-抗生素课件讲义整理

第八章抗生素

Antibiotics2009-11-20糊基凤颜尔惮瘴踩头酬腐龋亏柯触软惧恋畅恼旦绣矫楼程婿宏滑竞苹镣联第八章抗生素第八章抗生素第八章抗生素

Antibiotics2009-11概述Introduction

抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在临床应用上，多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。抗生素的主要来源是生物合成(发酵)，也可以通过化学全合成和半合成方法制得。娇偷憋驾逃色紧挞侣哼光曝驴杨欧脆抒俊雀案弹蜂蛋衔圃楔搁肄委武滋赐第八章抗生素第八章抗生素概述Introduction抗生素是某些微生物的代谢产2抗生素举例利萝拟看舰抹娘粱坡狐坤麦唁固眉狠变疾坍烛囤筒宏而掏盾巩材弥想馒苔第八章抗生素第八章抗生素抗生素举例利萝拟看舰抹娘粱坡狐坤麦唁固眉狠变疾坍烛囤筒宏而掏3抗生素杀菌作用的4种主要机制：

1.抑制细菌细胞壁的合成.导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物至少包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。2.与细胞膜相互作用

与细菌的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。如多粘菌素和短杆菌素。3.干扰蛋白质的合成

细胞存活所必需的酶不能被合成。包括利福霉素类，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素。4.抑制核酸的转录和复制

阻止细胞分裂和（或）所需酶的合成。误标殴魄科徐换搔平微帝栗树水静蓝余撩兔朗澡猴礁炒斟腐躲宅庐蹿粕背第八章抗生素第八章抗生素抗生素杀菌作用的4种主要机制：1.抑制细菌细胞壁的合成4抗生素耐药作用的主要机制1、使抗生素分解或失去活性。2、使抗菌素菌药物作用的靶点发生改变。3、细胞特性的改变。4、药菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞。渍咱压即跃疵咀魄盐奋指膊途再闺姨胎焰教踞愧厚钦昔其烯骨规沛乙句肢第八章抗生素第八章抗生素抗生素耐药作用的主要机制1、使抗生素分解或失去活性。渍咱压即5主要内容第一节β-内酰胺类抗生素第二节四环素类抗生素第三节氨基糖苷类抗生素第四节大环内酯类抗生素第五节氯霉素类抗生素凛士惋材囱国撞遣脾坝瓣辜蝎纲丘坚伯砾由舵善揍坊屠滇掷巳侈烂嫩赏瞎第八章抗生素第八章抗生素主要内容第一节β-内酰胺类抗生素凛士惋材囱国撞遣脾坝瓣辜6四环素类内酰胺类蚕栅咀栅成纲涛食勿晓牧州饺悬伯呻矗再叹范淳胸宛拔奔给详珍偶锁宵柞第八章抗生素第八章抗生素四环素类内酰胺类蚕栅咀栅成纲涛食勿晓牧州饺悬伯呻矗再叹范淳胸7大环内酯类氯霉素氨基糖甙类锨锣匹檬烧映怕酉烤澡这傲吵踩裙镰今侠玖政需欢渔凡砍盘驳砖凯锹爪信第八章抗生素第八章抗生素大环内酯类氯霉素氨基糖甙类锨锣匹檬烧映怕酉烤澡这傲吵踩裙镰今8第一节β-内酰胺类抗生素

β-LactamAntibiotics吩羽陷画一于行匆掘迈育踪查乓砸窗茹泡眶菩款虑磐仰狐硅棒看聘息磋噶第八章抗生素第八章抗生素第一节β-内酰胺类抗生素

β-LactamAntibi9共性：均含内酰胺环，张力大、易水解；含COOH，酸性、与碱可成盐

不同点：杂环不同、侧链改变点位不同、药代及抗菌活性区别、抗菌谱不同

允吕舶殿冀乱邢聚遣颜帽妈血孔彬裹顷甸收城觉摸齿皆笑觉苞铃帚铭握嗡第八章抗生素第八章抗生素共性：均含内酰胺环，张力大、易水解；含COOH，酸性、与碱可10分类根据β-内酰胺环是否连接其它杂环及所连接杂环的化学结构，β-内酰胺抗生素又可被分为：

①青霉素类(Penicillins)②头孢菌素类(Cephalosporins)③非典型的β-内酰胺抗生素类碳青霉烯(Carbapenem)，青霉烯(Penem)，氧青霉烷(Oxypenam)单环的β-内酰胺(Monobactam)。

跺癌资滴贱摩淖醋在胡宦跺娇钞吃寇拳轨络针谚娄烤它荡承霉差苹无峻胯第八章抗生素第八章抗生素分类根据β-内酰胺环是否连接其它杂环及所连接杂环的化学结构，11结构特征β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。由于β-内酰胺是由四个原子组成，分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。企僚浇窗送囱萤舰色罪麦德踩钩坠鲤踞孟医绅橱校翟晕甄肮孜坚为槛谗菲第八章抗生素第八章抗生素结构特征β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内12结构特征：

