原料药生产和工艺验证

申报资料中生产信息的主要内容3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、、传真以及生产场所的地址、

、传真等。2012-10-193.2.S.2.2

生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按

步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学

的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、

、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。2012-10-193.2.S.2.2

生产工艺和过程控制（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以

批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及

的质控指标。2012-10-192012-10-193.2.S.2.2

生产工艺和过程控制（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。3.2.S.2.3

物料控制

按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。提供以上物料的质量控制信息，明确

标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其

工艺资料。2012-10-193.2.S.2.4关键步骤和

的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。列出已分离的的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。2012-10-193.2.S.2.5

工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包

括工艺验证方案和验证报告。对于其他

原料药可仅提供工艺验证方案和批生产

记录样稿，但应同时提交上市后对前三

批商业生产批进行验证的承诺书。验证

方案、验证报告、批生产

等应有编

号及版本号，且应由合适

（例如QA、QC、质量及生产

等）签署。2012-10-192012-10-193.2.S.2.6

生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。提供工艺研究数据汇总表。2012-10-19培训目的了解原料药的特点了解原料药与制剂的区别有针对性地去检查概述原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它有非无菌原料药和无菌原料分。质量标准中列有无菌检查项目的原料药称为无菌原料药。2012-10-192012-10-19无菌原料药和注射用原料药无菌原料药常用于注射剂，通常可直接分装成注射剂。注射用原料药不一定是无菌原料药。原料药的生产过程包括下面几种类型：化学

。大多数的原料药是

得到的，如磺胺嘧啶。提取。如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。发酵。多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。上述工艺组合。如半

抗生素、甾体激素等。2012-10-19原料药与制剂的区别相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施设备和监测系统越来越多地应用于原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清。2012-10-192012-10-19原料药的工艺复杂，多样，一些工艺过程很长，如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程，

该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作进行的。一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的。2012-10-19原料药质量的关键因素影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平（相关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染。检查员在检查过程中一定要基于对原料药生产工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键步骤和关键参数，学会应用风险分析的方法来客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确保原料药的质量、安全性和有效性。2012-10-19原料药管理特点与检查重点原料药的管理有其自身的特点与要求，检查员在检查时一定要结合这些特点，针对影响原料药质量的关键环节进行重点检查。2012-10-19如何检查当工艺较复杂时先看文件后看现场先弄懂工艺,明白工艺的关键点利用工艺流程图等进行快速检查厂房与设施原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。生产原料药和的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合一定类型和阶段生产的清洁、保养和操作。设施的设计应该最大程度地减少潜在的交叉污染。为了避免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放物料。2012-10-19厂房与设施原料药生产的厂房基本上可以分三个部分，一般化工区域，精烘包区域以及辅助区域。化工生产区一般不考虑洁净问题，在设计上一般主要考虑的是化工生产安全问题。非无菌原料药精制、干燥、、包装等生产操作的环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。2012-10-192012-10-19质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，根据预定用途、工艺要求等采取相应的控制措施。对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境建议与制剂生产环境相一致。2012-10-19厂房与设施无菌原料药的厂房与设施同无菌制剂。车间无菌区域设计应尽可能小，各功能间可合并为一个无菌区域（一间），并且应设置无菌更衣室和相应的物品、工具等双扉灭菌设施。并尽可能采用密闭设施。厂房与设施，对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、、有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用设备进行生产。2012-10-19厂房与设施易燃、易爆、、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。使用或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。原料药精、干、包区域的废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。2012-10-19厂房与设施无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的灭菌设施，无菌生产工序的设施设备应能尽可能地避免直接接触药品的操作。与无菌制剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有的环节，无菌风险更大。特别要注意离心、干燥、打粉等设施设备的灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施。2012-10-19厂房与设施检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污染的设施是否合适和到位。精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用设备进行生产；使用或产生有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用；原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒灌的措施。2012-10-19厂房与设施对于无菌原料药还应检查：1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开；2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统是否设置熏蒸

