缺氧预处理与高原脑血管病课件

缺氧预处理与高原脑血管病缺氧预处理与高原脑血管病

缺氧(血)预处理(hypoxiapreconditioningHP)

指组织受到一次或多次短暂性适度缺氧刺激后，触发机体的内源性保护机制，可使机体对接下来发生的严重缺氧(血)或其它致死性应激产生防御和保护作用。

概念

缺氧(血)预处理概念脑缺氧（血）耐受(hypoxiatoleranceHT)

指缺氧(血)预处理诱导脑组织对随后的脑缺氧(血)损伤产生迟发型的抵抗能力的现象

HT是多因素、多机制参与的保护过程

缺氧耐受的内源性保护作用已经被证明概念脑缺氧（血）耐受概念背景Murry等于1986年在犬心肌缺血模型中发现缺血预处理,继后大量研究进一步肯定了心肌缺血预处理的心肌保护作用,且已有临床应用报道背景Murry等于1986年在犬心肌缺血模型中发现背景背景背景1990年Kitagawa等首次在沙土鼠脑缺血的实验研究中观察到短暂性脑缺血预处理具有神经保护作用。沙鼠预先给予了2min的亚致死性脑缺血，能使最易受损的海马CAI区大部分神经元在1d后的再次较严重5min脑缺血中存活;沙鼠预先给予的2min×2次的脑缺血（间隔1d）则能几乎完全防止再次较严重缺血（5min）所知的海马CAI区神经元损伤背景1990年Kitagawa等首次在沙土鼠脑缺血的实化学预处理包括许多在脑缺血/再灌注损伤过程中起作用的化学物质：兴奋性神经毒性氨基酸炎性损害的许多炎性介质IL-1β、TNF-α

脂多糖、3-硝基丙酸、凝血酶、内毒素等这些物质的毒性使其临床应用受到限制缺氧(血)预处理的方式化学预处理缺氧(血)预处理的方式药物预处理通过药物激发或模拟机体自身内源性保护物质而呈现的脑保护作用，研究表明：腺苷A1受体激动剂预处理有较好的脑保护效果

ATP敏感性K通道开放剂(KCO)可诱导出脑缺血耐受效应神经营养因子，抗氧化剂、细胞间粘附分子、单克隆抗体、重组肿瘤坏死因子等缺氧(血)预处理的方式药物预处理缺氧(血)预处理的方式

药物预处理是脑缺血预处理的发展趋势，IPC诱导应激过程是一种损伤，其临床应用受到许多因素的限制，因此既不损伤组织又能产生预处理效应的药物性预处理具有潜在的临床应用的价值，值得我们更深入研究和探讨缺氧(血)预处理的方式药物预处理是脑缺血预处理的发展趋势，IPC诱缺氧(血)预处理的方式常压缺氧低压缺氧重复缺氧缺氧(血)预处理的方式常压缺氧低压缺氧脑组织对缺氧损伤的反应神经元死亡胶质细胞增生炎症反应血管再生神经元再生组织器官反应分子反应HIF-1,VEGF,EPO…脑组织对缺氧损伤的反应神经元死亡胶质细胞增生炎症反应血管再生分子机制早期效应：发生于处理后数小时，主要与膜受体调节有关延迟性效应：发生于预处理后1~7d，与诸多基因表达的增强或受抑制有关分子机制早期效应：HIF1a（hypoxia-induciblefactor1a,缺氧诱导因子1a）BrackenCP,WhitelawML,PeetDJ,etal.Thehypoxia-induciblefactors:keytranscriptionalregulatorsofhypoxicresponses[J].CellMolLifeSci,2003,60:1376-93.碱性螺旋-环-螺旋

氧依赖降解区转录激活结构域HIF1a（hypoxia-induciblefacto缺氧预处理与高原脑血管病课件分子机制分子机制分子机制Erythropoietin(EPO)是第一个被确认的HIF-1的靶基因，而且EPO和VEGF是由缺氧诱导的最具特征的基因分子机制Erythropoietin(EPO)是第一个被确认分子机制－EPO预先给予外源性EPO可以保护由兴奋性氨基酸导致的皮层神经元的损害分子机制－EPO预先给予外源性EPO可以保护由兴奋性氨基酸导VEGF（vascularendothelialgrowthfactor，血管内皮生长因子）

