妊娠与肾脏病的研究进展

妊娠与肾脏病的研究进展〔〕:

摘要：慢性肾脏病是世界范围内的公共安康问题,其发病率有增加趋势，而且预后差、花费高。然而，妊娠与肾脏病同时出现时，疾病变得复杂，且其相关的研究相对较少，许多问题仍需解决。以往更多关注的是肾脏病患者的妊娠，而对妊娠引起的肾脏损伤甚至因此进入终末期肾脏病的研究甚少。后者不仅关系到母亲的安康，对于下一代的影响也是深远的。妊娠与肾脏病仍是产科和肾脏病科的重点、难点，有待于更多学者继续研究。在这篇综述中,主要介绍妊娠女性肾脏安康和妊娠相关肾脏疾病等问题，通过现有的成果学到更多东西去应用于临床，同时也提醒我们对其存在的问题继续努力完善。

关键词：妊娠；肾脏疾病；肾损伤

本文引用格式：李海男,赵建荣.妊娠与肾脏病的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2022,18(72):115-117.

ProgressintheStudyofPregnancyandKidneyDisease

LIHai-nan,ZHAOJian-rong*

(DepartmentofNephrology,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,HohhotInnerMongolia)

ABSTRACT:Chronickidneydiseaseisapublichealthproblemworldwide.Itsincidenceratehasanincreasingtrend,anditsprognosisispooranditscostishigh.However,whenpregnancyandkidneydiseaseoccuratthesametime,thediseasebeesplicated,anditsrelatedresearchisrelativelysmall,andmanyproblemsstillneedtobesolved.Inthepast,moreattentionwaspaidtothepregnanciesofpatientswithkidneydisease,andtherehasbeenlittleresearchonkidneydamagecausedbypregnancyorevenend-stagerenaldisease.Thelatterisnotonlyrelatedtothehealthofthemother,butalsohasafar-reachingimpactonthenextgeneration.Pregnancyandkidneydiseasearestillthefocusanddifficultyofobstetricsandnephrology.Morescholarsneedtocontinueresearch.Inthisreview,wemainlyintroduceissuessuchaskidneyhealthandpregnancy-relatedkidneydiseaseinpregnantwomen.Welearnedmorefromthecurrentresultstoapplytoclinicalpractice,andalsoremindedustocontinuetoimproveourexistingproblems.

KEYWORDS:Pregnancy;Kidneydisease;Kidneyinjury

0引言

随着CKD发病率的逐年增长，妊娠相关肾脏病的发上来亦上升，约占产4%。其包括两方面：一是妊娠合并慢性肾脏病，主要表现为对蛋白尿、肾功能和血压的影响；二是妊娠中肾脏病，如妊娠期高血压疾病、妊娠期急性肾损伤、尿路感染据等。统计，CKD患者妊娠90%以上尿蛋白增加，其中30%可出现肾病综合征；孕前血肌酐>2.5mg/dl者，产后约40%发生不可逆肾功能恶化，进入维持性透析；同时早产儿和前兆子痫可分别高达70%和40%。肾脏病仍是妊娠患者的高危因素之一，严重影响妊娠妇女的生命平安，且不良妊娠结局的发生率增高。本文从以下几个方面表达妊娠与肾脏病的研究，希望引起临床工作者的关注。

1妊娠的生理改变

妊娠过程是复杂而精细的。母体各个系统参与其中，互相协调而有序的进展着，来满足胎儿生长发育的需要。其包括血流量增加，血液稀释，血压的变化等，而妊娠对肾脏的影响最为显著【1】。妊娠期肾脏发生的生理变化主要包括血流动力学、肾小管、内分泌的改变。