设施；3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否采取单向。

4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于；纯化水管道中是否有盲管；UV

器是否有记录时间;相关检测指标是否设置警戒限和行动限;注射用水温度控制是否符合要求；纯化水和注射用水管道是否相通；5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤器是否定期做完整性试验和定期更换；2012-10-19厂房与设施6、是否有

装置以避免传递窗、灭菌柜在无菌区域和非无菌区域两侧的门同时打开；7、传送带是否在B级区域之间穿过；8、产品和组分直接

的区域是否达到B级背景下A级层流保护或密闭保护；9、无菌操作区是否设置水池和地漏；10、更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置；11、除菌过滤器是否使用2只过滤器串联。2012-10-192012-10-19设备原料药生产用的设备必须与其工艺相配套，其大多数为薄壁的设备。在这些设备中反应罐与储罐占了很大的比例。其它设备大多是分离与输送等辅助设备，如过滤、蒸馏、真空、压缩气体，加热等。常用设备主要有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。由于物料性质的约束，设备的材质多种多样，如不锈钢、碳钢、塑料、搪瓷、硅胶等。2012-10-19设备设备运行所需的任何物料，如润滑剂、加热液或冷却剂，不得与中间产品或原料药直接接触，应尽可能使用食用级的润滑剂和油类。当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以

确保对产品的质量和用途无不良影响原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。••使用同一设备生产多种或原料药品种的，应说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。难以清洁的特定类型的设备可以

于特定中间产品、原料药的生产或应该按

规程和计划对。和原料药的质量有关的控制、称量、测量、和测试设备进行校验。与和原料药的质量无关的计量器具可不校验，但必须事先有相应的文件规定。2012-10-19设备设备的清洁1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，应间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。影响原料药质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。2）非

设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。2012-10-19设备多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清洁的限度要求与设备所生产的原料药相关。一般原料药精干包共用设备的清洁要求最高，不同活性物质相互产生交叉污染的风险最大，精干包相关设备（如干燥设备、设备时要尽可能考虑设备）通常不易清洁，因此选用系统，除了进行严格的清洁验证外，建议在更换产品时要进行残留物的日常。共用设备生产不同原料药的的清洁要求次之，但仍要进行严格的清洁验证。共用设备生产同一原料药的不同的清洁要求最低，产生交叉污染的风险最小，但必要时仍要进行清洁验证。2012-10-19设备检查员应重点检查工艺设备能否适合工艺规程中各项工艺参数的要求，多功能设备的清洁是否能达到防止原料药交叉污染的要求，关键生产设备的保养是否符合原料药生产的要求。2012-10-19设备对于无菌原料药还应检查：无菌过滤器的完整性试验是否符合要求；离心、干燥、打粉等设施设备的灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施是否合适；灭菌柜是否具有自动监测记录装置，其能力是否与生产批量相适应；灭菌柜是否定期验证，验证是否包括空载热分布、满载热和生物性；生产时的装载方式是否与验证时的一样；冻干机是否有经过批准的装载模式，是否有和功能，排水口是否有合适的水封。2012-10-192012-10-19物料管理原料药生产中用的原料从其来源上分大概有下面几个类别：基本化工原料。这类原料占绝大多数，如生产盐酸硫胺的起始物料是用于生产腈仑的丙烯腈，生产磺胺类药物的起始物料是苯胺。至于用于生产中的辅助原料，如盐酸、烧碱、硫酸就更是来自于化工行业了。来源于农业产品。这类物质多用于发酵，如玉米浆、豆饼粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生产中的原料，如生产甾体激素用的薯蓣皂甙就是来自与薯蓣。物料管理原料药厂的物料是多种多样的，即使同一个物料也可能由于应用岗位的不同而有不同的规格标准。在原料药厂要特别注意其原料的规格标