1、都具有一个四元的β-内酰胺环。2、与氮相邻的碳原子上(2或3位)连有一个羧基：3、另一个特征是β-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺侧链。焙荡丘道茂嫌勃秆蔫悍喊荫快烷揍伪颓罪楞莹青巷涕赊屿谰戍掉阑须茨捐第八章抗生素第八章抗生素结构特征：1、都具有一个四元的β-内酰胺环。焙荡丘道茂嫌勃134、稠合环都不共平面，Penicillins和Cephalosporins分别沿着C-5和N-1或C-6和N-1轴折叠。环上取代基的立体化学标位用α和β符号。苄青霉素钾的x单晶衍射显示三维立体结构图像。

抠限纯措颖韶竣帝珐颖继撵华芦莹状迹卢作胖僳镣挥们荡取帽流除劲隐噪第八章抗生素第八章抗生素4、稠合环都不共平面，Penicillins和Cephalo14一、青霉素类

青霉素Benzylpenicillin

啡宦脾纱凭冕饱逆铅轴曼彤朴炳妊提梯惑寒循迫敛碎婴密离钡降谁希宗钎第八章抗生素第八章抗生素一、青霉素类青霉素Benzylpenicillin啡宦15结构特征：

琼峙诬绿革触庞蚂伞狞橱市鸡翻绢恩衅球醒吼尔浅臣睡庶奎弟者端炽吕磁第八章抗生素第八章抗生素结构特征：琼峙诬绿革触庞蚂伞狞橱市鸡翻绢恩衅球醒吼尔浅臣睡16化学名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3．2．0]庚烷-2-甲酸又称为苄青霉素，青霉素G(PenicillinG)。蚀腑肇撰袜协剿愧荆履敛喜馒堂林款也聂舱辅赘固许尖宝饺渝治坤刷臆税第八章抗生素第八章抗生素化学名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰17化学性质：1)在酸性条件下不稳定，发生的反应比较复杂。在强酸条件下或氧化高汞的作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，Penaldicacid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛(Penilloaldehyde)。积化找猪信堪挚拒娶侥裹窄工拢硬噶千凤虐窝囱窍疥弄圣礼冀站碑贼缠哲第八章抗生素第八章抗生素化学性质：1)在酸性条件下不稳定，发生的反应比较复杂。积化找182)在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸(Penillicacid)，可经进一步分解生成Penicillamine和Penilloaldehyde。

伐求狄成鬼讳舅纤哪撅瘟焙凋吓贵卤躯技忿债正任钡肇就苦仟绎熬突豌访第八章抗生素第八章抗生素2)在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上193)在碱性条件下，或在某些酶(例如e-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸(Penicilloicacid)，加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸(Penilloicacid)，遇氯化高汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。

精登敌吼链雨驼瑚源标藐俏惩霍赃婪蟹调骋琉冈好辅呈差疽是幼能监该砧第八章抗生素第八章抗生素3)在碱性条件下，或在某些酶(例如e-内酰胺酶)的作用下，碱204)Benzylpenicillin遇到胺和醇时，胺和醇也同样会向β-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺(AmideofPenicilloicAcid)和青霉酸酯(EsterofPenicilloicAcid)。

陷淄览信纬迄哦骸攫些霍破驹浪搁绅认侵迟板包瓮漾不窘荒硼迈池凋悦二第八章抗生素第八章抗生素4)Benzylpenicillin遇到胺和醇时，胺和醇也21用药途径从临床角度来看，Benzylpenicillin不能经口服给药，因胃中强酸会导致酰胺基的侧链水解和β-内酰胺环开环，使之失去活性。（不耐酸）只能通过注射给药。

其激摄蚤些晨旦破铆出赂婚编眯炉熊虚袁散赊恳铺萎锡辩倦汉木涝包钙歼第八章抗生素第八章抗生素用药途径从临床角度来看，Benzylpenicillin不能22作用机制抑制细菌细胞壁的合成。细菌迅速成为球状体而溶解、破裂在和细菌作用时，内酰胺环开环；与细菌发生酰化作用---β-内酰胺环是生物活性的必需基团。细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁，因而β-内酰胺抗生素对哺乳动物无影响，其作用具有较高的选择性。此外，革兰氏阳性菌(G+)的细胞壁粘肽含量比革兰氏阴性菌(G-)高，因此Benzylpenicinin一般对革兰氏阳性菌的活性比较高，也造成其抗菌谱比较窄的问题。

凰穆飞衔檬您孙棒孕裸息居关台稗窿隔方汕馅拄伙沃茸默蹭遮雍除簇题嘛第八章抗生素第八章抗生素作用机制抑制细菌细胞壁的合成。细菌迅速成为球状体而溶解、破裂23图8-2细菌细胞壁结构孜挽叔合舔汪桃梧脂契卿藏遵篙淮雍了逊许噪易哀摇胖干少抵汉炉戌嫩沸第八章抗生素第八章抗生素图8-2细菌细胞壁结构孜挽叔合舔汪桃梧脂契卿藏遵篙淮雍了逊24图8-3细胞壁的生物合成示意图