HicklinandEllis,JournalofClinicalOncology2005;23:1011-1027VEGF（vascularendothelialgrowGiles,TheOncologist2001;6(suppl5):32-39VEGF激活途径Giles,TheOncologist2001;6(s分子机制HIF-1结合位点

靶基因VEGFEPO…血管生成神经元生成血流增加神经保护，再生及功能恢复BNIP3…凋亡分子机制HIF-1结合位点靶基展望缺氧预处理是脑血管病的研究热点，其概念的提出：（1）为防治缺血/再灌注损伤开拓了新的研究领域（2）为内源性神经保护机制和神经保护治疗方法提供了新的启示和研究方向。深入实验研究，有助于揭示其机制和解释一些临床现象（3）为新药开发，心、脑缺血患者的介入治疗等方面提供重要的理论依据和探索途径展望缺氧预处理是脑血管病的研究热点，其概念的提出：

高原脑血管病是高原人群疾病死亡的主要原因之一,其受高寒缺氧、低气压等的特殊地理环境的影响,在病因、临床表现、发病机制和防治等方面具有特殊性高原脑血管病高原脑血管病是高原人群疾病死亡的主要原因之一,其受高概况

发病率患病情况发病年龄性别、职业、民族各类脑血管病相对频率病死率

概况发病率危险因素高血压、动脉硬化高血红蛋白高原血液流变学异常高脂血症心功能不全高原异常气候脑血流动力学异常同型半胱氨酸异常炎性因子异常危险因素高血压、动脉硬化高原慢性缺氧与高原脑血管病发病机制

高原慢性缺氧导致脑小动脉节段性损害，血管内皮细胞肿胀，无氧酵解产生酸中毒，致血管通透性增加，毛细血管麻痹，脑血管自动调节紊乱而产生充血和过度灌流，血液易于向血管外渗，引起广泛的点状出血高原慢性缺氧与高原脑血管病发病机制高原慢性缺氧高原慢性缺氧与高原脑血管病发病机制

高原慢性缺氧损害的脑血管，在血液粘度增高，血流缓慢，血小板易于粘附在受损的血管内膜上，触发释放各种凝血因子，致脑血栓形成。同时高原脑水肿引起的脑循环紊乱在脑血栓形成中起着重要作用高原慢性缺氧与高原脑血管病发病机制高原慢性缺氧损害的发病机制高原慢性缺氧与高原脑血管病脑血管小动脉壁发育缺陷

脑血管病增加（出血性）促进侧枝循环形成

脑血管病减少（缺血性）

高原慢性缺氧发病机制高原慢性缺氧与高原脑血管病脑血管小动脉壁发育缺陷脑缺氧诱导因子与高原脑血管病

发病机制

HIF-1为缺氧应答的全局性调控因子,对缺氧具有特异感受性,参与体内许多缺氧反应性基因的转录调节,是机体缺氧应答中的关键作用因子,通过作用于不同的靶基因而发挥不同的效应，从而在缺氧缺血性脑损伤（HIBD）中具有双重角色。这与缺氧持续的时间及程度有关缺氧诱导因子与高原脑血管病发病机制中度缺氧持续缺氧血管内皮生长因子(VEGF)等细胞内p53水平诱导神经细胞凋亡促进微血管再生HIF的双重角色中度缺氧持续缺氧血管内皮生长因子(VEGF)等细胞内p53水基因多态性变化与高原脑血管病脑血管疾病是遗传因素和环境因素共同引起的一种疾病,属于多基因遗传病,其发病机制复杂,目前已经发现多种与脑血管疾病有关的基因如：发病机制基因多态性变化与高原脑血管病发病机制血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性