准可能不是一个技术指标，而是一个经济指标。一些时候原料的吨位很大，如生产维生素C用的山梨醇，发酵用的玉米浆，一些时候用量却非常小，如在氯霉素生产中用于

铝与异丙醇反应的氯化高

。2012-10-192012-10-19物料管理原料药生产企业应该建立对关键原料供应商的评价体系。关键原料主要指影响原料药质量的起始原料、重要的试剂、催化剂和精制用溶剂等。用于原料药生产的原料主要为化工原料，不同生产工艺对原料的质量要求不同，因此对关键原料供应商的评价应着重放在生产小试结果和以前生产情况的分析评价上。物料管理每批原料的取样应该具有代表性。应至少对每批物料进行一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少每年应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期检查供应商检验报告的可靠性。工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、叠氮化钠等）或转移到本公司另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、

和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。新进厂溶剂与现有的储槽中的溶剂混合前，应有正确标识，并经检验测试合格后才能予以混和放行。混和后的溶剂应定期进行抽检。2012-10-19物料管理为避免来自槽车所致的交叉污染，应采用

槽车运送大宗液体物料，否则应采取有效的措施来确保槽车的彻底清洁。大批量物料不必从待检区域搬到合格区域，可用更换状态标识的办法来确保未批准的物料不被使用。每一个或每一组（如事先按托盘分组）的原辅料包装上应该注明明确的

、批号或接收号。在发送时应该记录该号码，现场应有区分每一批状态的体系。大宗发酵用原料存贮时可不按批堆放，但应有台帐详细记录相应的情况。如果识别

保持清晰，容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的强酸、易腐蚀和易爆物料可在室外存放。大型贮槽的检修口、进料和出料管道应该标识清楚。必要时，应该对原辅料进行重新评价（例如，长期存放后或

在热、湿条件下）。2012-10-19物料管理检查员应重点检查物料的

样环境，所有物料的标识，条件，取物料（不合格物料）和重新使用物料的管理，和包装材料的管理等。•2012-10-19文件管理企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定物料的质量标准。

或原料药生产中使用的某些物料，如工艺助剂、垫圈或其它物料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应的质量标准。2012-10-19文件管理如果设备于一种或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使用设备，清洁、及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。2012-10-19文件管理（如原料药的生产工艺规程应包括：所生产的

或原料药名称和文件适用）；标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质量特性）的原料和中间产品的完整

；正常生产的批量范围；准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料

比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。

正当理由，还应包括数量合理变动的范围；2012-10-19文件管理使用的生产地点及主要设备（型号及材质等）

；生产操作的详细说明，包括：操作顺序；所用工艺参数的范围；取样方法说明、中间控制及其合格标准；完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；按生产阶段或时间计算的预期收率范围及计算方法；必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；可保证装材料和特殊或原料药适用性的

要求，包括

、包条件以及时限。2012-10-19文件管理每批原料药放行前，关键工序的批生产和批检验记录应由质量管理部门审核和批准。在决定批次放行前，所有偏差、和的报告都应作为批记录的一部分予以审核。质量管理部门可将决定中间产品放行的职能委派给生产部门。2012-10-192012-10-19文件管理检查员应重点检查生产工艺规程及其执行情况。生产管理批准的工艺生产。批准的工艺完全一致。原料药应按工艺路线应与工艺参数的变更应有详细的研究资料和验证文件，并有变更批准程序。原料药生产厂家如家生产，应提供或将生产工艺与委托其它厂批准的工艺相一致的

。原料药生产厂家至少应从粗品的开始，不得采用市售原料药粗品精制

采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制原料药，或者原料药。（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）2012-10-19“起始原料”原料药的生产起始点必须符合注册批准要求。起始原料是一种用于生产某原料药的原料, ,或一种原料药,其用于生产原料药的基本结构在产品中得以保留的物料

