澳抒达环酯红霉素干混悬剂

大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类有12～16碳内酯环共同化学结构的弱碱性抗生素。因具有共同的内脂环化学结构而得名。1952年发现代表品种红霉素，目前市场上畅销的大环内酯类抗生素阿齐霉素、罗红霉素和克拉霉素都是其衍生物：OCH3CH3CH3CH3CH3CH3OOOOHOHOOOOHCH3CH3OHNCH3CH3CH3OCH3OHCH3红霉素化学结构式一、大环内酯类抗生素内酯环第一页，共三十七页。（1）.早期开发的主要大环内酯类抗生素：

红霉素乙基琥珀酸酯(中国，英国，美国，日本药典有记载)；依托红霉素(中国，美国，英国药典有记载)；红霉素乳糖酸盐(中国，美国，英国药典有记载)；红霉素抗坏血酸盐；红霉素硫氰酸盐，红霉素葡庚酸盐(英国药典有记载)；红霉素碳酸乙酯等。

（2）.近年来开发的主要大环内酯类抗生素

罗红霉素(Roxithromycin)、阿齐霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、氟红霉素(Flurithromycin)、环酯红霉素（Davercin）。第二页，共三十七页。1、大环内酯类抗生素按化学结构分为：

（1）.14元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、环酯红霉素、……（2）.15元大环内酯类：阿齐霉素（3）.16元大环内酯类：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、罗他霉素……OCH3CH3CH3CH3CH3CH3OOOOHOHOOOOHCH3CH3OHNCH3CH3CH3OCH3OHCH3红霉素化学结构式第三页，共三十七页。抗生素可以治疗各种病原菌，疗效可靠，使用安全。但由于个体差异以及长期大剂量地使用等问题，也可引起了各种不良反应。

（1）、过敏反应：由于个体差异，任何药物均可引起过敏反应，只是程度上的不同。易引起过敏反应或过敏性休克的药物主要有青霉素类、头抱菌素类、氨基糖类、四环素类、氯霉素、磺胺类等抗生素。

（2）、肝损害：通过直接损害或过敏机制导致肝细胞损害或胆汁郁滞的药物主要有四环素、氯霉素、林可霉素等。

2、各大类抗生素的主要不良反应：（3）、肾损害：大多数抗生素均以原形或代谢物经肾脏排泄，故肾脏最容易受其损害。主要有氨基甙类（庆大毒素等）、磺胺类、头孢菌素类（尤其是第一代）、多粘菌素B、二性霉素B等。第四页，共三十七页。（4）、白细胞、红细胞、血小板减少，甚至再生障碍性贫血、溶血性贫血：主要见于氯霉素、抗肿瘤抗生素（阿霉素等）、链霉素、庆大霉素、四环素、青霉素、头孢菌素等。

（5）、恶心、呕吐、腹胀、腹泻和便秘等消化道反应：较多见于四环素、红霉素、林可霉素、氯霉素、制霉菌素、灰黄霉素、新霉素、头孢氨苯等。

（6）、神经系统损害：可表现为头痛、失眠、抑郁、耳鸣、耳聋、头晕以及多发性神经炎，甚至神经肌肉传导阻滞。多见于氨基威类抗生素，如链霉素、卡那霉素等，以及新霉素，多粘菌素B等。

（7）、产生耐药：目前国内金黄色葡萄球菌对青霉素G耐药率可达80％～90％，伤寒杆菌对氯霉素耐药可达90％以上，革兰氏阴性杆菌对链霉素、庆大霉素耐药率达75％以上。因此，应严格掌握抗生素的适应症，避免不合理滥用抗生素。第五页，共三十七页。3、大环内酯类抗生素的主要不良反应：（1）对肝脏的副作用：在正常剂量时，对肝脏的副作用较小，长期大量应用可引起胆汁郁积，肝酶升高等，一般停药后可恢复；（2）对前庭系统的影响：静脉给药时可发生耳鸣、听觉障碍等，停药或减量后可恢复；

