离到同一种念珠菌，且镜检同时见到多量假菌丝和孢子作为临床诊断标准是可以接受的，如果G试验阳性则更加支持诊断。中华医学会呼吸病学分会感染学组,中华结核和呼吸杂志编辑委员会.中华结核和呼吸杂志.2007:30(11):821-34.18支气管念珠菌病的诊断确诊确诊患者并不常见临床诊断必备标准：典型的含小块状物的胶冻状痰；抗生素治疗无效；痰液用10％氢氧化钾或生理盐水制成浮载片镜检示大量菌丝，经培养鉴定为念珠菌，且检测阳性≥2次；参考标准：伴慢性鼻窦炎何礼贤.中华结核和呼吸杂志.2009;32(5):396-8.19原发性肺部念珠菌病：确诊必须具备病理组织学证据临床诊断需要具备宿主因素、临床(包括影像学特点)和真菌学证据(涂片、培养、抗原)三方面证据，其中临床和影像学几乎没有特征，可以不予考虑。宿主因素包括：意识障碍、头颈部肿瘤接受化放疗者(口咽部易有念珠菌重度定植和吸入)、危重患者、机械通气治疗等，不同于播散性念珠菌感染经典的危险因素真菌学证据包括：血清β-1,3-葡聚糖检测(G试验)阳性，支气管肺泡灌洗液或经支气管吸引物涂片见到大量菌丝且培养鉴定为丝念珠菌，而其他病原体均为阴性何礼贤.中华结核和呼吸杂志.2009;32(5):396-8.20继发性肺部念珠菌病确诊血培养证明的念珠菌血症患者肺部浸润，同时呼吸道分泌物≥2次或BALF≥1次分离到与血液标本所分离菌株相同的念珠菌，可确诊继发性肺念珠菌病；临床诊断具有念珠菌血症典型的宿主危险因素如中性粒细胞缺乏或严重减少、长期接受免疫抑制剂或激素治疗、前期抗生素治疗、静脉高营养、糖尿病、血管内装置留置等，临床具有念珠菌血症或严重脓毒血症表现，同时肺内浸润性病变抗生素治疗无效，血清G试验阳性或呼吸道分泌物标本1次检测到念珠菌且涂片见到大量菌丝；拟诊具有上述宿主因素和相应的临床表现，但无真菌学任何证据。何礼贤.中华结核和呼吸杂志.2009;32(5):396-8.21内容肺念珠菌病概述肺念珠菌病的危险因素肺念珠菌病流行病学概况肺念珠菌病的治疗卡泊芬净侵袭性真菌感染的理想治疗选择22肺部念珠菌病病因主要是由于各种原因导致人体黏膜屏障的破坏(尤其是皮肤、消化道屏障的破坏和留置导管引起的屏障破坏)。广谱抗生素使用引起的菌群失调(杀灭了抑制念珠菌的细菌)。