。原料药的起始原料的化学性质和结构一般是确定的。2012-10-19生产管理1、生产计划或批生产指令（包装指令）的准备与发布：生产部按相应的SOP制定生产计划或批生产指令（包装指令），经质量保证部复核签字后，下达到车间。

区域和发酵区域可能并例安装了相同生产设备，可同时生产不同批号的产品，因此不同批号的生产计划或批生产指令可同时下达，但应 同时生产不同品种的产品。精干包区域一般同时只生产一个批号的产品，生产计划或批生产指令（包装指令）应按批发放。2012-10-19生产管理2、物料的准备：根据生产计划或批生产指令（包装指令）车间管理开具“限额领料单”，由各工序

复核、车间审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理交接手续并记录。实际生产时可按天或按一定的生产周期领发。2012-10-19生产管理3、开工准备：生产前操作生产前应确认：生产现场卫生符合要求，合格，洁净区有前次“合格证”（副本）。设备清洁完好，有“已清洁”和“完好”标记。计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。所有物料、半成品均核对正确。2012-10-192012-10-19生产管理4、生产操作：严格执行批生产（包装）指令、工艺规程及SOP，不得随意变更。原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目的相适应的精度。如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内容：物料的名称或代码；接收批号或流水号；分装容器中物料的重量或数量；必要时，标明复验或重新评估日期。关键的称重、量取或分装操作应有复核或有类似的控制。使用前，生产应核实所用物料正确无误。应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期

收率比较。预期收率的范围应根据以前的实

验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的各种偏差

，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。2012-10-19生产管理应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证

和原料药的质量。时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。2012-10-19生产管理需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止批准即投入使用。需进一步加工的应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。

、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。2012-10-19生产管理5、工序管理宜采取有效的措施防止

和差错，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各设备和物料均有明确的状态标记，并进行定置管理

。

充分的控制，同一或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，例如黏附在微粉机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、将物料转至下一工艺步骤时无法从反应器中彻底放尽的物料。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。2012-10-19生产操作应防止或原料药被其它物料污染，投料尽量采取密闭投料的方式，直接接触物料的进出料口和管道口平时应有保护措施。原料药精制后的操作，应特别注意防止污染。2012-10-19生产管理原料药精干包区域每批生产结束应按规定的清场规程进行

并做好

记录。包装工序更换品种及规格或批号时，多余的标签及包装材料应全部处理，不得在生产现场留

有上次生产遗留的

和包装材料。更换品种的

必须由

者认真填写“批

记录”，由班组长检查

对象及记录后签署检查情况

并签字，最后经QA检查员确认并

“合格证”。2012-10-19生产管理6、和生产过程控制应综合考虑所生产和原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等控制标准、检测类型和范围。控制标准可以松一些，越接控制的标准越严（如分离和纯的

应由质量部门的

负责因素来确定前期生产的近成品，化）。。2012-10-19生产管理生产过程控制可由生产部门有资质的人员来承担，过程控制的目的是为了和调整工艺，只要工艺调整的范围是在质量管理部门预先规定的限度以内，对工艺的调整可不必经质量管理部门事先批准，但必须有相应的记录。2012-10-19应制订规程，详细阐述中间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作来制订取样计划和取样规程。应按规程进行取样，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。应制订规程保证取样后样品密封完好。中间控制的目的是为了和调整工艺，在调整过程中发生的中间控制结果通常不需要。2012-10-19生产管理的混7、批的划分原则和原料药或合：连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。

的批号可与最后原料药的批号相一致，也可互相独立。2012-10-19生产管理混合是指将符合同一质量标准的或原料药合并以得到均一的或原料药的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的）中间混合，或将几个批次的分数次离心合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，而不作混合。2012-10-19生产管理不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准后，方可混合处理。认可的混合操作包括（不限于此）：将数个小批混合以增大批次量；将同一原料药的多批尾料混为一个批次。混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标准。混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。2012-10-19如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性。混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次尾料或产品的生产日期来确定。2012-10-19生产管理8、原料药或