（3）过敏反应：主要表现为药热、药疹、荨麻疹等，反应严重时应停药；

（4）胃肠道反应：部分药物可引起腹痛、腹泻、恶心等，停药后可恢复；

（5）局部刺激：注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜用于肌肉注射；

（6）部分药品易透过胎盘：如克拉霉素、阿奇霉素等。因此，孕妇和哺乳妇女均需慎用，必要时宜暂停哺乳。

大环内酯类抗生素，适用于轻中度感染，但相对于其它类的抗生素，是为目前最安全的抗生素之一。第六页，共三十七页。对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强；对支原体、衣原体等作用明显增强；耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长。4、新一代大环内酯类抗生素的特点第七页，共三十七页。类别代表药物优势不良反应耐药性主要科室治疗领域青霉素类抗生素阿莫西林、氨苄西林、青霉素V钾主要作用于革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌，抗菌谱广，安全性高，毒副反应是所有抗菌药中最少的，杀菌活性高、疗效好首次使用青霉素需要皮试，偶有皮疹和消化道反应＋＋＋耳鼻喉科、妇科、消化科轻、中、重度感染喹诺酮类抗生素左氧沙星、环丙沙星、氧氟沙星主要作用于革兰氏阴性、阳性菌，抗菌谱广、抗菌活性强、不须做皮试、给药方便、与常用抗菌药物无交叉耐药性不良反应越来越得到关注，其中最为典型也倍受关注的不良反应主要为肝毒性、光毒性和心脏毒性。第四代喹诺酮类药物中甲磺酸曲伐沙星就因肝毒性而限制了其在临床的使用，最终在全球范围撤出市场（1999年）；盐酸克林沙星则因光毒性和低血糖而在注册前阶段终止开发（1999年）。

而且儿童不能用。＋＋＋＋泌尿、消化呼吸、轻、中、重度感染头孢类抗生素头孢拉定、头孢呋辛、头孢克洛主要作用于革兰氏阴性菌，抗菌谱广，抗菌活性强，口服吸收好，对各种细菌产生的β－内酰胺酶稳定、过敏反应发生率低和临床使用安全等特点耐药性非常严重，肝肾毒性比较严重，对肝肾功能损害大，特别是对肝肾功能不全的患者，头孢类要慎用。对厌氧菌感染、淋病等球菌感染疗效较差，对肾功能不全的患者使用，需监测肾小球排泄率。＋＋＋＋呼吸、外科、妇科、儿科轻、中度感染新型大环内酯类抗生素环酯红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素对革兰氏阳性菌和阴性菌均有效，尤其是支原体、衣原体和青霉素耐药菌株感染，副反应低，长效，生物利用度好不良反应轻微，主要是胃肠道，停药即可消失，目前暂无耐药报道＋呼吸、妇科、儿科泌尿、消化、皮肤轻、中、重度感染5、新型大环内酯类抗生素与其它常用抗生素比较第八页，共三十七页。6、国内常用大环内酯类抗生素比较药品名称商品或商标名抗菌活性抗菌谱不良反应t1/2（h）环酯红霉素澳抒达抗菌活性强，对照试验表明,环酯红霉素具有比阿齐霉素、克拉霉素和罗红霉素更优良的抗菌素活性对革兰氏阳性菌及阴性菌均有较强作用,对支原体、衣原体、螺旋体、军团菌属有较好的疗效不良反应较少,且轻微,主要为胃肠道反应10阿齐霉素舒美特抗菌活性强，血药浓度高，对酸稳定对革兰氏阳性菌及阴性菌均有较强作用,对某些菌有杀菌作用不良反应较少,且轻微,主要为胃肠道反应40克拉霉素克拉仙抗菌活性较强，血药浓度高对革兰氏阳性菌有较强的作用,对某些阴性菌也有作用恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛、皮疹3.5罗红霉素罗得力抗菌活性较强对革兰氏阳性菌及阴性菌均有作用,体外抗菌作用较弱恶心、呕吐、腹痛、腹泻11琥乙红霉素利君沙抗菌活性较强,对酸较稳定对革兰氏阳性菌和阴性菌作用均有作用恶心、呕吐、腹痛、腹泻6第九页，共三十七页。7、主要大环内酯类抗生素市场概况（1）、国内主要抗生素制剂销售构成：

最近四年国内市场上抗生素的销售额呈明显的上升趋势，统计数据显示，2005年全国市场上抗生素制剂的销售额为230亿元，2006年销售额是250亿元，2007年销售额为290亿元，2008年全年的销售额预计为330亿元人民币。2008年1季度的数据统计中，头孢类抗生素的销售额最高，占据41%的市场份额；其次是喹诺酮类抗生素，占13%的份额；大环内酯类抗生素占8%的份额。

