风湿病和骨质疏松症课件

常见风湿性疾病继发骨质疏松的诊治要点南方医科大学附属南方医院李娟常见风湿性疾病继发骨质疏松的诊治要点南方医科大学附属南方医院1提要定义风湿病继发骨质疏松特点及机制糖皮质激素性骨质疏松特点及机制风湿病继发骨质疏松的诊治提要定义2定义继发于风湿性疾病的骨质疏松症（osteoporosis,OP)主要是指由于风湿性疾病或者治疗风湿性疾病药物等产生的以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。定义继发于风湿性疾病的骨质疏松症（osteoporosi3继发骨质疏松的常见风湿病类风湿关节炎系统性红斑狼疮强直性脊柱炎幼年类风湿关节炎血清阴性脊柱关节病继发骨质疏松的常见风湿病类风湿关节炎4骨质疏松症发生机制Shun-ichiHarada,etal.Nature,2019,423:349-355骨质疏松症发生机制Shun-ichiHarada,eta5OC在风湿病继发OP的地位RAJRASpAsSLEGCOC活化骨质疏松OC在风湿病继发OP的地位RAJRASpAsSLEGCOC6OPG/RANK/RANKL系统骨保护素(osteoprotegerin,OPG)：抑制破骨细胞（osteoclast，OC）分化和增加骨密度。NF-κB受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-κBligand,RANKL)：被OC识别并通过该分子与成骨/基质细胞发生作用，促进OC分化成熟，活化OC，增强OC功能，促进骨吸收。NF-κB受体活化因子(receptoractivatorofNF-κB,RANK)：与RANKL结合，介导OC的分化成熟。OPG/RANK/RANKL系统骨保护素(osteoprot7OPG系统与OC分化WilliamJB,etal.Nature,2019,423:337-342OPG系统与OC分化WilliamJB,etal.Nat8风湿病中影响OC活化的细胞因子促进OC活化：IL-1，IL-6，IL-7，IL-11，IL-15，IL-17，TNF-α，PTHrP，PGE2，M-CSF抑制OC活化：IFN-γ、IFN-α/β，IL-18风湿病中影响OC活化的细胞因子促进OC活化：9细胞因子对OPG系统的影响促进RANKL表达的细胞因子：IL-1，IL-11，IL-17，TNF-α，PGE2，PTHrP促进OPG表达抑制RANKL表达的细胞因子：IL-12，IL-18，TGF-β细胞因子对OPG系统的影响促进RANKL表达的细胞因子：10RA继发骨质疏松机制与特点RA是临床引起骨质疏松最常见的风湿性疾病关节局部骨破坏关节周围骨损伤全身性骨量减少RA继发骨质疏松机制与特点RA是临床引起骨质疏松最常见的风湿11RA患者与同年龄性别正常人骨密度和骨折风险比较WFLEMS,etal.AnnRheumDis2019;57:325-327RA患者与同年龄性别正常人骨密度和WFLEMS,etal12关节局部的骨损伤与关节炎的严重程度密切相关滑膜衬里浸润大量表达RANKL的细胞,破坏OPG系统的平衡炎症细胞浸润，分泌大量影响OPG系统进而促进OC活化的细胞因子RA继发骨质疏松机制关节局部的骨损伤与关节炎的严重程度密切相关RA继发骨质疏松机13TNF-α可通过OPG系统影响OC功能

TNF-α可通过OPG系统影响OC功能

14IL-1增强TNF-α对OPG系统的作用IL-1增强TNF-α对OPG系统的作用15IL-17介导的骨损伤与OPG系统相关IL-17介导的骨损伤与OPG系统相关16其他细胞因子对OPG系统的影响IL-7增加T细胞RANKL的表达IL-18增加OB谱系OPG表达，减少RANKL表达，抑制OC的分化和功能PTH诱导OB谱系表达RANKL，减少OPG的表达，从而经由OPG系统调控OC功能RA继发骨质疏松机制与特点其他细胞因子对OPG系统的影响RA继发骨质疏松机制与特点17RA关节周围骨损伤多发生在与炎症关节毗邻的松质骨；早期活动性RA骨转换增加，炎症控制后可以缓解；导致RA患者全身骨骨量丢失的因素：年龄，体重指数，绝经状态，运动减少，疾病活动，激素的抗风湿治疗RA继发骨质疏松特点RA关节周围骨损伤多发生在与炎症关节RA继发骨质疏松特点18未使用激素治疗的RA患者其骨形成减少是引起全身骨量减少的主要原因疾病活动和长期使用激素引起全身骨量减少的原因是起骨吸收增加RA继发骨质疏松特点RA继发骨质疏松特点19