研究发现D等位基因的频率与脑血管病发病呈正相关，而高原藏族ACE基因型频率与平原人群有显著差别，并提示ACE基因信息与低氧遗传适应的信号传递可能有关发病机制血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性发病机制载脂蛋白基因多态性载脂蛋白E(apoE)基因型研究发现，E2等位基因可能与出血性脑血管病有关,而E4等位基因为缺血性脑血管病的重要遗传标志,可以影响脂类代谢,并与痴呆有关高原ApoE基因型研究发现汉族以E3/3常见，而藏、回族以E3/4常见，三民族TG，TC和LDL-c值E4携带者高于E2携带者，而藏族E2明显高于汉族和回族发病机制载脂蛋白基因多态性发病机制纤维蛋白原基因多态性B2纤维蛋白原基因多态性发现H2等位基因是缺血性脑血管病的高危因素A2纤维蛋白原基因多态性是心房颤动伴发栓子形成的重要危险因素发病机制纤维蛋白原基因多态性发病机制急性高原病发生的颅脑出血，往往是广泛点状出血慢性高原病发生的出血性脑血管病少见，一旦出血，则症状明显而严重，多数预后不良慢性高原病引发的缺血性脑血管病,起病缓慢，临床表现较明显，到平原后有自然恢复的可能，脑出血与脑梗死可同时存在临床表现及诊断急性高原病发生的颅脑出血，往往是广泛点状首先应积极治疗高原原发病，针对高原独立的危险因素进行处理，开展氧疗慢性高原病所致的脑血管病，缺血性和出血性可同时存在，在治疗上需特别慎重高原缺血性脑血管病患者血液呈高凝状态的同时，进行抗凝及溶栓治疗时，应注意掌握指征和控制时间窗缺氧对药代动力学的影响明显，镇静剂的使用应当减量和慎用高原脑血管病患者迅速转移到平原地区，有助于疾病的治疗和康复防治要点首先应积极治疗高原原发病，针对高原独立的危险因素进行处理，开脑血管反应性和自动调节功能研究研究证实：高原居民与平原居民明显不同。氧是血管反应性的重要影响因素，在低氧状态下，脑的自动调节要发挥更大的作用，才能抵抗高灌注综合症的发生。对于不同海拔居民的研究，将有利于揭示脑血管反应性的机制展望脑血管反应性和自动调节功能研究展望脑循环储备能力研究高原是研究缺血缺氧耐受的天然实验现场。慢性缺氧导致体内会产生一系列抗缺血、缺氧化学物质，使脑组织产生更强的抗缺血缺氧能力。在同一血管闭塞的情况下，高原居民可能会有更小的梗死面积和更轻的临床症状。因此，高原居民具有更强的脑储备能力展望脑循环储备能力研究展望脑侧枝循环研究研究发现：由于对抗缺氧的需要，高原居民可能有更好的脑侧枝循环，评估不同海拔居民的侧枝循环程度对于其他地区卒中的防治可能会开辟新的思路展望脑侧枝循环研究展望复杂致病因素研究高原脑血管病的危险因素发生了变化，如血压降低、缺氧预适应成为卒中的保护因素，红细胞压积升高、脑自动调节障碍成为卒中促进因素。这些因素的混杂作用带来的后果需要深入研究展望复杂致病因素研究展望基因多态性高原脑血管病高原平原藏族汉族？遗传背景研究展望基因多态性高原脑血管病高原平原藏族汉族？遗传背景研究展望脑储备能力(cerebralreservecapacity,CRC)脑血流储备（乙酰唑氨、CO2吸入、）脑结构储备（如侧支循环）脑功能储备（自动调节能力）脑代谢储备（缺血耐受）

脑储备能力脑储备能力(cerebralreservecapacitASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况Wistar大鼠180只，体重在180g-200g，分为西宁组（海拔2200m）、柴达尔组（海拔3500m）、沱沱河组（海拔4500m），每一海拔组随机分配60只大鼠。分别在当地饲养30天，以期达到高原基本习服ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况参照ZeaLonga等描述的方法制作右侧大脑中动脉阻塞的局灶性脑缺血模型,神经功能缺损按照Longa评分法进行评分，1-3分为入选实验动物；造模后1天、3天、7天、14天后断头处死、手术取脑，置于10℅甲醛液ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组ASPP(apoptosisstimulatingproteinofp53，p53凋亡刺激蛋白)