主要类别抗生素制剂销售金额构成图(2008年1季度)第十页，共三十七页。（2）、大环内酯类抗生素市场概况自1952年，美国礼来公司推出了大环内酯类抗生素第一代产品---红霉素以来，大环内酯类的药品不断扩充，包括红霉素及其衍生物引起了世界各国医药界的重视，由于其特有的疗效，新产品的不断开发，应用领域的拓宽和发展，在当前各种β-内酰胺及喹诺酮类药物纷纷崛起时，其在抗感染药物市场中仍然保持较高的增长率。国内近年来大环内酯类抗生素发展形势很好，据SFDA南方医药经济研究所医院用药数据库显示，2008年1季度的数据统计中，大环内酯类抗生素占8%的份额，抗生素销售排名第三，2007年更比2006年增长10.9%，其医院市场规模达到了17亿元人民币，而且每年都有继续扩大的趋势。在我国大环内酯类抗生素市场上，红霉素用量正在逐步减少，而其一系列衍生物如罗红霉素、阿奇霉素，克拉霉素，由于较好地解决了副作用，在临床上使用日益广泛。目前国内企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。而传统的乙酰螺旋霉素和红霉素已经成为普药，使用量逐渐下降，其市场更多地将被后起之秀取代。第十一页，共三十七页。（3）、大环内酯类抗生素主要产品销售份额与排序

大环内脂类抗生素中阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素的销售额最高，三大品种占据大环内酯类抗生素销售总额的80%以上，环酯红霉素虽然上市才两三年，但已排在第6位，且增长迅速,市场潜力极大。序号产品名称2007年2008年1季度1阿奇霉素47.08%47.08%2克拉霉素24.59%24.03%3罗红霉素9.10%9.73%4红霉素6.14%6.84%5地红霉素3.30%3.66%6环酯红霉素3.46%4.18%7吉他霉素1.94%1.40%8交沙霉素1.34%0.96%9依托红霉素0.71%0.50%10琥乙红霉素0.88%0.49%11麦迪霉素0.47%0.80%12螺旋霉素0.77%0.26%13麦迪霉素A1/吉他霉素A60.23%0.08%合计100.00%100.00%大环内脂类抗生素主要产品销售份额统计表第十二页，共三十七页。8、大环内酯类抗生素发展前景

据分析，今后红霉素及其衍生物系列产品的市场仍有较大的拓展空间，销售额还将不断增加，理由为：

（1）、红霉素特别是其衍生物疗效确切，抗菌谱广，抗菌活性强，既可口服，又可注射，不良反应小，对一些细菌感染的疾病有独特的疗效，如对军团菌肺炎和支原体肺炎、泌尿生殖系统感染（包括性病）等。此外，近几年我国革兰氏阳性菌的感染率又有所抬头，患病率增高，红霉素及其衍生物对该菌疗效尤为优良，后市用量将不断增长；（

2）、红霉素及其衍生物长期以来一直占大环内酯类抗生素市场份额的80％左右，正处于销售成熟期。全国有红霉素及其衍生物的制剂生产厂200多家，剂型全面，有稳定的市场，有固定的销售渠道，有一些叫得响的品牌，有价格低廉的优势，市场有望稳步上升。据预测，2009年大环内酯类抗生素在国内的市场份额可达到20亿元；第十三页，共三十七页。

（3）、随着大环内酯类抗生素临床应用的增多，细菌对其耐药性也逐渐上升，使大环内酯类抗生素的应用受到一定限制。近年来随着对红霉素研究开发的深入开展，一些高效、长效，生物利用度好，各具特色的新型红霉素半合成衍生物具有更大的市场潜力；（4）、环酯红霉素就是新型大环内酯类抗生素中颇具潜力的代表。环酯红霉素结构中环碳酸酯基的引入，极大的改善了红霉素的亲酯性，从而增加了吸收，降低了血清蛋白结合率，极大的提高了该产品的抗菌活性及用药安全，抗菌作用大于红霉素，具有抗菌谱广、高效、安全的优点。抗菌消炎高效安全第十四页，共三十七页。

（5）、环酯红霉素市场潜力巨大

环酯红霉素的上市时间较晚，2006年下半年才开始大规模上市销售。但销售额增长迅速，发展势头迅猛。国内仅仅两家公司生产销售，上市不过两年多的时间，2007年全国市场的销售额就达到5600万元，2008年全年的销售额为7000万元人民币，2009年销售额有望超过1亿元。目前国内药品生产企业中，拥有环酯红霉素制剂生产批文的只有有北京双鹤药业和海南澳美华两家，其中海南澳美华2008年7月获得环酯红霉素胶囊剂批文，2009年6月获得环酯红霉素干混悬剂批文。目前公司新上市的环酯红霉素干混悬剂为国内独家剂型，是专为儿童研制的新型大环内酯类口服抗生素，基本上没有太大的竞争压力，只要参加招投标，中标应该没什么问题。

环酯红霉素在北京的医保目录剂型是片剂,云南的医保目录是口服常释剂型，其他地方暂时没有进医保目录，如果澳抒达(环酯红霉素干混悬剂)能进入各地医保目录，增长潜力巨大。第十五页，共三十七页。第十六页，共三十七页。（一）、产品概述：