1.1血流动力学改变

妊娠期肾血流量(RBF)增加50%-85%，GFR也随之增加。

这种生理高滤过，由传入和传出小动脉的血管扩张所介导，发生在没有肾小球高血压的情况下【2】，因此不同于肾小球损伤和慢性肾脏病〔CKD〕相关的病理性高滤过。因此，在没有CKD的情况下，妊娠和多胎并不与母亲肾功能下降有关。研究说明，在静水压没有变化的情况下，妊娠时肾小球滤过膜的孔径发生生理性增加，它是发现妊娠期蛋白尿的根底【3】。而妊娠期氨基酸负荷可进一步增加RBF和GFR，这说明肾脏除了适应怀孕的才能外，还存在额外的滤过才能。正常妊娠妇女可以有少量的尿蛋白滤过，以白蛋白尿为主，但24小时尿蛋白排除量70umol/l那么高度提示肾损伤。然而肾病膳食改进〔MDRD〕【6】公式和CKD流行病学〔CKD-EPI〕【7】公式往往低估GFR，不能用于妊娠。半胱氨酸蛋白酶抑制剂C作为GFR的替代指标，因为它可以在肾小球处自由过滤，并且在怀孕期间，合成不被认为受到子宫胎盘单位的影响[8]。然而，孕妇血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的浓度与其他GFR指标无关，包括血清肌酐和eGFR[9]。因此，妊娠期肾功能的评估仅限于连续监测血清肌酐程度，并且在妊娠期应慎重使用eGFR方程[10]，可能低估了妊娠期的CKD严重程度。王峰等[11]根据血清肌酐〔Scr〕ge;70umol/l定为妊娠肾损伤，以肌酐升高的程度分组进展研究，也证实了妊娠期间的肌酐不能与正常人的肌酐范围作比拟，同时监测血肌酐的重要性。

1.2肾小管变化

在怀孕期间，肾小管的功能的也会发生变化。由于滤过的增加、肾小管重吸收的减少，可以发现糖尿病在怀孕期间经常发生。妊娠期钙排泄增加，导致尿液过饱和，但同时增加的尿糖蛋白被认为保护肾脏免于形成肾结石。此外，妊娠时尿酸的重吸收减少，导致肾排泄增加。相反，前兆子痫患者血清尿酸增高，但对诊断敏感性缺乏[12]，假设共存CKD，诊断特异性会进一步降低。

1.3内分泌的改变

在妊娠期间肾脏合成的激素或肾脏对激素反响会发生改变。一方面，肾脏对于促红细胞〔EPO〕、维生素D、肾素的分泌会增加[13]。另一方面，怀孕是一种深度的生理性血管舒张状态，孕激素、一氧化氮和前列腺素等使妊娠期血压降低5-10mmHg。尽管有肾素产生增加和肾素-血管紧张素-醛固酮系统〔RAAS〕激活的证据，这种变化发生，因此说明怀孕是相对RAAS抗性的状态。相比之下，尽管血压高，但RAAS在前兆子痫患者中与正常妊娠程度相比受到抑制，说明前兆子痫RAAS的敏感性增加。血管加压素是一种抗利尿激素，由垂体后叶释放，并在浸透压增加或细胞外液体积减少的情况下刺激肾中的重吸收。怀孕期间发生的全身动脉血管舒张被认为会导致血管加压素的非浸透性刺激，有效地降低血管加压素释放的浸透阈值，有助于保水和降低妊娠期血浆浸透压[14]。