ASPP1ASPP2iASPP10911128828A螺旋Pro(含脯氨酸的结构域

)Ank(锚蛋白结构域

)SH3结构域ASullivanandXLu.ASPP:anewfamilyofoncogenesandtumoursuppressorgenes[J].BritishJournalofCancer,2007,96:196-200.ASPP(apoptosisstimulatingproApoptosisp53/p63/p73ProteasomeinhibitorsDNAdamageStresssignalsInactivationofRbpathwayStresssignalsE2FASPP1/ASPP2ASPP1/ASPP2ASPP1/ASPP2p53/p63/p73iASPPGrowthASPP1/ASPP2MethylationASullivanandXLu.ASPP:anewfamilyofoncogenesandtumoursuppressorgenes[J].BritishJournalofCancer,2007,96:196-200.Apoptosisp53/p63/p73Proteasome用免疫组化的方法在脑梗死术后1、3、7、14天检测脑组织的ASPP1、HIF1a、VEGF的表达情况；参照Mattern法进行染色结果评分ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况软化灶HIF1aASPP1VEGF用免疫组化的方法在脑梗死术后1、3、7、14天检测脑组织的AASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况西宁组大鼠脑梗死术后1、3、7、14天用免疫组化方法检测脑组织的ASPP1结果1d3d7d14d1dASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组表1ASPP1在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达(均数士标准差)注：海拔高度组间F值104.34，脑梗天数组间F值51.70，p<0.01。脑梗死后1d和3d、7d、14d,3d和7d、14d,7d和14d比较p值为0.008、0.001、0.001、0.018、0.001、0.003；海拔2200m和3500m,3500m和4500m比较p值为0.001、0.001,检验水准为0.05，具有显著性差异。ASPP1在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达

表1ASPP1在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑ASPP1在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达的线图ASPP1在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达

ASPP1在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中

表2HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达(均数士标准差)注：海拔高度组间F值61.166，脑梗天数组间F值439.968，p<0.01。脑梗死后1d和3d、7d、14d,3d和7d、14d,7d和14d比较P值为0.001；海拔2200m和3500m、4500m,3500m和4500m比较P值为0.002、0.001、0.001,检验水准为0.05，具有显著性差异。HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达

表2HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑

HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达的线图HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达

HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织表3VEGF在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达(均数士标准差)注：海拔高度组间F值56.586，脑梗天数组间F值257.408，p<0.01。脑梗死后1d和3d、7d、14d,3d和7d，7d和14d,比较P值为0.002、0.001、0.001、0.001、0.001；海拔2200m和3500m、4500m,3500m和4500m比较P值为0.019、0.001、0.001,检验水准为0.05，具有显著性差异。VEGF在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达表3VEGF在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组VEGF在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达的线图VEGF在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达VEGF在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的

采用pearson相关性分析，显示VEGF和HIF1a在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的免疫組化评分呈正向直线相关（r=0.939、p<0.001）HIF1a与VEGF的相关性分析采用pearson相关性分析，显示VEGF和HIF

在高原地区低压缺氧预处理对缺血性脑血管病有下列影响:1.在中度海拔和高海拔地区适度低氧可以对抗细胞凋亡，在特高海拔和极高海拔地区能诱导细胞凋亡。适度低氧预处理可以减少脑梗死后细胞凋亡的发生，提高脑储备能力

2.在不同海拔高度低压缺氧预处理可以提高机体HIFla和VEGF的表达水平，增强脑储备能力，尤其是脑结构储备和脑代谢储备能力，对抗脑梗死后的脑损伤，促进脑神经结构和功能的恢复ASPP1、HIF-1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况在高原地区低压缺氧预处理对缺血性脑血管病有下列高原医学临床医学低氧医学发展高原医学临床医学低氧医学发展期待合作期待谢谢！谢谢！缺氧预处理与高原脑血管病缺氧预处理与高原脑血管病

缺氧(血)预处理(hypoxiapreconditioningHP)

指组织受到一次或多次短暂性适度缺氧刺激后，触发机体的内源性保护机制，可使机体对接下来发生的严重缺氧(血)或其它致死性应激产生防御和保护作用。

概念

缺氧(血)预处理概念脑缺氧（血）耐受(hypoxiatoleranceHT)

指缺氧(血)预处理诱导脑组织对随后的脑缺氧(血)损伤产生迟发型的抵抗能力的现象

HT是多因素、多机制参与的保护过程

缺氧耐受的内源性保护作用已经被证明概念脑缺氧（血）耐受概念背景Murry等于1986年在犬心肌缺血模型中发现缺血预处理,继后大量研究进一步肯定了心肌缺血预处理的心肌保护作用,且已有临床应用报道背景Murry等于1986年在犬心肌缺血模型中发现背景背景背景1990年Kitagawa等首次在沙土鼠脑缺血的实验研究中观察到短暂性脑缺血预处理具有神经保护作用。沙鼠预先给予了2min的亚致死性脑缺血，能使最易受损的海马CAI区大部分神经元在1d后的再次较严重5min脑缺血中存活;沙鼠预先给予的2min×2次的脑缺血（间隔1d）则能几乎完全防止再次较严重缺血（5min）所知的海马CAI区神经元损伤背景1990年Kitagawa等首次在沙土鼠脑缺血的实化学预处理包括许多在脑缺血/再灌注损伤过程中起作用的化学物质：兴奋性神经毒性氨基酸炎性损害的许多炎性介质IL-1β、TNF-α