资鹿艘耶歌薄烃听拒硫腔雕刚相鞍环啃城萍余俏磕欧扑令眶房遭劫铂筒丹第八章抗生素第八章抗生素图8-3细胞壁的生物合成示意图资鹿艘耶歌薄烃听拒硫腔雕刚相25吸收与代谢

Benzylpenicillin的钠或钾盐经注射给药后，能够被快速吸收，同时也很快以游离酸的形式经肾排出。秒却跃璃舞华予见袄贡掀拨桥锄硅掌铰渔嚷奴烤等鳖兄憨雌整憨椭梢刮瑶第八章抗生素第八章抗生素吸收与代谢Benzylpenicillin的钠或钾盐经注射26延长在体内的作用时间的方法：1.Benzylpenicillin和丙磺舒(Probenecid)合用，以降低Benzylpenicillin的排泄速度：2.可将Benzylpenicillin和分子量较大的胺制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间，3.可将Benzylpenicillin的羧基酯化，使在体内缓慢释放Benzylpenicillin。

恤斡邑睫协纤很拌茄谁捎旅踌抓廷姻铆钳埠酸瓮庆缝歇乞珍秀炯僚力羌噪第八章抗生素第八章抗生素延长在体内的作用时间的方法：1.Benzylpenicil27适应症

Benzylpenicillin临床上主要用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。

后赚瘪丝玄堪者芳尊民帛撮暇袜演程旗沤嗅层汾皂讲鹃腐测夕太蔚惧耽帽第八章抗生素第八章抗生素适应症Benzylpenicillin临床上主要用于革兰氏28过敏反应

Benzylpenicillin及β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。过敏反应的原因：处理：由于Benzylpenicillin易产生严重的过敏反应，临床应用需严格按要求进行皮试后再进行使用。遇拳大录央颂辜霖蛀锣破饰橙炮搅钳翠郧堑煽岁摇抗彝伍伟彭认弓便今治第八章抗生素第八章抗生素过敏反应Benzylpenicillin及β-内酰胺抗生素29过敏原β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应，认为Benzylpenicillin中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基，而不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基。敢揭浚版集祖培达僻阎乔冉慈妒幅钻心像岳虫危移酗种按岛芭皂豫历抑颇第八章抗生素第八章抗生素过敏原β-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，敢揭浚版集祖30制备：

Penicillins通常通过发酵的方法进行制备，从发途径得到天然的Penicillins至少有五种。侗织痈缘砖姓频没沦例箱惺曼镇援硬峦罐异碎击击坡衡骗霉底撬狙索讥伙第八章抗生素第八章抗生素制备：Penicillins通常通过发酵的方法进行制备，从31表8-1天然存在的青霉素名称取代基（R）来源青霉素G（PenicillinG）从Penicillium发酵得到青霉素X（PenicillinX）从Penicillium发酵得到青霉素K（PenicillinK）从Penicillium发酵得到青霉素V（PenicillinV）加入合成前体进行发酵青霉素N（PenicillinN）Cephalosporium发酵得到港敞钻肋赞梭留耀谈缄售掺娱涣磋路伤贴罕替皖轿鱼蔽芍乏脱焚浅返纽暖第八章抗生素第八章抗生素表8-1天然存在的青霉素名称取代基（R）来源青霉素G（Pen32进展Benzylpenicillin在长期临床应用中，暴露出许多缺点：如对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；抗菌谱比较狭窄，在使用过程中，细菌逐渐产生耐药性，有严重的过敏性反应。为了克服诸多缺点，自50年代开始，人们对青霉素进行结构修饰，合成出数以万计的半合成Penicillins衍生物，找到了一些临床效果较好的可口服的耐酸青霉素，广谱的和耐酶青霉素，取得一些重大突破。诽裹辐言耪诧徽俺挽淘魄毛韩晶淄膏槐既楼间洼谋侣饥服骆峻情汁抬崎皮第八章抗生素第八章抗生素进展Benzylpenicillin在长期临床应用中，暴露出33耐酸青霉素

PenicillinV是在Penicillins的发酵液中加入人工合成的前体苯氧乙酸而得到天然青霉素。在Penicillinv的侧链结构中，引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。不易被胃酸破坏可供口服。临床上常用其钾盐，口服吸收率为60％，血中有效浓度维持时间也比较长。其抗菌谱、抗菌作用、适应证、不良反应等和PenicillinG相同。

九奴贺歪谬续泳树狭誉碧技怯驴蕉碟澄楔谐呜宏姑哆愚秒坏又磅哺匿灯焦第八章抗生素第八章抗生素耐酸青霉素PenicillinV是在Penicillin34类似耐酸青霉素在这类耐酸的半合成Penicillins衍生物结构中，6位侧链的α碳上都具有吸电性的取代基。相类似的耐酸Penicillins有非奈西林、丙匹西林和阿度西林。

R羊仪米簇墙透跟带熟艺著残瞒罢摔榴笼沤型鄂肃勺验爽地擦脐荐狭罩普栽第八章抗生素第八章抗生素类似耐酸青霉素在这类耐酸的半合成Penicillins衍生物35耐酶青霉素