2妊娠的风险

妊娠是育龄妇女需不得不面对的特殊挑战。"二孩政策";的开放致使高龄产妇的人数较前不断增加，生活条件的改善，患有肥胖及代谢疾病的妇女增多，各种的和未知因素正影响着妊娠期妇女。妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病及妊娠期合并症的发生率可能有增加趋势。肾脏常常是受累器官之一。研究显示妊娠是孕妇发生急性肾损伤〔AKI〕的主要原因[15]。AKI和前兆子痫〔PE〕可能导致后来的CKD，但发生这种风险的概率尚不清楚。PE是CKD和终末期肾病〔ESRD〕将来开展的一个危险因素[16]，是开展中国家AKI和孕产妇死亡的主要原因[17]。CKD又可增加产妇和胎儿不良结局风险。有研究显示，任何程度的CKD的存在都会对怀孕产生负面影响，并且随着CKD进展其怀孕风险不断增加，产妇可能会出现肾功能不全、尿蛋白和高血压的恶化，胎儿可能会出现流产、宫内生长受限及早产等。此外，研究发现低出生体重儿当他们成年后有开展为糖尿病，代谢综合征，心血管疾病〔CVDs〕和CKD的风险[18]。DavidBarker曾提出了"成人疾病的胎儿起源假说";，它指出胎儿发育受损会增加成年期慢性病得易感性。后来的研究说明，低出生体重〔LBM〕与肾单位数量减少有关，这种减少导致肾的储藏才能缺乏，而储藏才能是补偿额外负荷所必须的。在以后的成长过程中，LBW个体易出现肾损伤[19]。妊娠亦是低出生体重妇女继发局灶节段性肾小球硬化的危险因素。可以看出母体的状况影响着后代的安康。对于既往患有肾脏病的妇女，孕前无高血压且肾功能良好，可以顺利妊娠，不加重原有肾脏病，妊娠结局相对较好[20]。但有些肾脏病如狼疮性肾炎〔LN〕、系膜毛细血管性肾小球肾炎合并妊娠时，可能会加重病情，而有些疾病那么不宜妊娠，如结节性多动脉炎、硬皮病等[20]。

3妊娠并发症对肾脏的影响

3.1妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病〔HDP〕是妊娠与血压升高并存的一组疾病，发生率约5%-12%。HDP的危险因素包括妊娠的年龄、身高体重指数、子痫前期家族史等。根本病理生理变化为小血管痉挛，内皮损伤及部分缺血，其中内皮细胞激活和损伤是中心环节。肾脏是HDP最早受累的脏器，出现肾损伤，甚至是肾衰竭。妊娠期高血压疾病是妊娠期急性肾损伤的首位病因，约占74.5%[21]。子痫前期中，83-90%的肾衰竭是由肾前性和肾性〔急性肾小管坏死〕因素所致，多数在产后恢复，但10-29%的妊娠期肾衰竭表现为双侧肾皮质坏死易开展为慢性肾衰竭[22]，研究发现，妊娠期高血压疾病患者的终末期肾病的风险比正常女性高10.64倍[23]。它是造成我国孕产妇死亡的四大原因之一[24]，威胁着母婴的安康。

3.1.1早期诊断与预防

HDP对肾脏的危害是宏大的，疾病的早期诊断、早期治疗及预防尤为重要。以往临床工作者对于妊娠期高血压疾病患者出现蛋白尿得到了足够的重视，但血压正常的孕妇出现蛋白尿易被忽略，直至发生不可逆肾损伤，这也就增加了围生期的危险。蛋白尿不代表肾脏受损的程度，对于判断肾脏病预后亦是重要指标。近年来，随着妊娠相关肾损伤标志物的不断研究，新型标志物占有重要地位，可以早起提示肾损伤。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、血肌酐〔Scr〕、血清胱抑素C〔Cys-C〕含量与妊娠相关肾损伤的程度相关[24-26]，NGAL对妊娠相关急性肾损伤〔RP-AKI〕的诊断价值优于Scr和Cys-C，Scr对RP-AKI预后的预测价值高于其他两个指标[25]。曹丽等[24]研究发现血脂代谢可能参与妊娠期高血压疾病的发生开展，监测血脂对HDP有提示作用，从而早期干预。王利军等[27]研究发现人附睾分泌蛋白〔HE4〕在妊娠期糖尿病肾病的早期诊断敏感性高于Cys-C，其在早期肾损伤的诊断具有重要价值。随着能量多普勒超声〔PDU〕的开展，其无创、便捷的优点广泛应用于临床。PDU可监测肾脏血流动力学，PDU得分小于2可以作为妊娠期AKI诊断根据[28]。上述早期肾损伤的指标，指导临床早期干预，阻止疾病进展。然而，疾病的预防更为重要。如针对准备怀孕的女性进展安康教育、孕期规律的产前检查、合理的饮食及体重控制、保持良好的心态，甚至是积极承受药物治疗，这些可以有效地预防妊娠期高血压疾病的发生。