强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)是一种炎症性的脊柱及关节病变,可累及骶髂关节、髋关节及脊柱。起止点炎症骨髓水肿骨侵蚀和软骨的破坏退变的纤维软骨替代骨性强直;髋关节软骨破坏致残

炎性骨破坏是关节畸形强直的始动环节，有效阻止骨质破坏是控制AS病情发展，保护关节功能,防止致残的关键。

强直性脊柱炎(ankylosingspond20

骨吸收骨形成破骨细胞过度成熟、活化关节骨侵蚀、局部或全身的骨量减少AS发生骨破坏的机制骨吸收骨形成破骨细胞关节骨侵蚀、AS发生骨破坏的机制21强直性脊柱炎(AS)病人骨形成标志物——

OPG水平下降TheJournalofRheunatology2019;31:11强直性脊柱炎(AS)病人骨形成标志物——

OPG水平下降Th22JRA继发性骨质疏松特点早期表现骨损伤的JRA与严重的多关节炎疾病密切相关骨损伤的形式表现多样：关节局部侵蚀，关节周围骨量减少，全身性骨质疏松OPG系统的异常介导了JRA的骨质疏松JRA继发性骨质疏松特点早期表现骨损伤的JRA与严重的多关节23SpAs继发性骨质疏松特点SpAs引起的脊柱骨质疏松可单独出现，并且可能是骨性关节强直的征兆；脊柱骨质疏松多发生于脊柱强直之前，提示炎症损伤比制动作用更为重要；SpAs继发性骨质疏松特点SpAs引起的脊柱骨质疏松可单独出24SpAs继发性骨质疏松特点与RA不同，骨重建异常是SpAs的发病特点。；与附着点周围的骨形成增加相矛盾的是全身性骨量减少（脊柱更为明显），全身性骨量减少可发生于疾病早期；骨转换指标与疾病活动无明显相关性；SpAs继发性骨质疏松特点与RA不同，骨重建异常是SpAs的25SLE继发性骨质疏松特点骨质疏松的出现不是局部的骨损伤，而是全身性的骨量减少，多数SLE患者都有BMD减少，发生骨折的风险是正常人的5倍；SLE骨量丢失的主要因素：系统性炎症反应，活动减少，营养因素，药物治疗；SLE患者细胞因子的水平和骨破坏的关系目前尚不清楚。SLE继发性骨质疏松特点骨质疏松的出现不是局部的骨损伤，而26GIOP糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoidinducedosteoporosis,GIOP)：是指由于长期大量使用糖皮质激素产生的以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。GIOP糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoid27GIOP