澳抒达(环酯红霉素干混悬剂)为新型大环内酯类半合成抗生素，由于结构中环碳酸酯基的引入，极大的改善了红霉素的亲酯性，从而增加了吸收，降低了血清蛋白结合率，极大的提高了该产品的抗菌活性及用药安全。澳抒达(环酯红霉素干混悬剂)，具有以下显著特点：

1、优良的药效学特性，高效、长期、稳定；2、抗菌活性强，抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性菌均有效，对β-内酰胺类抗生素耐药菌株也有效；3、优良的药代动力学特点，更利于肠道吸收，较高的生物利用度，较低的血清蛋白结合率等；4、更为安全、低毒，副作用少且较轻微，停药后会很快消失；5、药物半衰期长，服用方便，良好的患者顺从性；6、加入了有甜味的矫味剂并以混悬状态给药，提高吸收，改善口感，便于服用，尤其适合儿童患者。二、澳抒达（环酯红霉素干混悬剂）第十七页，共三十七页。（1）.环酯红霉素为红霉素的半合成新型衍生物，属于大环内酯类抗生素。与克拉霉素及罗红霉素一样，环酯红霉素是一种14元环红霉素新型衍生物；（2）.环酯红霉素是在改进红霉素第11和第12位碳后的一种半合成新型衍生物，具有较强的抗菌活性。由于结构中环碳酸酯基的引入，极大的改善了红霉素的亲酯性，从而增加了吸收，降低了血清蛋白结合率，极大的提高了该产品的抗菌活性及用药安全。

（二）、环酯红霉素的化学结构特点：OCH3CH3CH3CH3CH3CH3OOOOHOHOOOOHCH3CH3OHNCH3CH3CH3OCH3OHCH3红霉素环酯红霉素第十八页，共三十七页。澳抒达（环酯红霉素干混悬剂）主要作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，抑制细菌蛋白质的合成。（三）、澳抒达的抗菌作用机理：澳抒达第十九页，共三十七页。（四）、澳抒达的抗菌谱广泛：澳抒达具有广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌有良好的抗菌作用，对革兰氏阴性菌也有良好的抗菌效果。澳抒达广泛用于呼吸道感染的治疗,尤其作为对-内酰胺类抗生素过敏或由细胞内及非典型致病菌（如支原体，衣原体，嗜肺军团菌）而引起感染的患者的治疗手段。澳抒达第二十页，共三十七页。（五）、环酯红霉素的抗菌活性强:

环酯红霉素具有较强的抗菌活性，1996-1997年在美国的Northwestern和Texas大学进行了环酯红霉素与阿齐霉素和克拉霉素对照的体外抑菌试验及环酯红霉素与红霉素的体外抑菌试验:第二十一页，共三十七页。实验证明：(1).环酯红霉素的抗菌作用优于阿齐霉素和克拉霉素，是红霉素的2-8倍；(2).对肺炎链球菌的作用是阿齐霉素和罗红霉素的4倍。第二十二页，共三十七页。（六）、环酯红霉素的药代动力学特点：主要分布于组织和体液，在中耳和咽扁桃体的分布与血清一致；在胸、腹液中的浓度较高，在肺与支气管分泌物中浓度比红霉素高4倍，能容易的透入有吞噬作用的细胞，加强免疫协同作用；能透过胎盘屏障，能分布于乳汁，只有少量透过血脑屏障，环酯红霉素不可透过腹膜或血液透析排出。第二十三页，共三十七页。环酯红霉素与罗红霉素的血液/组织浓度比较：第二十四页，共三十七页。（七）、广泛的适应症:环酯红霉素可用作青霉素的替代药品或用于对青霉素过敏的病人，包括咽炎、猩红热、白喉、类丹毒、早期梅毒及口腔疾患病人的心内膜炎的治疗预防等；对于皮肤软组织感染，在局部治疗方案无效或其他抗菌素无法使用时，环酯红霉素具有显著疗效。澳抒达第二十五页，共三十七页。第二十六页，共三十七页。１、环酯红霉素前瞻性多中心随机双盲平行对照等效性试验：临床实验负责人：殷凯生教授研究人员：俞婉珍主任医师郑经川教授夏锡荣教授临床试验负责单位：南京医科大学医学院附属第一医院临床试验协作单位：南京军区总医院