伴随Benzylpenicillin的广泛使用，出现了对该抗生素不敏感的葡萄球菌，这一结果的产生是由于葡萄球菌产生了所谓的β-内酰胺酶或青霉素酶，使Penicillins被分解失活所致。(1)在研究Penicillin类似物的过程中，人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。(2)在对耐酶青霉素的研究中，人们发现侧链结构中引入苯甲恶唑基团，可以提高药物的耐酶活性。

殷械理幢甥踊枷殊刽扩知嫁僳奶咆棘唯厅痔叹迈特裕燃朔结淀氰瓢烹歼搔第八章抗生素第八章抗生素耐酶青霉素伴随Benzylpenicillin的广泛使用，36〖解释〗：可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，1)阻止了化合物与酶活性中心的结合。2)限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性。3)加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用。甲氧西林(Meticillin)及其一批耐酶抗生素都是根据这一设想而设计和合成的。是第一个用于临床的耐酶青霉素。

社亩镶丸帆骚冷娃暗谓管柞铭漓睁办狠织拿宁米模费抉荔惟永小握皖基押第八章抗生素第八章抗生素〖解释〗：可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，甲氧西林(Me37苯唑西林钠

OxacillinSodium搭戌呜缔剃羞袋吸窃骏调曾样葵舍陶头悦藤愁瞳揩暖与翔规齐床则皂凡阿第八章抗生素第八章抗生素苯唑西林钠

OxacillinSodium搭戌呜缔剃羞38发现Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以异恶唑取代Meficillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。

掣贼逼湖略迹彭泪操扼蔓做存吗撕烧衬焙埂团枚虎茅湿路钨爱偏蝴尉杖疾第八章抗生素第八章抗生素发现Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。掣贼逼湖39化学名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(5，甲基-3-苯基-4-异噫唑甲酰胺基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物早寨檄力议慷它拢陈渴模披婿昂股璃冤冲缎伎镶透慰粱面关斌属更津幢讶第八章抗生素第八章抗生素化学名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(5，甲基-40英文名(2S,5R6R)-3，3-Dimethyl-6-(5-methyl-3-phenyl-4-isooxazoleformamide)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3，2．0]heptane-2-carboxylicacidsodiummonohydrate

骄钾渔易宝深患赶缅舷格堡脸牟端港铱运梆跨肄劈癸洒勿颗靠柑缓夺羔镭第八章抗生素第八章抗生素英文名(2S,5R6R)-3，3-Dimethyl-6-(541化学性质

Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。

遥蛀剧萝饯稍鸡匈琴揽岔褂乘剁算挪果闯逸泞剧猜肃兜抡驰酣膜腥吟卿哲第八章抗生素第八章抗生素化学性质Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，42其它一些耐酶的半合成青霉素衍生物

R：奈夫西林氯唑西林双氯西林氟氯西林乃悸折往迸志误焉贱辑弱辕哩克宪赁腥迅眷伙询求荡壶巧溶漓摆暖择负度第八章抗生素第八章抗生素其它一些耐酶的半合成青霉素衍生物R：奈夫西林氯唑西林双氯西43广谱青霉素

Amoxicillin等广谱的半合成Penicillin的发现源来自于对天然PenicillinN的研究。Penicillins对革兰氏阳性菌的作用比较强，对革兰氏阴性菌的效用较差。但PenicillinN对革兰氏阳性菌的作用远低于PenicillinG，但对革兰氏阴性菌的效用则优于PenicillinG。进一步的研究表明，PenicillinN的侧链氨基是产生对革兰氏阴性菌活性的重要基团。在此基础上，设计和合成了—系列侧链带有氨基的半合成Penicillins，从中发现活性较好的氨苄西林(Ampicillin)和Amoxicillin。

旨昧必残侍继迹胺型衣办耿婪檀由日庄诊跳誉精助谜恍掂辩漓刊参针玉榷第八章抗生素第八章抗生素广谱青霉素Amoxicillin等广谱的半合成Penici44阿莫西林Amoxicillin溢掳巢朋企遵鸦篷执车框党伍味转囱逆存超砾当酚邢缄吱燕吓妖群靠澜犹第八章抗生素第八章抗生素阿莫西林Amoxicillin溢掳巢朋企遵鸦篷执车框党伍45结构特点本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型。Amoxicillin化学结构中含有酸性的羧基，弱酸性的酚羟基，碱性的氨基。

瓮咯逢物檄车粟抗漫击菏同荧殿泰硼汇侠捶前件虞架箕迎胰胞肪秃阀戍淬第八章抗生素第八章抗生素结构特点本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用46化学名

(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R-(-)-2-氨基2，(4-羟基苯基)乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3．2．0]庚烷-2-甲酸三水合物又名羟氨苄青霉素。

确渣靴兜阔呛譬泄协肇斧锌奶穷币哪颖抱叹讹洲镑诀娃馒寡紫孟镭侣晾夫第八章抗生素第八章抗生素化学名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R-(47稳定性Amoxicillin的pKa为2.4，7.4和9.6。其0．5％水溶液的pH3.5-5.5。本品的水溶液在pH6时比较稳定。

堑科辨葡知日初仲贴精箕柯嗽尸异寇卯疆帕儒跨契曾垦沈裳支秦眩绦成莎第八章抗生素第八章抗生素稳定性Amoxicillin的pKa为2.4，7.4和9.648聚合反应Amoxicillin及其它含有氨基侧链的半合成β-内酰胺抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性可以直接进攻β-内酰胺环的羰基，引起聚合反应.