骨质疏松是最常见的药物相关的骨质疏松发生于任何年龄，性别和种族使用激素长期治疗的患者中有百分之五十可能导致骨质疏松骨折和/或者骨坏死GIOP

骨质疏松是最常见的药物相关的骨质疏松28是最常见的药物性骨病,其发病率仅次于绝经后骨质疏松及老年性骨质疏松而居第三位与使用剂量和使用时间相关发展迅速，在首次接受激素治疗3个月内即可观察到明显的骨量减少小剂量的GC（强的松大于等于5mg/d）即可导致骨量减少直接导致骨折危险度增加GIOP发生特点是最常见的药物性骨病,其发病率仅次于绝经后GIOP发生特29GIOP在类风湿关节炎患者GIOP在类风湿关节炎患者30GIOP在系统性红斑狼疮患者GIOP在系统性红斑狼疮患者31GIOP的使用剂量与骨折风险GC使用剂量椎骨骨折髋骨骨折<2.5mg/d1.61.02.5-7.5mg/d2.61.8>7.5mg/d5.22.3与正常人相比GC使用剂量与发生骨折的风险度GIOP的使用剂量与骨折风险GC使用剂量椎骨32GIOP发生机制糖皮质激素性激素合成和分泌↑钙重吸收↓PTH↑PTH敏感性↑钙吸收↓吞噬↑代谢↓增殖↓增殖↑骨吸收↑骨质疏松GIOP发生机制糖皮质激素性激素合成和分泌↑钙重吸收↓PTH33GIOP发生机制GCOPGRANKLOC活性GIOP发生机制GCOPGRANKLOC活性34诊断方法美国内分泌学家协会推荐（实验室检查）：1.常规检查血钙、磷，肌苷，肝功能，血常规，睾丸酮（男性），25-（OH）-D，TSH；2.根据病史和体检情况的附加检查：24小时尿钙，血、尿蛋白电泳，免疫球蛋白定量，PTH，24小时尿肾上腺皮质激素，抗球蛋白；3.其他检查：血清纤维蛋白溶酶、尿N－甲基组胺；4.必要时进行骨活检。诊断方法美国内分泌学家协会推荐（实验室检查）：35诊断方法双能X线检测BMD正常：T值<-1骨量减少：T值<-1～-2.5骨质疏松：T值<-2.5诊断方法双能X线检测BMD36继发于风湿病OP治疗方法一般治疗：钙剂维生素D运动继发于风湿病OP治疗方法一般治疗：37继发于风湿病OP治疗方法药物治疗抑制骨吸收双膦酸盐降钙素性激素替代补肾中药继发于风湿病OP治疗方法药物治疗抑制双膦酸盐降钙素性激素补肾38继发于风湿病OP治疗方法药物治疗促进骨形成他汀类药物氟化物甲状旁腺素补肾中药继发于风湿病OP治疗方法药物治疗促进骨他汀类氟化物甲状旁补肾39GIOP治疗方法

GIOP预防和治疗指南指南加拿大（2019）美国（2019）英国（2019）

预防<3个月7.5mg/d*计划使用3个月5mg/d*6个月7.5mg/d*

治疗>3个月7.5mg/d*3个月5mg/d*6个月15mg/d**等于或相当于强的松使用剂量GIOP治疗方法GIOP预防和治疗指南指南加40GIOP治疗方法药物临床应用评价

预防治疗双膦酸盐利塞膦酸盐批准批准GIOP一线治疗药物阿仑膦酸盐未批准批准研究支持对GIOP的治疗激素替代疗法雌激素未批准未批准缺乏对GIOP治疗的资料睾酮未批准未批准可联合双膦酸盐治疗性腺机能减退同时接受大量GC治疗患者降钙素未批准未批准不建议作为GIOP的预防用药GIOP治疗方法药物临床应用41GIOP治疗方法药物效应尺度（95％CI）BMD增加值％维生素D0.46（0.27，0.62）2.0降钙素0.51（0.33，0.67）2.3氟化物0.64（0.20，1.14）2.9二膦酸盐1.03（0.85，1.17）4.64种药物对GIOP腰椎BMD的影响与未治疗或单纯钙剂治疗相比GIOP治疗方法药物效应尺度（942小结风湿性疾病可由于局部和系统的炎症反应引起全身性骨量减少OPG系统的异常引起OC的活化是风湿性疾病继发OP的主要原因治疗继发性OP与治疗原发病有同样重要的意义针对继发OP的治疗以抑制OC活化为主小结风湿性疾病可由于局部和系统的炎症反应引起43常见风湿性疾病继发骨质疏松的诊治要点南方医科大学附属南方医院李娟常见风湿性疾病继发骨质疏松的诊治要点南方医科大学附属南方医院44提要定义风湿病继发骨质疏松特点及机制糖皮质激素性骨质疏松特点及机制风湿病继发骨质疏松的诊治提要定义45定义继发于风湿性疾病的骨质疏松症（osteoporosis,OP)主要是指由于风湿性疾病或者治疗风湿性疾病药物等产生的以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。定义继发于风湿性疾病的骨质疏松症（osteoporosi46继发骨质疏松的常见风湿病类风湿关节炎系统性红斑狼疮强直性脊柱炎幼年类风湿关节炎血清阴性脊柱关节病继发骨质疏松的常见风湿病类风湿关节炎47骨质疏松症发生机制Shun-ichiHarada,etal.Nature,2019,423:349-355骨质疏松症发生机制Shun-ichiHarada,eta48OC在风湿病继发OP的地位RAJRASpAsSLEGCOC活化骨质疏松OC在风湿病继发OP的地位RAJRASpAsSLEGCOC49OPG/RANK/RANKL系统骨保护素(osteoprotegerin,OPG)：抑制破骨细胞（osteoclast，OC）分化和增加骨密度。NF-κB受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-κBligand,RANKL)：被OC识别并通过该分子与成骨/基质细胞发生作用，促进OC分化成熟，活化OC，增强OC功能，促进骨吸收。NF-κB受体活化因子(receptoractivatorofNF-κB,RANK)：与RANKL结合，介导OC的分化成熟。OPG/RANK/RANKL系统骨保护素(osteoprot50OPG系统与OC分化WilliamJB,etal.Nature,2019,423:337-342OPG系统与OC分化WilliamJB,etal.Nat51风湿病中影响OC活化的细胞因子促进OC活化：IL-1，IL-6，IL-7，IL-11，IL-15，IL-17，TNF-α，PTHrP，PGE2，M-CSF抑制OC活化：IFN-γ、IFN-α/β，IL-18风湿病中影响OC活化的细胞因子促进OC活化：52细胞因子对OPG系统的影响促进RANKL表达的细胞因子：IL-1，IL-11，IL-17，TNF-α，PGE2，PTHrP促进OPG表达抑制RANKL表达的细胞因子：IL-12，IL-18，TGF-β细胞因子对OPG系统的影响促进RANKL表达的细胞因子：53RA继发骨质疏松机制与特点RA是临床引起骨质疏松最常见的风湿性疾病关节局部骨破坏关节周围骨损伤全身性骨量减少RA继发骨质疏松机制与特点RA是临床引起骨质疏松最常见的风湿54RA患者与同年龄性别正常人骨密度和骨折风险比较WFLEMS,etal.AnnRheumDis2019;57:325-327RA患者与同年龄性别正常人骨密度和WFLEMS,etal55关节局部的骨损伤与关节炎的严重程度密切相关滑膜衬里浸润大量表达RANKL的细胞,破坏OPG系统的平衡炎症细胞浸润，分泌大量影响OPG系统进而促进OC活化的细胞因子RA继发骨质疏松机制关节局部的骨损伤与关节炎的严重程度密切相关RA继发骨质疏松机56TNF-α可通过OPG系统影响OC功能