的包装容器应能保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的条件下不变质、不受污染。容器应进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应进行，以确保其适用性。容器不得因与产品发生反应、物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。2012-10-19可以重复使用的容器，应按洁，并去除或涂毁容器上原有的规程清。需外运的或原料药的容器应采用特殊方式密封，一旦密封破损或遗失，能使收货者警觉地内容物可能已有变动。2012-10-19生产管理9、不合格不合格的或原料药的管理和原料药一般可进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。已经产生交叉污染的中间体和原料药必须销毁。2012-10-19生产管理通常可以将不符合质量标准的或原料药返回工艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物理处理（如蒸馏、过滤、层析、）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保或原料药的质量未因可能生成副产物和过度反应物而受到不利影响。2012-10-19生产管理特殊情况下，不合格的和原料药可通过新的工艺过程来进行重新加工。应对重新加工的批次进行评估、检验及稳定性

（必要时），并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程的适当

，可用一个方案同时确定重新加工的规程（如何进行返工）和预期结果。如果只有一批产品需重新加工，一旦被认可，即可写一份报告，该批即可放行。2012-10-19应按规程将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。如常规检验方法不足以说明重新加工批次的特性，还应采用其它的方法。2012-10-19生产管理10、物料和溶剂的回收

经批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、或原料药。溶剂可以回收，并在相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂在重新使用或与其它批准的溶剂混合前，符合适当的质量标准。新鲜的和回收的溶剂和试剂混合后，如果有足够的检验数据表明其可适用于生产工艺，则两者可以混合。使用回收的溶剂、母液和其它物料应有完整的记录。2012-10-19生产管理11、生产过程偏差处理管理偏差范围包括物料平衡超出收率的合格范围；生产过程时间控制超出工艺规定范围；生产过程工艺条件发生偏移、变化，生产过程中设备突发异常，可能影响产品质量；产品质量（含量、外观等）发生偏移；

实用数、剩余数与领用数发生差额和生产中的其它异常情况等。2012-10-192012-10-19生产管理偏差处理原则：确认经处理不能影响最终产品的质量，符合规格标准，安全、有效。确认不影响产品最终质量的情况下继续加工。确认不影响产品质量的情况下进行返工，或采取补救措施。确认不影响产品质量的情况下采取再回收、再利用措施。确认可能影响产品质量，应报废或销毁。生产管理11、批生产记录的审核与管理每一个和原料药都应有批生产记录，包括每一批生产和控制相关的完整资料。空白批生产记录在发放前应该审核，以确定是正确的版本。记录在时应该用特定的批号或识别号，并有日期和签名。对于连续生产的产品，在最终批号确定前，可以用识别号加日期和时间作为特别的区分。批生产记录要真实、详细、准确、及时；管理并对发生的异常和偏差作出要及时复核、签字、解释和处理，详细记录。批生产记录可按

和原料药分开管理。2012-10-19生产管理原料药批生产记录的主要内容应包括：产品品名、规格（执行的质量标准）、批号、执行工艺规程（或SOP）

、生产日期、批产量、生产前检查记录（清洁卫生、设备状况、文件、

合格证、环境参数记录等）、物料核对及称量复核记录、使用的主要设备及参数设置核对记录、关键工艺参数记录（温度、压力、反应时间等）、具体操作过程记录、过程控制及

取样控制记录、特定状态或时间内的实际收率、

及检查记录、偏差及异常情况记录及处理（包括返工记录）、各种化验单及状态标志凭证、样张、产品

单、操作

和操作中关键步骤的直接检查人或审核人的签名、生产主管审核签字和QA审核签字。2012-10-19•••的去除或灭活步骤去除和灭活是某些工艺的关键步骤，应按经验证的规程操作。应采取必要的措施来防止去除和灭活

操作后可能的

污染。敞口操作区应与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。同一设备通常不能用于不同的纯化操作。如果使用同一设备，应采取适当的清洁和等必要的措施来防止