浙江大学医学院第一附属医院（八）、环酯红霉素临床疗效评价：国内有关环酯红霉素的临床疗效评价第二十七页，共三十七页。(1)、环酯红霉素与各抗菌药物药敏试验结果比较：药物药敏结果平均药HcIIIIIIIVV名称SIR计敏等级1环酯红霉素1001101112.9046.002**2罗红霉素7028131112.513.315**3氧氟沙星853231112.562.173*1.1434头孢拉定877171112.631.7921.5240.3815庆大霉素855211112.582.110*1.2050.0620.3196氨苄青霉素6015361112.225.003**1.6882.830*3.211*2.893注:I=1与2…6;II=2与3…6;III=3与4…6;IV=4与5.6;V=5与6如上表结果所示,环酯红霉素的平均药敏等级显著高于罗红霉素、氧氟沙星、庆大霉素和氨苄青霉素。第二十八页，共三十七页。(2)、环酯红霉素与罗红霉素的细菌清除率和MIC测定值的比较:药物名称细菌清除率MIC50值MIC90值罗红霉素85.45%1.00mg/L8.00mg/L环酯红霉素85.71%0.50mg/L4.00mg/L实验证明：两组病人细菌清除率相似，但环酯红霉素的MIC50和MIC90分别为罗红霉素的1/2。第二十九页，共三十七页。实验药品病人总数不良反应发生比率(%)p是否罗红霉素6996013.041.00环酯红霉素6895913.24(3)、环酯红霉素与罗红霉素的安全性比较:实验证明环酯红霉素在治疗中发生的不良反应与罗红霉素类似，主要是胃肠道反应，表现在：恶心、呕吐、腹痛等。

环酯红霉素不良反应少且较轻微，停药后会很快消失，环酯红霉素具有良好的耐受性。试验结论：

试验结果表明，环酯红霉素的抗菌效果优于罗红霉素，副作用小，用于治疗上、下呼吸道感染是安全、有效的。第三十页，共三十七页。2、环酯红霉素治疗支原体肺炎的疗效观察支原体肺炎又称原发性非典型肺炎,是学龄儿童及青年常见的一种肺炎,本病病原为肺炎支原体,将环酯红霉素和第一代大环内酯类抗生素治疗支原体肺炎的效果作比较，两组疗程均为3周。在两组药物治疗支原体肺炎的疗效评定中,治疗组有效率90%,对照组有效率为65%,两组比较差异有显著性。不良反应结果显示,治疗组不良反应发生率2%,对照组不良反应发生率25%,差异有显著性。

以上表明环酯红霉素作为一种新型大环内酯类抗菌药物,抗菌活性较强,,对支原体感染的治疗效果较好，副作用少，安全有效。第三十一页，共三十七页。国外有关环酯红霉素的临床研究资料：1、口服环酯红霉素和红霉素后血清、肺组织和支气管分泌物中的药物浓度比较：药物血清肺组织支气管分泌环酯红霉素1.82±1.012.19±1.460.24±0.25红霉素1.88±1.050.87±0.900.09±0.23Krokowka的研究比较了55个肺癌患者服用红霉素和环酯红霉素后血清、肺组织和支气管分泌的情况。所有病例手术前80小时接受红霉素和环酯红霉素的治疗，手术时取一小块肺组织进一步检测。两种抗生素的浓度按微生物检定法测定。

环酯红霉素在肺组织中出现高浓度，显示较高的肺组织穿透率。此项研究表明与红霉素相比，环酯红霉素在治疗细菌性呼吸道感染方面的优势。

第三十二页，共三十七页。症状病例数有效率环酯红霉素

红霉素其它疗法鼻咽炎，猩红热，扁桃炎55疗效奇佳快速起效------肺炎，支气管炎，急、慢性呼吸道感染7884%------非淋病性尿道炎12392.6%90.0%95.3%（强力霉素）淋病性尿道炎17390%74%96.9%(青霉素和丙磺舒)早期梅毒45相等---骨膜炎128环酯红霉素优于红霉素---2、环酯红霉素和红霉素及其他疗法的临床疗效比较：环酯红霉素对临床上一系列上下呼吸道感染的症状有很强和迅速的疗效。对尿道炎、早期梅毒、骨膜炎患者，环酯红霉素与标准治疗方法有相似疗效，而且高于红霉素。

第三十三页，共三十七页。临床实验环酯红霉素

红霉素病例数不良反应率病例数不良反应率实验一1232.2-2.4%6115%实验二1732.9-12.5%3232.2%实验三454.4%3324.2%3、环酯红霉素和红霉素不良反应的比较：如上表所示结果：环酯红霉素有很好的耐受性，不良反应发生率比红霉素低3-5倍。环酯红霉素的抗菌活性是红霉素的2--8倍，但毒性更低。

第三十四页，共三十七页。4、环酯红霉素治疗急性下颌炎的临床疗效：

DanielewiczowaK