TNF-α可通过OPG系统影响OC功能

57IL-1增强TNF-α对OPG系统的作用IL-1增强TNF-α对OPG系统的作用58IL-17介导的骨损伤与OPG系统相关IL-17介导的骨损伤与OPG系统相关59其他细胞因子对OPG系统的影响IL-7增加T细胞RANKL的表达IL-18增加OB谱系OPG表达，减少RANKL表达，抑制OC的分化和功能PTH诱导OB谱系表达RANKL，减少OPG的表达，从而经由OPG系统调控OC功能RA继发骨质疏松机制与特点其他细胞因子对OPG系统的影响RA继发骨质疏松机制与特点60RA关节周围骨损伤多发生在与炎症关节毗邻的松质骨；早期活动性RA骨转换增加，炎症控制后可以缓解；导致RA患者全身骨骨量丢失的因素：年龄，体重指数，绝经状态，运动减少，疾病活动，激素的抗风湿治疗RA继发骨质疏松特点RA关节周围骨损伤多发生在与炎症关节RA继发骨质疏松特点61未使用激素治疗的RA患者其骨形成减少是引起全身骨量减少的主要原因疾病活动和长期使用激素引起全身骨量减少的原因是起骨吸收增加RA继发骨质疏松特点RA继发骨质疏松特点62

强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)是一种炎症性的脊柱及关节病变,可累及骶髂关节、髋关节及脊柱。起止点炎症骨髓水肿骨侵蚀和软骨的破坏退变的纤维软骨替代骨性强直;髋关节软骨破坏致残

炎性骨破坏是关节畸形强直的始动环节，有效阻止骨质破坏是控制AS病情发展，保护关节功能,防止致残的关键。

强直性脊柱炎(ankylosingspond63

骨吸收骨形成破骨细胞过度成熟、活化关节骨侵蚀、局部或全身的骨量减少AS发生骨破坏的机制骨吸收骨形成破骨细胞关节骨侵蚀、AS发生骨破坏的机制64强直性脊柱炎(AS)病人骨形成标志物——