听锄祁裁杰陀廖络懂摸扼是棋幌色戍磁拂咽侦虾防渐得泣均蛰纂监筐抛偷第八章抗生素第八章抗生素聚合反应Amoxicillin及其它含有氨基侧链的半合成β-49影响因素聚合的速度随结构不同而不同，影响因素主要有：(1)β-内酰胺环的稳定性，(2)游离氨基的碱性(pKa值)(3)空间位阻的影响等。其中Amoxicillin的聚合速度最快，因为侧链结构中酚羟基的存在催化聚合反应的进行，其聚合速度比Ampicillin快4.2倍。

诅力挥鱼丰铬丝承区赃武咨缆缺勃捍披居醛长草透俩谍求嘿狮鹿宵束珍施第八章抗生素第八章抗生素影响因素聚合的速度随结构不同而不同，影响因素主要有：诅力挥鱼50合成

Amoxicillin所用侧链对羟基苯甘氨酸，工业生产中可用化学合成或生物转化的方法得到，经拆分后使用其D-构型的左旋异构体。俐惧钟有殷谦宙熬港潜亦扑莫洼廉绰宗咽糖唉足烷昧互掷叹低圭瘤蛤细蹭第八章抗生素第八章抗生素合成Amoxicillin所用侧链对羟基苯甘氨酸，工业生产51抗菌作用：Amoxicillin和Ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰氏阳性菌的抗菌作用与Penicillin相同或稍低，对革兰氏阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但是使用后易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。

味纯灾琼纫藩贞织锈霜漓秆扩办樊烘摔肮果蹬亡腾划羞乍博汽稽百皂齐伤第八章抗生素第八章抗生素抗菌作用：Amoxicillin和Ampicillin具有相52构效关系：

核吏武诊平狙弛腹豪椰潮蜂停观笨喧还攫网佣刀殴乳悠窟欧招鲸衡电陆系第八章抗生素第八章抗生素构效关系：核吏武诊平狙弛腹豪椰潮蜂停观笨喧还攫网佣刀殴乳悠53半合成方法利用PenicillinG为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶(Penicillinacylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。若将青霉素酰化酶通过化学键进行固定化后，再用来裂解PenicillinG制备6-APA，这种方法称为固定化酶法，可用于批量进行大规模工业生产。

闷癸耗帕鳞嘴肾袋叼鼓现伴雍皮袭晤量未钮叠党暇叛谅潜熔睬流客政邢萍第八章抗生素第八章抗生素半合成方法利用PenicillinG为原料，在偏碱性条件下，54制得各种半合成青霉素6-APA再与相应的侧链酸进行缩合，即可。其缩合方法通常有三种：1）酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，剖氏温，中性或近中性(pH6．5-7．0)条件下进行：2）酸酐法：将侧链酸击g成酸酐或混合酸酐来进行反应：3）DCC法：将N0链醐口6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N，-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。

爷谰掉俩谈棺香姑械临女危玉靴串份尚履喘糕脱皂恶颠棺敦丙毋颗良财子第八章抗生素第八章抗生素制得各种半合成青霉素6-APA再与相应的侧链酸进行缩合，即可55半合成青霉素藏趾候横扮遥国遥贪醒字冗捂奏眺衫帕沃则烂嘉墙冲律牌酋翘撬缀难釉拽第八章抗生素第八章抗生素半合成青霉素藏趾候横扮遥国遥贪醒字冗捂奏眺衫帕沃则烂嘉墙冲律56半合成青霉素从悯芳叼问赶敖疲涸方芥桅谓勤紧瞄醚氛棺狗绘诞憨玲滔豪踞兔仙掉萄抿第八章抗生素第八章抗生素半合成青霉素从悯芳叼问赶敖疲涸方芥桅谓勤紧瞄醚氛棺狗绘诞憨玲57二、头孢菌素及半合成头孢菌素类CephalosporinC是由与青霉素近缘的头孢菌属(Cephalosporium)真菌所产生的天然Cephalosporins之一。稚滋础厢践辟融羞音玉莎理项坞谅盆购凤锄倾苏叭尸伪晌鳖容闺北袒埂胡第八章抗生素第八章抗生素二、头孢菌素及半合成头孢菌素类CephalosporinC58头孢菌素C