脂多糖、3-硝基丙酸、凝血酶、内毒素等这些物质的毒性使其临床应用受到限制缺氧(血)预处理的方式化学预处理缺氧(血)预处理的方式药物预处理通过药物激发或模拟机体自身内源性保护物质而呈现的脑保护作用，研究表明：腺苷A1受体激动剂预处理有较好的脑保护效果

ATP敏感性K通道开放剂(KCO)可诱导出脑缺血耐受效应神经营养因子，抗氧化剂、细胞间粘附分子、单克隆抗体、重组肿瘤坏死因子等缺氧(血)预处理的方式药物预处理缺氧(血)预处理的方式

药物预处理是脑缺血预处理的发展趋势，IPC诱导应激过程是一种损伤，其临床应用受到许多因素的限制，因此既不损伤组织又能产生预处理效应的药物性预处理具有潜在的临床应用的价值，值得我们更深入研究和探讨缺氧(血)预处理的方式药物预处理是脑缺血预处理的发展趋势，IPC诱缺氧(血)预处理的方式常压缺氧低压缺氧重复缺氧缺氧(血)预处理的方式常压缺氧低压缺氧脑组织对缺氧损伤的反应神经元死亡胶质细胞增生炎症反应血管再生神经元再生组织器官反应分子反应HIF-1,VEGF,EPO…脑组织对缺氧损伤的反应神经元死亡胶质细胞增生炎症反应血管再生分子机制早期效应：发生于处理后数小时，主要与膜受体调节有关延迟性效应：发生于预处理后1~7d，与诸多基因表达的增强或受抑制有关分子机制早期效应：HIF1a（hypoxia-induciblefactor1a,缺氧诱导因子1a）BrackenCP,WhitelawML,PeetDJ,etal.Thehypoxia-induciblefactors:keytranscriptionalregulatorsofhypoxicresponses[J].CellMolLifeSci,2003,60:1376-93.碱性螺旋-环-螺旋

氧依赖降解区转录激活结构域HIF1a（hypoxia-induciblefacto缺氧预处理与高原脑血管病课件分子机制分子机制分子机制Erythropoietin(EPO)是第一个被确认的HIF-1的靶基因，而且EPO和VEGF是由缺氧诱导的最具特征的基因分子机制Erythropoietin(EPO)是第一个被确认分子机制－EPO预先给予外源性EPO可以保护由兴奋性氨基酸导致的皮层神经元的损害分子机制－EPO预先给予外源性EPO可以保护由兴奋性氨基酸导VEGF（vascularendothelialgrowthfactor，血管内皮生长因子）

HicklinandEllis,JournalofClinicalOncology2005;23:1011-1027VEGF（vascularendothelialgrowGiles,TheOncologist2001;6(suppl5):32-39VEGF激活途径Giles,TheOncologist2001;6(s分子机制HIF-1结合位点

靶基因VEGFEPO…血管生成神经元生成血流增加神经保护，再生及功能恢复BNIP3…凋亡分子机制HIF-1结合位点靶基展望缺氧预处理是脑血管病的研究热点，其概念的提出：（1）为防治缺血/再灌注损伤开拓了新的研究领域（2）为内源性神经保护机制和神经保护治疗方法提供了新的启示和研究方向。深入实验研究，有助于揭示其机制和解释一些临床现象（3）为新药开发，心、脑缺血患者的介入治疗等方面提供重要的理论依据和探索途径展望缺氧预处理是脑血管病的研究热点，其概念的提出：

高原脑血管病是高原人群疾病死亡的主要原因之一,其受高寒缺氧、低气压等的特殊地理环境的影响,在病因、临床表现、发病机制和防治等方面具有特殊性高原脑血管病高原脑血管病是高原人群疾病死亡的主要原因之一,其受高概况

