抗肿瘤药物治疗：生物反应调节药

抗肿瘤药物治疗：生物反应调节药生物反应调节药是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂，既包括一大类天然产生的生物物质，又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法和手段。根据BRMs的定义，这些物质包括对机体免疫功能有增强作用、调节作用及能恢复、重建免疫功能的药物，多种细胞因子如淋巴因子、单核因子、肿瘤生长抑制因子和胸腺因子等；免疫活性细胞如细胞毒性T淋巴细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞），细胞因子激活的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL细胞）等；单克隆抗体药物、某些非特异性刺激物质如预防结核的卡介苗、短小棒状杆菌等；还有化学合成类药物如左旋咪唑等。此外，某些中药、多糖类（如香菇多糖、云芝多糖等）及微量元素也能增强免疫功能，均可作为免疫调节剂。虽然抗肿瘤BRMs作用机制多种多样，但不外乎两大方面，即通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用或通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子来达到对肿瘤杀伤或抑制的目的。自从基因工程技术在生物医学领域中大规模发展使用后，细胞因子是应用最广泛、疗效最明确的一类BRMs。近年来临床应用较多的细胞因子主要包括干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白介素-2（IL-2）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF等）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、胸腺肽类等。细胞因子是一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）所合成、分泌，具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创伤愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多肽类活性分子。各类细胞因子在抗肿瘤作用中虽然机制有所不同，但不是孤立行动的。它们相互间有一定的关系和影响，形成了细胞因子网络。细胞因子在抗肿瘤作用中与其他BRMs可能存在协同作用。干扰素直接抗病毒作用；增强主要组织相溶性抗原(MHC)和肿瘤相关抗原(TAA)的表达；增强自然杀伤细胞(NK)的细胞毒作用；增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作用；直接的抗细胞增殖作用和抗血管生成作用等。白介素-2（IL－2）可作用于IL－2受体而发挥作用。在免疫活性方面能诱导及增强杀伤（NK）细胞的活力；能诱导及增强依赖IL－2而获得对自身肿瘤具有细胞毒样活力的杀伤细胞（淋巴因子活化的杀伤细胞,简称LAK细胞）；诱导及增强杀伤性T细胞、单核细胞、巨噬细胞的活力；增强B淋巴细胞的增殖及抗体分泌；增加依赖抗体细胞毒杀能力。胸腺肽可使由骨髓产生的干细胞转变成T细胞，因而有增细胞免疫功能的作用，对体液免疫的影响甚微。人体生理平衡是通过免疫、内分泌、神经系统形成交叉网络（NIE网络）来共同协调维持的，它们除了各自独具的经典内容外，共同担负着控制机体内基本生命活动的重要作用。外源性给与人体抗肿瘤BRMs与免疫系统、内分泌系统、神经系统等药物相互作用，在发挥抗肿瘤效应的同时，由于打破了人体本身生理平衡，必然产生一些相应不良反应。基因重组细胞因子是临床最常用的抗肿瘤BRMs，细胞因子网络与NIE网络的相互联系和影响，是细胞因子不良反应发生的理论基础。充分理解它们之间的相互影响，对BRMs特别是细胞因子不良反应的预防、治疗、以及制定更加合理的治疗方案，有着非常重要的实际意义。