4肾脏病与妊娠的互相影响

慢性肾脏疾病〔CKD〕的患者约占全球成年人口的10%。全球来看，它是20大死亡原因之一[29]，对患者及家庭的影响是消灭性的。在高收入国家，CKD影响着约3%的孕妇[30]。由于产妇高龄、肥胖等原因，在这一人群中CKD的患病率预计将上升，也就突出肾脏疾病对生殖、安康的重要性。尽管CKD在大多数患者中并不是妊娠的禁忌，但这些患者的不良妊娠结局〔包括前兆子痫、胎儿生长受限、早产和加速母体肾功能丧失〕的风险增加了。研究说明，CKD与生育才能下降和不良妊娠结局风险增加有关。妊娠可能发生在CKD的任何阶段，都可能加剧贫血、维生素D缺乏和高血压等合并症。前兆子痫、胎儿生长受限和早产率随着CKD和蛋白尿的严重程度而逐渐增加。CKD女性前兆子痫的诊断在既往存在高血压和蛋白尿的患者中变得很复杂，但可通过使用血管活性生物标志物以及胎盘、胎儿及肾脏多普勒超声来评估。妊娠对肾脏疾病进展的影响多为小样本研究。需引起注意的是，一项研究说明[31]，即使是CKD1级的妇女也有危险，其中7.6%〔28个中有370个〕的患者产后肾功能下降。然而，这一发现可能与怀孕期间使用的GFR估算方程有关，低估了肾脏疾病的严重程度并将有较高的妊娠前疾病的错误的分为CKD1期。

5避孕

无论是既往有明确肾脏病病史或者是有潜在肾脏病的患者，对于孕龄期妇女，妊娠是有风险的，需要慎重为之。妊娠合并CKD的怀孕方案非常重要，因为不良妊娠结局和药物致畸的风险增加。尽管CKD与低生育率有关，但方案性怀孕与产科并发症的风险增加有关，即使没有合并症，也可能发生在CKD和肾移植者的任何阶段[32]。对许多CKD妇女来说，避孕咨询和提供平安有效的避孕措施仍然不够。不同避孕方法的风险和可承受性必须与方案外怀孕的风险相平衡。掌握怀孕的条件及时机，可延缓肾脏病的进展。

6展望

妊娠、CKD、AKI等对妇女提出了详细的挑战，许多问题仍然等待解决。在高收入国家，随着高龄孕妇的增加和辅助生育技术的开展，PE可能会增加，这可能会影响后代，可能与不良胎儿结局有关。将来，那些高龄产妇有条件接收更优异的体外受精技术，这使多胎妊娠更为常见，然而，可能是会使PE、胎儿宫内生长受限发生率增加，这是否会导致女性CKD增加，并影响他们的后代。在目前的蛋白尿的定义下，我们应该如何评价妊娠的孕前风险。妊娠期间出现肌酐及尿蛋白的升高，是否提示肾脏出现损伤，损伤程度如何。对于孕妇而言，现有的肌酐及尿蛋白升高到什么程度需引起临床的注意。早期诊断指标，是否可以准确监测肾脏损伤，哪个更优。出现肾功能损伤需透析治疗时，开始透析的指征尚是什么，透析的频率和透析持续时间仍需明确。CKD患者如何避孕、避孕失败后的最正确解决方案仍需继续努力探究。

7总结

女性有患肾脏疾病的独特风险。妊娠使其风险增加，妊娠引起肾脏疾病的有关的问题，对当前和下一代产生了深远的影响。进步对妊娠与CKD的认识。孕前检查、孕期随访，早期诊断、早期干预，甚至是CKD后的科学避孕都至关重要。以前我们对妊娠期引起的肾损伤的严重程度忽略了。妊娠与肾脏病的研究需不断进展，这也说明对于妊娠相关肾损伤的早期诊断与治疗更加重要。在疾病的早期发现它，阻止其进展。讨论其发病率及不良结局，引起临床工作者的重视；研究早期诊断的指标，为母亲及下一代的安康做出奉献。

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