既往曾发生过侵袭性念珠菌感染或(和)存在念珠菌定植;基础疾病或药物等各种治疗导致的免疫抑制。23肺部念珠菌病的危险因素——宿主因素高龄、以往念珠菌定植(>1个部位)、烧伤或严重创伤、合并恶性肿瘤、糖尿病等基础疾病、重症胰腺炎、病情重如APACHE评分>10、营养不良、胃酸抑制、中粒细胞缺乏、既往曾发生过侵袭性念珠菌感染等。24肺部念珠菌病的危险因素—医源性因素入住ICU、长期大量使用广谱抗生素、中心静脉导管等各种留置导管的使用、胃肠外营养治疗、机械通气(>48h)、腹部外科或心脏外科手术、假体植入以及接受免疫抑制剂治疗(包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂等)等。25如何评估念珠菌感染的危险因素应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)XX评分界定ICU患者>15分：密切监测下考虑经验型用药>25分：治疗性用药非ICU患者经验型用药阈值酌情放宽至30分>40分：治疗性用药26念珠菌定植真菌定植是指在人体与外界相通的部位，如消化道、上呼吸道、泌尿生殖道等部位有大量呈孢子状态生长的真菌而并未损伤局部组织或出现症状；念珠菌是人体的正常菌群之一，可在健康人群中定植，正常成人体内真菌定植率为8％左右，而住院患者真菌定植率可高达20％以上，均以白念珠菌为主。赖悦云等.中华医学杂志.2009;89(4):239-42.27念珠菌定植是深部念珠菌感染发生的危险因素之一前瞻性、队列研究：对血液科、老年科和ICU病房2004年5月至2005年4月入院的440例患者进行各种可能危险因素及深部念珠菌感染的监测；152例患者分离到426株念珠菌，白念珠菌占67.4％，其他念珠菌为32.6％；61例患者出现定植，主要为白念珠菌，念珠菌定植率为13.9％；对资料完整的193例患者进行危险因素的多因素分析：念珠菌菌落定植(OR=10.636；95％可信区间3.743-30.222)是深部念珠菌感染发生的危险因素。余进等.中华医学杂志.2007;87(42):2991-3.28定植可作为发生侵袭性念珠菌感染的预测指标定植参数灵敏度(%)特异度(%)>2部位定植7356≥3部位定植4572定植指数*10069校正定植指数*>=0.41001001.PittetD,etal.AnnSurg.1994Dec;220(6):751-8.*定植指数：阳性定植标本数与监测标本总数的比值；校正定植指数：定植指数乘以生长活跃的念珠菌定植标本数与全身念珠菌定植标本数的比值一项对29例重症患者进行的前瞻性、队列研究，评价测定念珠菌定植是否有助于预测侵袭性念珠菌感染的发生，标本来自于身体不同部位的微生物学培养结果12.王东浩等.中国危重病急救医学.2009;21(9):525-8.29内容肺念珠菌病概述肺念珠菌病的危险因素肺念珠菌病流行病学概况肺念珠菌病的治疗卡泊芬净侵袭性真菌感染的理想治疗选择30KarakurtZ,etal.AmJRespirCritCareMed.2009Apr;179(1):A5937.2007年7月至2008年9月的前瞻性队列研究发现：通过支气管镜观察76人疑似支气管内真菌感染，支气管冲洗液培养真菌阳性为53人，占69.7%(包括混合感染)。检出的念珠菌为49例，其中1人为多种念珠菌感染本文作者认为支气管内真菌感染在临床上并非如文献报道所反映的那么罕见。支气管内真菌感染以念珠菌感染为主。早期使用抗真菌药有效降低死亡率1039701020304050

白念珠菌非白念珠菌曲霉支气管洗液检出真菌的患者数支气管镜的普及使气道真菌感染检出病例不断上升31国内研究显示：肺部念珠菌感染发生率并无下降趋势曲霉菌180(37.9%)念珠菌162(34.2%)隐球菌74(15.6%)孢子菌23(4.8%)毛霉菌10(2.0%)肺部念珠菌感染患者占肺真菌病的比例：1998-2004年：42/166(25.3%)2005-2007年：121/315(38.4%)肺部真菌感染前5位致病菌根据EORTC/MSG及“肺真菌病诊断和治疗专家共识(2007)”诊断标准发生率无下降趋势

中国1998-2007年，16个中心474例确诊肺真菌病病例的回顾性调查刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2011Feb;34(2):86-90.32肺部真菌感染发生率居内脏真菌感染

