阿瑞匹坦在妇科肿瘤化疗所致恶心呕吐(CINV) 防治中的作用

阿瑞匹坦在妇科肿瘤化疗所致恶心呕吐(CINV)防治中的作用化疗所致恶心呕吐概况新一代止吐药物阿瑞匹坦阿瑞匹坦用于妇科肿瘤化疗的研究大纲妇科恶性肿瘤以子宫及卵巢癌多见常见的妇科肿瘤包括外阴肿瘤、阴道肿瘤、子宫肿瘤、卵巢肿瘤和输卵管肿瘤等，以子宫及卵巢肿瘤多见宫颈癌：发病率最高的妇科恶性肿瘤，居女性癌症发病第三位卵巢癌：死亡率最高的妇科恶性肿瘤子宫内膜癌：导致死亡的第三位常见妇科恶性肿瘤SiegelRLetal.Cancerstatistics,2015.CACancerJClin.2015;65(1):5-29.化疗是妇科肿瘤治疗的主要手段之一宫颈癌的主要化疗模式包括：术前/放疗前的新辅助化疗、同步放化疗、术后/放疗后化疗、晚期复发宫颈癌的姑息化疗等顺铂是转移性宫颈癌最有效的药物，是单药治疗的一线方案，联合方案也以联合顺铂为多用NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:cervicalcancer（2015.V2）NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:ovariancancer（2015.V2）化疗是卵巢癌主要治疗手段之一；铂类是常用方案的主要组分恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响降低患者的生活质量和对于治疗的依从性并可能造成患者代谢紊乱、营养失调、体重减轻增加患者对治疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南.临床肿瘤学杂志.2014;19(3):263-272

化疗引发的恶心呕吐（CINV）是影响治疗完成的主因化疗致吐风险分为4个等级致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH（高度致吐风险）＞90%MODERATE（中度致吐风险）30-90%LOW（轻度致吐风险）10-30%MINIMAL（轻微致吐风险）＜10%2004年意大利佩鲁贾会议达成共识后被MASCC、NCCN、ASCO采用常见的高中致吐风险化疗药物HIGHMODERATEAC方案*（蒽环类+环磷酰胺）卡莫司汀＞250mg/m2顺铂环磷酰胺＞1500mg/m2氮烯咪胺阿霉素≥60mg/m2表柔比星>90mg/m2异环磷酰胺≥2g/m2（每次)氮芥链脲菌素白介素＞12-15万U/m2氨磷汀＞300mg/m2三氧化二砷阿扎胞苷苯达莫司汀白消安卡铂*卡莫司汀*≤250mg/m2氯法拉滨环磷酰胺≤1500mg/m2阿糖胞苷＞200mg/m2放线霉素*正定霉素*阿霉素*＜60mg/m2表阿霉素*≤90mg/m2去甲氧基柔红霉素异环磷酰胺*＜2g/m2（每次)干扰素α≥1000万IU/m2伊立替康*马法兰美法仑＞50mg/m2甲氨蝶呤*≥250mg/m2奥沙利铂替莫唑胺（口服）*在特定患者中可能为高致吐NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:Antiemesis（2015.V1）预期性急性