这些不良反应可能涉及人体的各个系统，与传统细胞毒化疗相比，可能这些不良反应也许相对较轻，但同样可以导致致命的不良反应。严重不良反应：①过敏性休克或有血压下降、气管痉挛、呼吸困难的中重度过敏反应；②血管渗漏综合征：大剂量应用干扰素和白介素-2时可出现，表现为体液潴留、心律失常、呼吸困难等；③细胞因子释放综合征：严重的细胞因子释放综合征以呼吸困难（常伴支气管痉挛和低氧血症），发热（可能出现高热惊厥），寒战，荨麻疹和血管性水肿为特征。流感样综合征：为生物制剂特别是细胞因子最常见的不良反应，主要表现为发热、寒战、心动过速、头痛、关节痛、乏力不适等。其中干扰素和白介素-2发热更多见，常伴畏寒寒战，体温可升至38～39℃，24小时内自然消退。流感样症状的反应强度与药物的类型、剂量、给药途径及患者年龄有关。消化系统反应：常见食欲减退、恶心、呕吐、腹泻；部分患者可出现谷丙氨基转移酶与谷草氨基转移酶活性升高。神经系统反应：疲劳常见，少数患者可出现短暂的感觉异常、嗜睡、失眠、眩晕、注意力不集中、定向障碍，偶见抑郁、焦虑、癫痫发作、昏迷。血液系统反应：常见的为粒细胞减少及血小板计数减少，少数可伴有轻度贫血，减少剂量或停药后可迅速逆转。泌尿系统反应：少数患者可出现暂时性尿蛋白排泄增加，偶可出现可逆性的肾功能不全和肾病综合征。心血管系统反应：少见，可出现心动过速、早搏、低血压或高血压，偶可出现心房颤动，充血性心力衰竭，脑血管意外。内分泌系统反应：偶见甲状腺功能异常、高血糖、低血钠，偶见高血钾、低血钙。皮肤反应：局部疼痛、硬结，长期应用少数患者出现脱发，偶见皮疹。免疫系统反应：部分患者可能产生自身抗体，可能引起自身免疫性疾病。由于有过敏反应的发生，用药过程中应严密观察，及时发现和处理；生物制剂不良反应可随着应用时间延长可逐渐耐受或消失；为预防或减轻不良反应发生，应注意用量，如反应过重应减量，甚至停止应用，另可采取间断给药。首次用药出现发热患者，再次给药时可预防予解热镇痛药如吲哚美辛栓，用对氨基乙酚、阿司匹林、吲哚美辛或类固醇可控制流感样症状；大剂量给药时，最好采用心电监护，以防止低血压和心律失常。胸腺肽类药物如说明书要求皮试，则注射前或停药后再次注射时须作皮试。该药或同类药物有过敏史的患者禁忌使用，如出现急性过敏反应，应立即停药。妊娠期妇女、授乳妇女及18岁以下患者慎用，除非适应证特殊说明。严重肾、肝及骨髓功能不全者，严重心脏病患者忌用，有中枢神经系统疾患者慎用。胸腺肽α1【适应证】（1）慢性乙型肝炎。本品是用来治疗那些18岁或以上的慢性乙型肝炎患者，患者的肝病有代偿性，和有乙型肝炎病毒复制（血清HBV-DNA阳性），在那些血清乙肝表面抗原（HBsAg）阳性最少6个月，且有ALT升高的患者所作之研究显示，本品治疗可以产生病毒性缓解（血清HBV-DNA失去）和ALT水平复常。在一些做出应答的患者，本品治疗可除去血清表面抗原。本品与α干扰素联用时可能比单用本品或单用干扰素增加应答率。（2）作为免疫损害病者的疫苗增强剂。免疫系统功能受到抑制者，包括接受慢性血液透析和老年病患者，本品增强患者对病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫应答。血液透析患者在接种流感疫苗后，应用本品作为佐剂者有65%病人产生抗流感病毒抗体，滴度水平增高4倍以上，安慰剂组只有24%患者作出此反应。【注意事项】（1）下列情况慎用：对其他胸腺制剂过敏和应用皮质激素类药物。（2）在用药期间，慢性肝炎患者应每月复查肝功。【禁忌证】本品禁用于那些有对Tα1或注射液内任何成分有过敏历史的患者；作免疫抑制的患者例如器官移植受者禁用，除非治疗带来的好处明显优于危险；正在使用免疫抑制药的患者；本品只能在真正需要时给予妊娠期妇女使用，哺乳期妇女慎用。【不良反应】注射部位疼痛，红肿，短暂性肌肉萎缩，多关节痛伴有水肿，皮疹，荨麻疹，发热，头昏；慢性乙肝患者接受本品治疗时，可能ALT水平有一过性上升到基础值的两倍（ALT波动）以上，当ALT波动发生时本品通常应继续使用，除非有肝衰竭的症状和预兆出现。【用法和用量】本品不应作肌内注射或静脉注射。应使用随盒的1.0ml注射用水溶解后马上皮下注射。