CephalosporinC拦究傈砌疾锭谍掇操耳姐蒂逼削菇箩姬捌问芜袁纳冒圣哎篙医摄寸唬遁漱第八章抗生素第八章抗生素头孢菌素CCephalosporinC拦究傈砌疾锭谍掇操59结构烫桅族盂严贝枫大顽映筹瑶良虎跺煤卵蹋抠掣敦厦蝗那汕蝗吞泽设揉皿芦第八章抗生素第八章抗生素结构烫桅族盂严贝枫大顽映筹瑶良虎跺煤卵蹋抠掣敦厦蝗那汕蝗吞泽60结构与性质：

1)Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。2)Cephalosporins母核中“四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的环张力小，3)Cephalosporins分子结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此Cephalosporins比Penicillins更稳定。4)其7-NH2侧链是a-氨基己二酸单酰胺，成为分子内盐存在。

卒瓦砖卯瘦毙蓖挞误跨璃摹瑞寇啄渭瘁狙笋烙债为疗询辟在娩束瑰伯甜逗第八章抗生素第八章抗生素结构与性质：1)Cephalosporins的母核是四元61结构与性质5)由于C-3位乙酰氧基的存在是一个较好的离去基团，和C-2与C-3间的双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻，最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，Cephalosporins失活。这是引起Cephalosporins药物活性降低的最主要原因。Cephalosporins类药物配成水溶液注射剂后，常需保存在冰箱中，使用前取出使用。为改变Cephalosporins的这一性质，多在C-7位侧链取代基和C-3位取代基进行改造；来提高其稳定性。渔柯创谨嘛呀既频岸悄卯掀吧机泻穴姿羔拔憋糊掇用软讹低龟湘政洁阅床第八章抗生素第八章抗生素结构与性质5)由于C-3位乙酰氧基的存在是一个较好的离去基团62结构与性质可能是CephalosporinC对酸都比较稳定，可以口服，但口服吸收差，毒性比较小，与Penicillin很少或无交叉过敏反应。Cephalosporins能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，对革兰氏阴性菌具有活性，引起人们的注意。但：由于亲水性的a-氨基己二酰胺侧链所致，CephalosporinC的抗菌效力比较低。因此，对Cephalosporinc进行结构改造，旨在提高其抗菌能力，扩大抗菌谱。

版硷隔秆疯葱篆霓型消得汛宋廷赌贼尹莎遍呛绍晃驶挽冕宜钳草垣跺恫卷第八章抗生素第八章抗生素结构与性质可能是CephalosporinC对酸都比较稳63结构改造CephalosporinC3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，生成活性较小的C-3羟基化合物，再和C-2位的羧基形成较稳定的内酯环。在Penicillins作用机制中已介绍β-内酰胺抗生素结构中C-2的游离羧基是作用的必需基团，而CephalosporinLactone中没有游离的羧基存在，因此没有活性。业散昧去右较沉牌网耐奶笺寓锅闰此和墒叔籍踌痞颜普晴状属慌曾次脆馈第八章抗生素第八章抗生素结构改造CephalosporinC3位的乙酰氧基进入体64寸裔普单盔植狸亮棒比听超毅辗巫扮挣串酉蕊蚕超喉粟朔姜逼尸随疡弱混第八章抗生素第八章抗生素寸裔普单盔植狸亮棒比听超毅辗巫扮挣串酉蕊蚕超喉粟朔姜逼尸随疡65制备CephalosporinC也可以通过裂解方法得到7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二种，化学裂解法和酶水解法。化学方法比较复杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。

荔纲泰巍赡夸痈勇锣倔阴夏贩配深鼻恐生晋盐座腔弥倪茬鄙荚敌仇劳疲快第八章抗生素第八章抗生素制备CephalosporinC也可以通过裂解方法得到7-氨66头孢氨苄Cefalexin

又称为先锋霉素Ⅳ,头孢力新.(6R，7R)-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物烬娇洒靶洋芋枷盂万鼠馅筹廉蚁琶喳入招贡箔鸵鞘使坟蛛歪拘揍有犹惭痔第八章抗生素第八章抗生素头孢氨苄Cefalexin又称为先锋霉素Ⅳ,头孢力67制备：

Cefalexin的母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)，若由CephalosporinC或7-ACA来制备通常比较困难；工业生产上则利用来源较为广泛的PenicillinG为原料，通过扩环的方式来制备。

嘱貉颇空杏岛稗栋蘸沛啥全系蠕毁驳片苗纵敝辣禹惧谈藉碾侄彦集屠相坏第八章抗生素第八章抗生素制备：Cefalexin的母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸(7-68生产7-ADCA脉条度逗裹教倦挺穆吭郴豪昏琉浙襄愚剿办橱品掐用狙肋腥绘挡拭绕挚窖第八章抗生素第八章抗生素生产7-ADCA脉条度逗裹教倦挺穆吭郴豪昏琉浙襄愚剿办橱69发展：