发生率之首2.单笑梅等.中国抗感染化疗杂志.2004;4(5):317-20.国内一份尸检报告证实在32年中，肺部真菌感染的发生率增加了41倍2北京协和医院1981年12月至2001年11月间149例院内真菌感染患者的回顾性分析11.刘正印等.中华医学杂志.2003;83(5):399-402.肺部n=5436.2%血液n=2617.4%口腔及食管n=1610.7%中枢神经n=2416.1%泌尿n=32.0%肝胆系统n=21.3%其他部位n=32.0%多部位n=74.7%导管相关n=149.4%33具有呼吸系统疾病的患者更易发生肺部真菌感染李从荣等.中华医院感染学杂志.2002;12(7):485-7.回顾性研究：国内186例肺部真菌感染患者基础疾病分析呼吸系统疾病消化系统疾病神经系统疾病血液系统疾病心血管系统疾病泌尿系统疾病内分泌系统疾病结缔组织疾病46.8%11.8%11.3%7.5%4.3%8.6%4.8%4.8%34肺部是念珠菌感染好发部位，念珠菌是主要致病菌1980年1月至1997年6月间280例深部念珠菌感染患者分析11.刘永碧等.中华医院感染学杂志.1998;8(1):31-2.1986年至1998年北京协和医院127例肺部真菌感染患者病原体分析22.钱小顺等.中华结核和呼吸杂志.2000;23(7):417-9.老年患(≥60岁)中青年患者n=156n=12469.3%83.3%020406080100肺部感染患者比例(%)念珠菌79.5%念珠菌曲霉毛霉青霉隐球菌其他73.2%11.8%3.9%3.9%0.8%6.3%35内容肺念珠菌病概述肺念珠菌病的危险因素肺念珠菌病流行病学概况肺念珠菌病的治疗卡泊芬净侵袭性真菌感染的理想治疗选择36抗真菌治疗时机严重免疫抑制患者肺念珠菌病的病死率高达70％，强调早期及时治疗。由于诊断困难，在念珠菌定植而不能明确诊断者过多或过度使用抗真菌药物是目前存在的一大误区。治疗时机的掌握需要参考3个基本要素，即基础疾病种类与严重程度、临床感染的紧迫性和严重性、肺念珠菌病的类型和诊断级别。总的原则是既要把握先机，不失良机，又要避免过诊和过治。如果经验性治疗5—7d仍无反应，则及早停止经验性治疗，进一步搜寻诊断依据。37肺念珠菌病治疗原则

对于确诊肺念珠菌病的患者应尽快进行抗真菌治疗。对于存在肺念珠菌病危险因素,临床有不明原因发热和肺部出现新的浸润阴影的重症患者,无论有无病原学依据,应考虑经验性抗真菌治疗,特别是合并血流动力学不稳定者更应采取积极的抗真菌治疗。38非中性粒细胞减少患者的治疗原则首选氟康唑或棘白菌素类药物对于已使用过三唑类药物的中重度患者或光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的高危患者首选棘白菌素类药物;如果对上述药物不能耐受或不能获取这些药物者可选用两性霉素B,包括两性霉素B脱氧胆酸盐(AmBd)及其3种含脂剂型LFAmB(ABLC、ABCD和LAmB);对于合并念珠菌血症的患者强烈建议拔除静脉导管。39中性粒细胞减少患者的治疗原则首选棘白菌素类或伏立康唑;AmBd有效,但其不良反应发生的风险高于LFAmB;没有使用过唑类者也可选用氟康唑或者伊曲康唑;建议在持续发热4d经抗生素治疗无效,又能排除病毒感染和非感染因素所致时开始经验性抗真菌治疗,且应覆盖霉菌(曲霉或毛霉)对于合并念珠菌血症的患者应尽可能拔除静脉导管。40治疗肺念珠菌病疗程2009年美国感染病学会(IDSA)念珠菌病临床治疗实践指南,肺念珠菌病的疗程尚不明确,通常认为一旦培养和(或)血清学检查结果转阴时应停止治疗。我国2007年中华医学会呼吸病学分会制定的肺真菌病诊断与治疗专家共识标准,抗真菌治疗疗程应持续至症状消失,或支气管分泌物真菌培养连续2次阴性,或者肺部病灶大部分吸收、空洞闭合。41肺念珠菌病的治疗