本品治疗慢性乙肝的推荐量是每针1.6mg皮下注射，一周2次，两剂量大约相隔3～4日。治疗应连续6个月期间不可中断。假如本品与α干扰素联合使用，应参考α干扰素处方资料内的剂量和注意事项。在联合应用的临床试验上，当两药物在同一日使用时，本品一般是早上给药而干扰素是晚上给药。本品作为病毒性疫苗增强剂使用，推荐剂量是1.6mg皮下注射，一周2次，一次相隔3至4天。疗程应持续4周，第一针应在接种疫苗后马上给予。医师决定是否教导患者自行注射。【制剂与规格】注射用胸腺肽α1：1.6mg。白细胞介素-2【适应证】（1）用于肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗，癌性胸腹水的控制，淋巴因子激活的杀伤细胞的培养。（2）用于手术、放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗，可增强机体免疫功能。（3）用于先天或后天免疫缺陷症的治疗，提高病人细胞免疫功能和抗感染能力。（4）各种自身免疫病的治疗，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等。（5）对某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄生菌感染性疾病，如乙型肝炎、麻风病、肺结核、白色念珠菌感染等具有一定的治疗作用。【注意事项】（1）本品必须在有经验的专科医生指导下慎重使用。（2）下列情况慎用：妊娠及哺乳期妇女、儿童、有严重心脑肾等合并症的老年人。（3）药瓶有裂缝、破损者不能使用。本品加0.9％氯化钠注射液溶解后为透明液体，如遇有浑浊、沉淀等现象，不宜使用。药瓶开启后，应一次使用完，不得多次使用。（4）使用本品应从小剂量开始，逐渐增大剂量。应严格掌握安全剂量。使用本品低剂量、长疗程可降低毒性，并且可维持抗肿瘤活性。（5）药物过量可引起毛细血管渗漏综合征，表现为低血压、末梢水肿、暂时性肾功能不全等，应立即停用，对症处理。【禁忌证】对本品成分有过敏史的病人。高热、严重心脏病、低血压者，严重心肾功能不全者，肺功能异常或进行过器官移植者。重组人白介素-2既往用药史中出现过与之相关的毒性反应：包括持续性室性心动过速；未控制的心率失常；胸痛并伴有心电图改变、心绞痛或心肌梗死；肾功能衰竭需透析＞72小时；昏迷或中毒性精神病＞48小时；顽固性或难治性癫痫；肠局部缺血或穿孔；消化道出血需外科手术。【不良反应】常见发热、寒战，与用药剂量有关，一般是一过性发热（38℃左右），亦可有寒战高热，停药后3～4小时体温多可自行恢复到正常；恶心、呕吐、类感冒症状；皮下注射者局部可出现红肿、硬结、疼痛，所有副反应停药后均可自行恢复；使用较大剂量时，本品可引起毛细血管渗漏综合征，表现为低血压，末梢水肿、暂时性肾功能不全等；使用本品应严格掌握安全剂量，并对症治疗；为减轻寒战和发热，可于IL-2应用前1小时肌内注射异丙嗪25mg或口服对氨基乙酚0.5g，吲哚美辛25mg，最多一日可服用3次；皮疹和瘙痒可用抗组织胺药治疗；呕吐可用止吐药对症治疗。严重低血压可用多巴胺等升压药。【用法和用量】用灭菌注射用水溶解，具体用法、剂量和疗程因病而异，一般采用下述几种方法（或遵医嘱）。（1）皮下注射：重组人白介素-2（125Ala）60～100万IU/m2加2ml注射用水溶解，皮下注射3次/周，6周为一疗程。（2）静脉注射：40～80万IU/m2加0.9％氯化钠注射液500ml，滴注时间不少于4小时，每周3次，6周为一疗程。（3）介入动脉灌注：50～100万IU/次，2～4周一次，2～4次为一疗程。区域与局部给药：（1）胸腔注入：用于癌性胸腔积液，重组人白介素-2（125Ala）100～200万IU/m2次，尽量抽去腔内积液后注入，1～2次/周，2～4周（或积液消失）为一疗程。（2）肿瘤病灶局部给药:根据瘤体大小决定用药剂量，一次用量不少于10万IU，隔日一次，4～6次为一疗程。【制剂与规格】注射用重组人白介素-2：（1）10万IU；（2）20万IU；（3）50万IU；（4）100万IU；（5）150万IU；（6）200万IU。