通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。2012-10-19生产管理原料药批审核的重点是原料及的称量是否有人复核，关键工艺参数是否与工艺规程一致，每步的收率是否在规定的限度之内，生产过程偏差处理是否经过与处理，及生产过程控制和原料药检测结果是否符合质量标准要求。2012-10-19生产管理采用发酵工艺生产原料药的特殊要求生产工艺的所有阶段都应确立必要的控制，以保证中间产品或原料药的质量，发酵步骤此前的步骤（如建菌种的库）应在必要的工艺控制条件下进行。包括由小瓶菌种取出至生产使用的菌种培养或发酵过程。应采用适当的设备和环境控制将污染的风险降低到最低程度。环境控制的合格标准和监控频率应根据生产步骤和生产条件（敞口、密闭或封闭系统）确定。2012-10-19•工艺控制应重点考虑以下内容：工作菌种的

；接种和扩增培养；发酵过程中关键操作参数的控制；菌体生长、生产能力的

；收集和纯化工艺过程——此工艺去除菌体、菌体碎片、培养基组份，需保护中间产品和原料药不受污染（特别是微生物学特征），避免质量下降；在适当的生产阶段进行生物负荷

，必要时进行细菌内毒素

。2012-10-192012-10-19必要时，应当验证培养基、宿主微生物蛋白、其它与工艺及产品有关的杂质和污染物的去除效果。生产管理1、只有经库的的和记录的保存方能进入

库；条件应能保持菌种并库的防止污染；

库中小瓶菌种的使用和

条件应有记录；应对

库定期

，以确定其适用性。2012-10-19生产管理2、培养或发酵需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作，应有控制措施和规程将污染的风险降低到最低程度。当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。操作应穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的预防措施。2012-10-19生产管理应对关键的运行参数（如温度、pH、搅拌速度、充气、压力）进行监测，确保与规定的工艺一致。菌体生长、生产能力（必要时）也应当。

培养设备使用后应清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁和或灭菌。必要时，培养基使用前应灭菌，以保证原料药的质量。2012-10-192012-10-19生产管理应有适当规程以检测是否染菌并确定相应措施。该规程应包括确定污染对产品质量的影响、消

除污染使设备恢复到可用于后续批次生产的条件。应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴

别，并在必要时评估外来有机体对产品质量的影响。在处理所生产物料时应考虑此评估结论。染菌事件的所有记录均应保存。更换品种生产时，共用（多产品）设备清洁后可进行额外检测，以便将交叉污染的风险降低到最低程度。2012-10-19生产管理3、收获、分离和纯化无论是在破坏后除去菌体或菌体碎片，还是收集菌体组分，收获步骤的操作所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险降低到最低程度。灭活繁殖中的有机体、去除菌体碎片或培养基组分（应当注意减少降解和污染、防止质量受损）的收获及纯化规程，应足以确保所得中间产品或原料药具有持续稳定的质量。生产管理所有设备使用后应适当清洁，必要时应。如果中间产品和原料药的质量能得到保证，也可采用连续多批生产不清洁的方法。如果使用敞口系统，精制操作的环境条件应能保证产品质量。如果设备用于生产多种产品，可能需要采用额外的控制，如使用的层析树脂，或进行额外检测。2012-10-19生产管理特殊的小规模的原料药生产可在的玻璃瓶中进行，精制工序可在局部层流保护下或密闭系统中进行。2012-10-19生产管理检查员应重点检查批生产记录，中间控制，现场物料、设备及房间的各种标识，各种偏差的记录和报告等。注意核对批生产记录的关键工艺参数是否与工艺规程的规定相一致，易受污染的环节是否进行了有效控制。发酵工艺生产的原料药还应检查菌种保管、使用、复壮、筛选等管理制度及记录。2012-10-192012-10-19生产管理对于无菌原料药还应检查1、已灭菌的物料、器具超过规定的期限，是否移走或重新灭菌；2、无菌生产使用的过滤器使用前后是否做完整性试验，失败时产品溶液如何处理；3、溶液存放是否有时间限制；4、批生产记录是否记录无菌过滤开始时间和结束时间；质量控制与质量管理质量控制和质量管理与制剂要求一致。原料药质量标准应根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应当包括对杂质的控制（机杂质、无机杂质、残留溶剂）。如原料药有微生物控制的要求，应制订并符合总菌落数和有害微生物的控制限度标准。如原料药有细菌内毒素控制的要求，应制订并符合细菌内毒素限度标准。2012-10-19质量控制与质量管理每一种原料药都应有杂质分布图，用以描述常规产品中存在的已知和未知的杂质情况，这些产品应由受控的生产工艺