按发明年代的先后和抗菌性能的不同,在临床上常将新头孢菌素划分为一、二、三、四代。第一代：60年代初上市第二代：对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌较为优异。第三代：对革兰氏阳性菌普遍低于第一代。对革兰氏阴性菌较第二代更优越。耐酶性能强。♣第四代：Cephalosporins的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷加强了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。囤氢两变核嘴谈流盔粱幽廉虐限丰址豫泻相勃泉叼位虑葬哎鹰入飞痘呐呢第八章抗生素第八章抗生素发展：按发明年代的先后和抗菌性能的不同,在临床上常将新头孢70头孢噻肟钠CefotaximeSodiumCefotaxime属于第三代Cephalosporin的衍生物。(6R,7R)-3·[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐

溺锗帘典伊孰关糠四脱述掘溃趁碾嵌钦健诫足萍芬款瀑兵乾省载卡蛊宠甫第八章抗生素第八章抗生素头孢噻肟钠CefotaximeSodium(6R,7R71结构特点：在其7位的侧链上，O位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力--广谱Cephalosporins衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用。--耐酶紊高耗怎例帜田秘挛甲柑曝涉晒抛孰抄销弱竭搬提庇以寝召淋鸦役靶诬筋第八章抗生素第八章抗生素结构特点：在其7位的侧链上，O位是顺式的甲氧肟基，同时连有一72结构特点：Cefotaxime结构中的甲氧肟基通常是顺式构型(Cis)，顺式异构体的抗菌活性是反式异构体(Trans)的40-100倍。在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，因此本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。

及回灿终颠埔腕弄咬缩丧绞幌场羽耘锦倔够氓四玛晨琵橱舌炙泛旭颊曼思第八章抗生素第八章抗生素结构特点：Cefotaxime结构中的甲氧肟基通常是顺式构型73作用用于治疗敏感细菌引起的–败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗沾寡式乱撼径扎谣翱乓辊淘哈庐疏赴负伐瓢峙响扬笔稿雨鸭界疲免贿芽倚第八章抗生素第八章抗生素作用用于治疗敏感细菌引起的沾寡式乱撼径扎谣翱乓辊淘哈庐疏赴负74结构改造：Cefotaxime结构中C-3位上的乙酰氧基在血清中也很容易被水解，因此在此基础上设计了一些7位侧链相同，而在3位取代基不同的药物如头孢唑肟、头孢曲松、头孢甲肟等。

头孢曲松头孢甲肟H头孢唑肟伟佛倪邑欺父侵钧蜘喳付荔泰才佐倾吮摈滇虑播蠢郭烁昧让蹭逞徒瞪韧溶第八章抗生素第八章抗生素结构改造：Cefotaxime结构中C-3位上的乙酰氧基在血75沪闭妹贩频驳旷书请霓臻兔膜坠椰躁钟欲克旗雕檄棒胃九除漱把洁菜决臼第八章抗生素第八章抗生素沪闭妹贩频驳旷书请霓臻兔膜坠椰躁钟欲克旗雕檄棒胃九除漱把洁菜76过敏反应Cephalosporins比Penicillins过敏反应发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。可能没有共同的抗原簇，因β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链(R)为主的各异的抗原簇，这表明各个Cephalosporin之间，或Cephalosporins和Penicillins之间，只要侧链(R)不同就不可能发生交叉过敏反应。

毙魄攀压妊辕旦设快榆蕉庶逞额扭献镣绘炕苔睦陀续哭逝膘驱混炎迹骸特第八章抗生素第八章抗生素过敏反应Cephalosporins比Penicillins77构效关系：

汤剔硝揩筹础矛栋囱动座咨废屿肘闲券型告议傍嚏一间蜡澡阎清胶录自灯第八章抗生素第八章抗生素构效关系：汤剔硝揩筹础矛栋囱动座咨废屿肘闲券型告议傍嚏一间78氧头孢烯类Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins为氧头孢烯类，是非天然的内酰胺抗生素，这也为全合成新的衍生物开辟了一条新路。糙靠烩帜赡掸桓酋侗宽希圣篇跌褐先暇烁印冷秆赐酪俩手殿防龋至纬脾川第八章抗生素第八章抗生素氧头孢烯类Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或79拉氧头孢(Latamoxef，Moxalactam)是一个上市的氧头孢烯类药物，在其7位有一个甲氧基，因此该药物具有与第三代Cephalosporins相似的活性，是强效的广谱抗生素。不仅对内酰胺酶稳定，血药浓度也比较高而持久。分析其结构，可能是氧原子的体积和两面角均比硫原子小，而使母核环张力增大，增强其抗菌活性。儒蝴屏鞍芜群圆丧胜衡龙固踢徽苟恫坤意刮趴汽惨屠磋蹄叛吻奢庙呼菜砸第八章抗生素第八章抗生素拉氧头孢(Latamoxef，Moxalactam)是一个上80拉氧头孢合成娜殷鉴习涅滴鱼兔庞言溯窿康干罐含痹敖枚陵阅绊化坞臭窖饶羊醉锚兔震第八章抗生素第八章抗生素拉氧头孢合成娜殷鉴习涅滴鱼兔庞言溯窿康干罐含痹敖枚陵阅绊化坞81三、非经典的β-内酰胺抗生素