干扰素α1b【适应证】治疗病毒性疾病和某些恶性肿瘤。主要使用于治疗慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和毛细胞白血病等。对尖锐湿疣、慢性宫颈炎、疱疹性角膜炎、带状疱疹、流行性出血热和小儿呼吸道合胞病毒性肺炎等病毒性疾病均有效。对其他病毒性疾病和恶性肿瘤如慢性粒细胞白血病、黑色素瘤、淋巴瘤等也有良好疗效。【注意事项】(1)过敏体质，特别是对抗生素有过敏者，本品应慎用。在使用过程中如发生过敏反应应立即停药，并给予相应治疗。(2)妊娠及哺乳期妇女应慎用，在病情十分需要时，由医生指导使用。(3)本品治疗儿童病毒性肝炎是可行的。推荐采用渐进式治疗，从小剂量逐步过渡到正常治疗剂量，近期不良反应可明显减少、减轻。应在儿科医师严密观察下使用。(4)本品可在老年患者中应用，但患有禁忌证的例外。对年老体衰耐受不了可能发生的不良反应者应十分谨慎，应在医师严密观察下应用。当使用较大剂量尤应谨慎，必要时可先用小剂量，逐渐加大剂量可以减少不良反应。(5)使用前应仔细检查甁壁或注射器，如瓶或瓶塞或注射器有裂缝、破损不可使用，溶液如有混浊或沉淀等异常现象亦不可使用。(6)本品不含防腐剂，因此任何已开启的药瓶或注射器，应一次用完，不得分次使用。【禁忌证】已知对干扰素制品过敏者；有心绞痛、心肌梗死病史以及其他严重心血管病史者；有其他严重疾病不能耐受本品的不良反应者；癫痫和其他中枢神经系统功能紊乱者；有间质性肺炎病史患者。【不良反应】发热、疲劳；头痛、肌痛、关节痛、食欲减退、恶心；颗粒白细胞减少，血小板减少等。如出现上述患者不能耐受的严重不良反应时，应减少剂量或停药，并给予必要的对症治疗。可能有间质性肺炎发生。【用法和用量】本品可以直接肌内、皮下注射和病灶注射。慢性乙型肝炎：一次30～50µg，一日1次，连续4周后改为隔日1次，疗程4～6个月，可根据病情延长疗程至1年。慢性丙型肝炎：一次30～50µg，一日1次，连续4周后改为隔日1次，疗程4～6个月，无效者停用。有效者可继续治疗至12个月。根据病情需要，可延长至18个月。疗程结束后随访6～12个月。急性丙型肝炎应早期使用本品治疗，可减少慢性化。慢性粒细胞性白血病：一次10～30µg，一日1次，皮下或肌内注射，第2周后改为30～50µg/次，一日1次，皮下或肌内注射，连续用药6个月。可根据病情适当调整，缓解后可改为隔日注射。毛细胞白血病：本品一次30～50µg，一日1次，连续用药6个月以上，可根据病情适当调整，缓解后可改为隔日注射。尖锐湿疣：一次10～50µg，均匀注射于各患处基底部，隔日1次，连续3～6周。不能采用此法时可行肌内注射。可根据病情延长或重复疗程。肿瘤：视病情可延长疗程。开始时可皮下或肌内注射一次30～50µg，一日或隔日注射。如病人未出现病情迅速恶化或严重不良反应，应在适当剂量下继续用药。【制剂与规格】重组人干扰素α1b注射液：（1）0.5ml∶6µg；（2）0.5ml∶10µg；（3）0.5ml∶20µg；（4）1ml∶10µg；（5）1ml∶30µg；（6）1ml∶40µg；（7）1ml∶50µg；。干扰素γ【适应证】类风湿性关节炎，肝纤维化。【注意事项】(1)凡有明显过敏体质，特别是对抗生素有过敏史者应慎用，必须使用时应先用本品作皮肤试验（5000IU皮内注射），阴性者方可使用。在使用过程中如发生过敏反应应立即停药，并给予相应治疗。（2）对妊娠及哺乳期妇女、年老体衰者应慎重考虑是否能耐受本品可能发生的不良反应，应在医师严密观察下谨慎使用。必要时可先用小剂量，然后逐渐加大剂量可减少不良反应。（3）儿童（特别是幼龄儿童）应在儿科医师严密观察下谨慎使用。(4)使用前应仔细检查西林瓶，如有裂缝、破损不能使用。在加入灭菌注射用水后稍加震荡，制品应溶解良好，如有不能溶解的块状或絮状物时，不得使用。（5）每瓶制品用灭菌注射用水1ml溶解，溶解后应一次用完，不得分次或给第二人使用。（6）本品应在临床医师指导下使用。【禁忌证】对干扰素、大肠杆菌来源的制品过敏者；有心绞痛、心肌梗死史以及其他严重心血管病史者；有其他严重疾病而不能耐受本药可能出现的副反应者；癫痫和其他中枢神经系统功能紊乱者；有间质性肺炎病