得到。杂质分布图应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分析指标（如保留时间）、杂质范围，以及已确认杂质的类别（

机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织制得的原料药通常不一定要有杂质分布图。2012-10-19质量控制与质量管理应定期将杂质分布图与申报中的杂质情况，或与以往的杂质数据比较，以查明原料、设备运行参数和生产工艺的修订所致原料药的变化。2012-10-19••原料药的持续稳定性•稳定性

样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性

计划，以进一步确认有效期。此后，应每年至少将一批（除非当年不生产）产品列入持续稳定性

计划并检验，以确

认稳定性。有效期短的原料药，在进行稳定性

时应适当增加检验频次。2012-10-19质量控制与质量管理重点检查企业质量保证体系的组织机构，QA的职责，

质量审计（自检），产品质量审计（年度质量报告），用户抱怨和产品收回、质量标准和检测规程的制定和管理程序，各种仪器的校验，不符合质量标准的检测结果（OOS）的，检验方法的验证文件和检验原始记录，水质检测、微生物检测和环境检测的情况，留样和稳定性研究的方案和结果，杂质，取样方法、样品管理和取样记录等。2012-10-19质量控制与质量管理对于无菌原料药还应检查1、效价测定室与微生物限度室是否严格分开，微生物限度室和阳性对照室是否在１万级背景100级层流下，共用空调系统时，阳性对照室是否全排；2、培养剂的配制、灭菌、和使用记录是否完整和可追溯；无菌培养记录的时间和温度是否完整和可追溯；已灭菌培养剂是否做无菌检查和灵敏度检查;3、阳性菌的传代记录是否完整和可追溯；4、无菌取样是否符合药典规定；无菌取样如何避免污染；5、无菌检验方法是否进行验证；6、不合格检测结果是否按规定

，复检是否符合药典规定。•2012-10-192012-10-19验证管理原料药的验证内容与制剂一样，应包括空调系统验证、水系统验证、关键设施设备的验证、工艺验证、清洁验证等，在无菌原料药生产中还包括生产设备在线灭菌规程的验证、无菌过滤系统、干燥灭菌、蒸汽灭菌系统验证等等。空调系统验证、水系统验证及无菌原料药所用灭菌设备的验证方法与制剂一样。验证管理工艺验证则有原料药自身的特点。原料药工艺验证前要确定原料药生产的关键步骤和关键参数。关键步骤包括相变化（如分解、结晶、蒸发、蒸馏、升华、吸收等）、相分离（如过滤、离心等）、构成目标分子的各种化学反应、精制、、混和等生产步骤。关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段、中试阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定重复性工艺操作的必要范围。2012-10-192012-10-19包括：确定产品的关键质量属性；确定影响产品关键质量属性的关键工艺参数；确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。验证管理工艺验证的方式1）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或用验证过的工艺生产原料药，但该生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。同步验证完成前，验证批次的原料药只要进行了充分的

并经检验符合质量标准，可以放行上市，并用于制剂生产。2012-10-19验证管理2）如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例

行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：关键质量属性和关键工艺参数均已确定；已设定合适的中间控制项目和合格标准；除操作