慢性、孤立性肺念珠菌球型病变:往往抗真菌药物治疗效果不佳,如全身状况能耐受手术者,可考虑手术治疗。过敏性肺念珠菌病:主要给予对症治疗,抗真菌药物治疗价值尚不确定,可以试用糖皮质激素治疗。42内容肺念珠菌病概述肺念珠菌病的危险因素肺念珠菌病流行病学概况肺念珠菌病的治疗卡泊芬净侵袭性真菌感染的理想治疗选择43多烯类:两性霉素B作用机制：与麦角固醇结合作用靶点：细胞膜抗真菌药的不同作用机制-44-麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素:卡泊芬净、米卡芬净作用机制：抑制葡聚糖合成酶作用靶点：细胞壁氮唑类:氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑作用机制：抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶作用靶点：细胞膜KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.真菌细胞壁真菌细胞膜磷脂双分子层44卡泊芬净

全球第1个上市的棘白菌素类药物中国医药报/2011年/4月/21日/第007版卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净2001.02FDA批准2001.10美国上市2006中国上市2002.12日本上市2005.03FDA批准2007.05中国上市2004.08美国上市2006.02FDA批准在中国尚未上市452009IDSA指南中

棘白菌素类地位显著提升

念珠菌血症经验性治疗非中性粒细胞减少中性粒细胞减少非中性粒细胞减少中性粒细胞减少首选AmB、氟康唑或卡泊芬净首选AmB或LFAmB或卡泊芬净AmB或氟康唑AmB或伊曲康唑(卡泊芬净和其他棘白菌素在该人群中的作用尚不明确)首选棘白菌素类(卡泊芬净)或氟康唑首选棘白菌素类(卡泊芬净)或LFAmB首选棘白菌素类(卡泊芬净)或氟康唑卡泊芬净、LFAmB或伏立康唑棘白菌素类推荐力度加大的原因：2004年~2009年期间发表的研究显示棘白菌素类(卡泊芬净)对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性棘白菌素类(卡泊芬净)念珠菌血症治疗成功率约为75%卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当棘白菌素类(卡泊芬净)安全性良好，药物间相互作用少20042009ClinicalInfectiousDisease2004;38:161-89462008IDSA指南推荐卡泊芬净

用于曲霉病的经验治疗和抢先治疗ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327-60感染类型治疗备注首选备选经验治疗和抢先治疗经验治疗：L-AMB(3mg/kg/dIV)，卡泊芬净(首日70mgIV，继以50mg/dIV)，伊曲康唑(200mgIVqd或200mg口服bid)，伏立康唑(首日6mg/kgIVq12h，继以3mg/kgIVq12h；200mg口服q12h)…对于具有侵袭性真菌感染证据(如肺部浸润或GM试验阳性)的高危人群，抢先治疗是经验治疗的合理延伸GM试验＝半乳甘露聚糖试验47独特的作用机制带来的特性更好的安全性和耐受性对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体外抗菌活性不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药对念珠菌分离株无天然耐药Dataonfile,MSD;GraybillJRIntJClinPract2001;55(9):633-638;PfallerMA,JonesRN,DoernGVetalDiagnMicrobiolInfectDis1999;35:19-25.广谱卓越广谱卓越广谱卓越48科赛斯－广谱抗真菌活性白色念珠菌Dataonfile,MSD;BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332.光滑念珠菌白色念珠菌属近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌解脂念珠菌杜氏念珠菌乳酒念珠菌葡萄牙念珠菌皱褶念珠菌黄曲霉菌烟曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌构巢曲霉菌非白色念珠菌属曲霉属超广谱体外抗真菌活性假热带念珠菌495051卡泊芬净，第一个临床上

被证明对侵袭性曲霉菌病有效的棘白菌素2004年NEJM的随机、双盲对照的临床研究中显示:卡泊芬净经验性治疗粒缺发热患者的疗效与脂质体两性霉素B相当。2004年CID的一项临床研究中显示:卡泊芬净对先前其他抗真菌药物无效或无法耐受的患者，理想应答率(完全或部分)为45%。52卡泊芬净vs.

两性霉素B脂质体

经验治疗疗效相当卡泊芬净组的生存至少7天的患者比例为92.6%，高于两性霉素B脂质体组89.2%（P=0.05）Walsh,etal.NEJM20