延迟性

开始化疗24小时之后“CINV”包括多种类型化疗相关恶心呕吐爆发性难治性天数治疗间隔顺铂卡铂环磷酰胺ChinaAntiemeticGuideline(2014).ChineseClinOncol2014;19(3):261–273.CINV:化疗相关恶心呕吐P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。1.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.2.TavorathR,etal.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-648.3.DiemunschP,etal.PotentialofsubstancePantagonistsasantiemetics.Drugs.2000;60(3):533-546.阿瑞匹坦:首个NK-1受体拮抗剂1.HeskethPJ,etal.EurJCancer.2003;39:1074-1080.2.BergströmM,etal.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.3.张力.癌症进展.2011;9(6):610-6124.王孟军.上海医药.2014;35(17):75-79阿瑞匹坦是首个全球上市的NK-1受体拮抗剂可穿过血脑屏障对NK-1受体/P物质具有选择性、高亲和力抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐能够维持长时间的中枢活性，抑制与致吐性化疗有关的急性和迟发性呕吐，增加针对化疗所致呕吐的标准止吐治疗的活性阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高完全有效率21%随机平行多对中心双盲安慰剂对照实验（052研究）：521例接受含顺铂>70mg/m2的化疗方案(顺铂平均剂量80mg/m2)的癌症患者，随机分组对照组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松d1,8mg地塞米松2次/日d2-4）阿瑞匹坦组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松1次/日d2-3,8mg地塞米松d4）；主要终点为完全缓解率（无呕吐且未予以挽救性治疗）HeskethPJetal.JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.∆=21%意美®（阿瑞匹坦）使用方法阿瑞匹坦是国际指南推荐的CINV防治方案中必须具备（must-have）的组分化疗类型含阿瑞匹坦的止吐方案ASCONCCNMASCC/ESMO中国指南顺铂为基础AC为基础接受其他中致吐风险方案的特殊患者HEC试验：052顺铂-based；054顺铂-based；801顺铂-based；017顺铂-based；071AC/FEC；130AC/NonACMEC试验：031NonAC;208MEC/HEC/VHECSupportCareCancerDOI10.1007/s00520-014-2280-6阿瑞匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松预防妇科肿瘤顺铂为基础的化疗引起的呕吐：KCOG-G1003II期临床试验研究1前瞻性多中心研究：96例患者接受含顺铂（≥50mg/m2）方案化疗，止吐方案：D1：阿瑞匹坦125mg+帕洛诺司琼0.75mg+地塞米松9.9mgD2-3：阿瑞匹坦80mg+帕洛诺司琼0.75mg+地塞米松6.6mgD4：地塞米松6.6mg主要终点：0-化疗后120h完全缓解（CR）患者的比例（CR定义为无呕吐且无需补救治疗研究设计患者数妇科肿瘤种类子宫内膜癌61卵巢癌19宫颈癌14其他2顺铂剂量（平均56mg/m2）≥50但＜6057≥60但＜7031≥708患者数化疗方案顺铂/阿霉素46顺铂/伊立替康26顺铂/多西他赛12顺铂/紫杉醇7顺铂单药2顺铂/5-FU2顺铂/阿霉素1全程CR为54.2%，急性期（0-化疗后24h）CR为87.5%，延迟期（24-120h）CR为56.3%阿瑞匹坦方案可有效缓解妇科肿瘤两药方案化疗的CINV无恶心患者的比例阿瑞匹坦止吐可为化疗患者带来较高的生活质量采用生活功能指数问卷[FunctionalLivingIndex-Emesis(FLIE)questionnaire]评估生活质量

。对生活质量无影响的患者比例呕吐评估部分为82.3%恶心评估部分为43.8%恶心+呕吐为59.4%化疗5天中无恶心患者比例InternationalJournalofGynecologyandObstetrics2015阿瑞匹坦加入标准方案预防宫颈癌同步放化疗所致的恶心呕吐研究2研究设计前瞻性随机试验性研究14例接受同步放化疗（7天一个周期，共6周期，化疗药物为顺铂）的宫颈癌患者（IB2–IVA级），随机分组：标准治疗组（6例）：格拉司琼3mg+地塞米松9.9mgD1，格拉司琼8mg+地塞米松8mgD2-3，阿瑞匹坦组（8例）：标准方案+阿瑞匹坦125mgD1，80mgD2-3

参照不良反应（4.0版）评估患者第1-6周期的恶心呕吐情况标准方案加入阿瑞匹坦可提高同步放化疗CINV预防效果标准治疗组阿瑞匹坦组P值0或1级＞2级0或1级＞2级1-6周期恶心29/34(85%)5/34(15%)41/41(100%)0/410.017呕吐33/34(97%)1/34(35)41/41(100%)0/410.4591-3周期恶心18/18(100%)0/1824/24(100%)0/24-呕吐18/18(100%)0/1824/24(100%)0/24-4-6周期恶心11/16(69%)5/16(31%)17/17(100%)0/170.043呕吐15(16(94%)1/16(6%)17/17(100%)0/170.485*数值为阳性周期总数/全部周期数（所占百分比）SupportCareCancer(2014)22:1181–1187阿瑞匹坦+雷默司琼+地塞米松用于紫杉醇/卡铂化疗的卵巢癌患者的CINV的安全性和疗效研究3研究设计前瞻性非随机单中心研究：85例卵巢癌患者可评估，其中68例完成全部6个周期化疗，共438个周期可用于评估疗效和安全性

化疗方案：紫杉醇+卡铂止吐方案：D1：阿瑞匹坦125mg，雷默司琼0.6mg，地塞米松20mgD2-3：阿瑞匹坦80mg阿瑞匹坦对第一周期化疗患者CINV的保护作用主要终点CR：第一周期化疗（0-120h）期间无呕吐及无需补救治疗阿瑞匹坦止吐的总CR近90%。急性期（0-24h）延迟期（24-120h）全程（0-120h）患者数858585无呕吐（%）84（98.8）81（95.3）81（95.3）无需补救治疗（%）85（100）78（91.8）78（91.8）完全应答（CR，%）84（98.8）76（89.4）76（89.4）阿瑞匹坦的保护作用可持续多个化疗周期阿瑞匹坦对6个化疗周期的保护作用均超过80%周期1周期2周期3周期4周期5周期6CR（%）89.485.984.482.684.682.8该周期患者数857877696564达到CR的患者例数766765575553失败例数91112121011退出例数071841患者例数无恶心（%）无明显恶心（%）周期18551（60.0%）74（87.1%）周期27850（64.1%）63（80.8%）周期37746（59.7%）63（80.8%）周期46947（53.6%）55（79.7%）