OPG水平下降TheJournalofRheunatology2019;31:11强直性脊柱炎(AS)病人骨形成标志物——

OPG水平下降Th65JRA继发性骨质疏松特点早期表现骨损伤的JRA与严重的多关节炎疾病密切相关骨损伤的形式表现多样：关节局部侵蚀，关节周围骨量减少，全身性骨质疏松OPG系统的异常介导了JRA的骨质疏松JRA继发性骨质疏松特点早期表现骨损伤的JRA与严重的多关节66SpAs继发性骨质疏松特点SpAs引起的脊柱骨质疏松可单独出现，并且可能是骨性关节强直的征兆；脊柱骨质疏松多发生于脊柱强直之前，提示炎症损伤比制动作用更为重要；SpAs继发性骨质疏松特点SpAs引起的脊柱骨质疏松可单独出67SpAs继发性骨质疏松特点与RA不同，骨重建异常是SpAs的发病特点。；与附着点周围的骨形成增加相矛盾的是全身性骨量减少（脊柱更为明显），全身性骨量减少可发生于疾病早期；骨转换指标与疾病活动无明显相关性；SpAs继发性骨质疏松特点与RA不同，骨重建异常是SpAs的68SLE继发性骨质疏松特点骨质疏松的出现不是局部的骨损伤，而是全身性的骨量减少，多数SLE患者都有BMD减少，发生骨折的风险是正常人的5倍；SLE骨量丢失的主要因素：系统性炎症反应，活动减少，营养因素，药物治疗；SLE患者细胞因子的水平和骨破坏的关系目前尚不清楚。SLE继发性骨质疏松特点骨质疏松的出现不是局部的骨损伤，而69GIOP糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoidinducedosteoporosis,GIOP)：是指由于长期大量使用糖皮质激素产生的以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。GIOP糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoid70GIOP

骨质疏松是最常见的药物相关的骨质疏松发生于任何年龄，性别和种族使用激素长期治疗的患者中有百分之五十可能导致骨质疏松骨折和/或者骨坏死GIOP

骨质疏松是最常见的药物相关的骨质疏松71是最常见的药物性骨病,其发病率仅次于绝经后骨质疏松及老年性骨质疏松而居第三位与使用剂量和使用时间相关发展迅速，在首次接受激素治疗3个月内即可观察到明显的骨量减少小剂量的GC（强的松大于等于5mg/d）即可导致骨量减少直接导致骨折危险度增加GIOP发生特点是最常见的药物性骨病,其发病率仅次于绝经后GIOP发生特72GIOP在类风湿关节炎患者GIOP在类风湿关节炎患者73GIOP在系统性红斑狼疮患者GIOP在系统性红斑狼疮患者74GIOP的使用剂量与骨折风险GC使用剂量椎骨骨折髋骨骨折<2.5mg/d1.61.02.5-7.5mg/d2.61.8>7.5mg/d5.22.3与正常人相比GC使用剂量与发生骨折的风险度GIOP的使用剂量与骨折风险GC使用剂量椎骨75GIOP发生机制糖皮质激素性激素合成和分泌↑钙重吸收↓PTH↑PTH敏感性↑钙吸收↓吞噬↑代谢↓增殖↓增殖↑骨吸收↑骨质疏松GIOP发生机制糖皮质激素性激素合成和分泌↑钙重吸收↓PTH76GIOP发生机制GCOPGRANKLOC活性GIOP发生机制GCOPGRANKLOC活性77诊断方法美国内分泌学家协会推荐（实验室检查）：1.常规检查血钙、磷，肌苷，肝功能，血常规，睾丸酮（男性），25-（OH）-D，TSH；2.根据病史和体检情况的附加检查：24小时尿钙，血、尿蛋白电泳，免疫球蛋白定量，PTH，24小时尿肾上腺皮质激素，抗球蛋白；3.其他检查：血清纤维蛋白溶酶、尿N－甲基组胺；4.必要时进行骨活检。诊断方法美国内分泌学家协会推荐（实验室检查）：78诊断方法双能X线检测BMD正常：T值<-1骨量减少：T值<-1～-2.5骨质疏松：T值<-2.5诊断方法双能X线检测BMD79继发于风湿病OP治疗方法一般治疗：钙剂维生素D运动继发于风湿病OP治疗方法一般治疗：80继发于风湿病OP治疗方法药物治疗抑制骨吸收双膦酸盐降钙素性激素替代补肾中药继发于风湿病OP治疗方法药物治疗抑制双膦酸盐降钙素性激素补肾81继发于风湿病OP治疗方法药物治疗促进骨形成他汀类药物氟化物甲状旁腺素补肾中药继发于风湿病OP治疗方法药物治疗促进骨他汀类氟化物甲状旁补肾82GIOP治疗方法

GIOP预防和治疗指南指南加拿大（2019）美国（2019）英国（2019）

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