发病率患病情况发病年龄性别、职业、民族各类脑血管病相对频率病死率

概况发病率危险因素高血压、动脉硬化高血红蛋白高原血液流变学异常高脂血症心功能不全高原异常气候脑血流动力学异常同型半胱氨酸异常炎性因子异常危险因素高血压、动脉硬化高原慢性缺氧与高原脑血管病发病机制

高原慢性缺氧导致脑小动脉节段性损害，血管内皮细胞肿胀，无氧酵解产生酸中毒，致血管通透性增加，毛细血管麻痹，脑血管自动调节紊乱而产生充血和过度灌流，血液易于向血管外渗，引起广泛的点状出血高原慢性缺氧与高原脑血管病发病机制高原慢性缺氧高原慢性缺氧与高原脑血管病发病机制

高原慢性缺氧损害的脑血管，在血液粘度增高，血流缓慢，血小板易于粘附在受损的血管内膜上，触发释放各种凝血因子，致脑血栓形成。同时高原脑水肿引起的脑循环紊乱在脑血栓形成中起着重要作用高原慢性缺氧与高原脑血管病发病机制高原慢性缺氧损害的发病机制高原慢性缺氧与高原脑血管病脑血管小动脉壁发育缺陷

脑血管病增加（出血性）促进侧枝循环形成

脑血管病减少（缺血性）

高原慢性缺氧发病机制高原慢性缺氧与高原脑血管病脑血管小动脉壁发育缺陷脑缺氧诱导因子与高原脑血管病

发病机制

HIF-1为缺氧应答的全局性调控因子,对缺氧具有特异感受性,参与体内许多缺氧反应性基因的转录调节,是机体缺氧应答中的关键作用因子,通过作用于不同的靶基因而发挥不同的效应，从而在缺氧缺血性脑损伤（HIBD）中具有双重角色。这与缺氧持续的时间及程度有关缺氧诱导因子与高原脑血管病发病机制中度缺氧持续缺氧血管内皮生长因子(VEGF)等细胞内p53水平诱导神经细胞凋亡促进微血管再生HIF的双重角色中度缺氧持续缺氧血管内皮生长因子(VEGF)等细胞内p53水基因多态性变化与高原脑血管病脑血管疾病是遗传因素和环境因素共同引起的一种疾病,属于多基因遗传病,其发病机制复杂,目前已经发现多种与脑血管疾病有关的基因如：发病机制基因多态性变化与高原脑血管病发病机制血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性

研究发现D等位基因的频率与脑血管病发病呈正相关，而高原藏族ACE基因型频率与平原人群有显著差别，并提示ACE基因信息与低氧遗传适应的信号传递可能有关发病机制血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性发病机制载脂蛋白基因多态性载脂蛋白E(apoE)基因型研究发现，E2等位基因可能与出血性脑血管病有关,而E4等位基因为缺血性脑血管病的重要遗传标志,可以影响脂类代谢,并与痴呆有关高原ApoE基因型研究发现汉族以E3/3常见，而藏、回族以E3/4常见，三民族TG，TC和LDL-c值E4携带者高于E2携带者，而藏族E2明显高于汉族和回族发病机制载脂蛋白基因多态性发病机制纤维蛋白原基因多态性B2纤维蛋白原基因多态性发现H2等位基因是缺血性脑血管病的高危因素A2纤维蛋白原基因多态性是心房颤动伴发栓子形成的重要危险因素发病机制纤维蛋白原基因多态性发病机制急性高原病发生的颅脑出血，往往是广泛点状出血慢性高原病发生的出血性脑血管病少见，一旦出血，则症状明显而严重，多数预后不良慢性高原病引发的缺血性脑血管病,起病缓慢，临床表现较明显，到平原后有自然恢复的可能，脑出血与脑梗死可同时存在临床表现及诊断急性高原病发生的颅脑出血，往往是广泛点状首先应积极治疗高原原发病，针对高原独立的危险因素进行处理，开展氧疗慢性高原病所致的脑血管病，缺血性和出血性可同时存在，在治疗上需特别慎重高原缺血性脑血管病患者血液呈高凝状态的同时，进行抗凝及溶栓治疗时，应注意掌握指征和控制时间窗缺氧对药代动力学的影响明显，镇静剂的使用应当减量和慎用高原脑血管病患者迅速转移到平原地区，有助于疾病的治疗和康复防治要点首先应积极治疗高原原发病，针对高原独立的危险因素进行处理，开脑血管反应性和自动调节功能研究研究证实：高原居民与平原居民明显不同。氧是血管反应性的重要影响因素，在低氧状态下，脑的自动调节要发挥更大的作用，才能抵抗高灌注综合症的发生。对于不同海拔居民的研究，将有利于揭示脑血管反应性的机制展望脑血管反应性和自动调节功能研究展望脑循环储备能力研究高原是研究缺血缺氧耐受的天然实验现场。慢性缺氧导致体内会产生一系列抗缺血、缺氧化学物质，使脑组织产生更强的抗缺血缺氧能力。在同一血管闭塞的情况下，高原居民可能会有更小的梗死面积和更轻的临床症状。因此，高原居民具有更强的脑储备能力展望脑循环储备能力研究展望脑侧枝循环研究研究发现：由于对抗缺氧的需要，高原居民可能有更好的脑侧枝循环，评估不同海拔居民的侧枝循环程度对于其他地区卒中的防治可能会开辟新的思路展望脑侧枝循环研究展望复杂致病因素研究高原脑血管病的危险因素发生了变化，如血压降低、缺氧预适应成为卒中的保护因素，红细胞压积升高、脑自动调节障碍成为卒中促进因素。这些因素的混杂作用带来的后果需要深入研究展望复杂致病因素研究展望基因多态性高原脑血管病高原平原藏族汉族？遗传背景研究展望基因多态性高原脑血管病高原平原藏族汉族？遗传背景研究展望脑储备能力(cerebralreservecapacity,CRC)脑血流储备（乙酰唑氨、CO2吸入、）脑结构储备（如侧支循环）脑功能储备（自动调节能力）脑代谢储备（缺血耐受）

脑储备能力脑储备能力(cerebralreservecapacitASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况Wistar大鼠180只，体重在180g-200g，分为西宁组（海拔2200m）、柴达尔组（海拔3500m）、沱沱河组（海拔4500m），每一海拔组随机分配60只大鼠。分别在当地饲养30天，以期达到高原基本习服ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况参照ZeaLonga等描述的方法制作右侧大脑中动脉阻塞的局灶性脑缺血模型,神经功能缺损按照Longa评分法进行评分，1-3分为入选实验动物；造模后1天、3天、7天、14天后断头处死、手术取脑，置于10℅甲醛液ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组ASPP(apoptosisstimulatingproteinofp53，p53凋亡刺激蛋白)

ASPP1ASPP2iASPP10911128828A螺旋Pro(含脯氨酸的结构域

)Ank(锚蛋白结构域

)SH3结构域ASullivanandXLu.ASPP:anewfamilyofoncogenesandtumoursuppressorgenes[J].BritishJournalofCancer,2007,96:196-200.ASPP(apoptosisstimulatingproApoptosisp53/p63/p73ProteasomeinhibitorsDNAdamageStresssignalsInactivationofRbpathwayStresssignalsE2FASPP1/ASPP2ASPP1/ASPP2ASPP1/ASPP2p53/p63/p73iASPPGrowthASPP1/ASPP2MethylationASullivanandXLu.ASPP:anewfamilyofoncogenesandtumoursuppressorgenes[J].BritishJournalofCancer,2007,96:196-200.Apoptosisp53/p63/p73Proteasome用免疫组化的方法在脑梗死术后1、3、7、14天检测脑组织的ASPP1、HIF1a、VEGF的表达情况；参照Mattern法进行染色结果评分ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况软化灶HIF1aASPP1VEGF用免疫组化的方法在脑梗死术后1、3、7、14天检测脑组织的AASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组织中的表达情况西宁组大鼠脑梗死术后1、3、7、14天用免疫组化方法检测脑组织的ASPP1结果1d3d7d14d1dASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地区脑梗死大鼠脑组表1ASPP1在不同海拔高度和造模后不同时间点脑梗死大鼠脑组织中的表达(均数士标准差)注：海拔高度组间F值104.34，脑梗天数组间F值51.70，p<0.01。脑梗死后1d和3d、7d、14d,3d和7d、14d,7d和14d比较p值为0.008、0.001、0.001、0.018、0.001、0.003