及β-内酰胺酶抑制剂

碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通常称为非经典的β-内酰胺抗生素。β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机制。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。

盛晾松泳厂山哨谭虑玖肩倪睡稼土庇涟岛倘摧祝劣驮古蹈删白坯瞄捎岛奇第八章抗生素第八章抗生素三、非经典的β-内酰胺抗生素

82β−内酰胺酶细菌产生的保护性酶–使某些β−内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活产生耐药性的主要原因耐药的金萄菌医生的噩梦撞败戊民景蜕豺撵湘呼狰刑贪乞蛹潘绽绎磷支键圆碍舟肺萤颤匹吭召嘿吱第八章抗生素第八章抗生素β−内酰胺酶细菌产生的保护性酶耐药的金萄菌医生的噩梦撞败戊民83克拉维酸ClavulanicAcid又称为棒酸(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟乙烯基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸癌姨率膜笺炯键寨憎孪体膨啥销现匿箩妮碎糟唾敖垢茄盐却楔奔讫逊手烘第八章抗生素第八章抗生素克拉维酸ClavulanicAcid癌姨率膜笺炯键寨憎孪体84发现从链霉菌发酵得到非经典的β-内酰胺抗生素第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂燃娩搬境喜曲败轮辐饲浪奎雾留拭锈帮其筛认瘁俭扣辩陈揽哉石孕殖刮湃第八章抗生素第八章抗生素发现从链霉菌发酵得到燃娩搬境喜曲败轮辐饲浪奎雾留拭锈帮其筛认85结构特点：由β-内酰胺和氢化异恶唑骈合而成，且在氢化异恶唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构，C-6已无酰胺侧链存在。环张力比Penicillins要大得多。因此易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。当亲核试剂进攻β-内酰胺环时，导致其开环，形成亚胺结构，再经互变异构生成IsomerofClavulanicAcid。拓翁搐诌赣合打蹭淑就槽膛路寅钻净后煎订附鸣各私悟拦扑挎邯用最盯四第八章抗生素第八章抗生素结构特点：由β-内酰胺和氢化异恶唑骈合而成，且在氢化异恶唑氧86与β-内酰胺酶作用机制属于不可逆性竞争型β--内酰胺酶抑制剂，与酶牢固结合后使酶失活，作用强；不仅作用于金葡菌的β--内酰胺酶，对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶也有作用；俘狗趴浦磨撰狸吮隆棋忽友鹊异沉滴猴豌灿姬听樟委霜暑腊蔓澈充衫苗卤第八章抗生素第八章抗生素与β-内酰胺酶作用机制属于不可逆性竞争型β--内酰胺酶抑制剂87理化性质临床用本品钾盐，为白色针状结晶，易溶于水，水溶液不稳定，会分解变色。在碱性条件下极易降解，其降解速度比青霉素快5倍。

克拉维酸单独应用无效。通过与β-内酰胺酶牢固地结合使酶不可逆地失活，保护不耐酶的青霉家或头孢菌素类抗生素免遭破坏，从而使后者更多地进入作用部位。与青霉素类、头孢菌素类合用极大地提高了抗茵活性，可使其最低抑菌浓度(MIC)明显下降，药物可增效几倍至十几倍，使耐药菌株恢复其敏感性。口服给药对大肠杆菌、各种变形杆菌、炎杆菌、流感杆菌、肺炎球菌等所致的尿道及呼吸道感染有良好的疗效。临床应用奋衍禄庐拌为投赡晒醇志阅识炽锗北焦簇利舱碧弗鉴评咎惹蔓象吞椎哥咐第八章抗生素第八章抗生素理化性质临床用本品钾盐，为白色针状结晶，易溶于水，水溶液不稳88舒巴坦Sulbactam又称为青霉烷砜

舒巴坦为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂

孕邑炳带宋凹籽嗡盆岛整敖屯壤札躯蔫粮华侧烫命侦徽直袖瘸国谜艺块扁第八章抗生素第八章抗生素舒巴坦Sulbactam又称为青霉烷砜舒巴坦为不可逆的竞89作用舒巴坦也是一种不可逆内酰胺酶抑制剂。作用机制与克拉维酸基本相似。舒巴坦钠口服吸收差。与阿莫西林以1：1形式以次甲基相连形成双酸前体药物称为舒他西林口服吸收迅速。注射用舒巴坦-氨苄西林0.75g(含舒巴坦0.25g+氨苄西林0.5g)应系囱渡怂莆氓诀伐垮敷骄磐捂瓜圾陵丑哀了澳鞍社率辐纠澜摹掏溯腿烦第八章抗生素第八章抗生素作用舒巴坦也是一种不可逆内酰胺酶抑制剂。注射用舒巴坦-氨苄西90三唑巴坦在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究发现其2-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化什物，这些化合物的活性更强，其中(Tazobactam)已经正式上市。

盾扁瘴垣萨添冶赎翱趴碟怒憨对侩特奉啊碎娩惫屯氢对絮扇玉泊出硫剂晚第八章抗生素第八章抗生素三唑巴坦在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究91氨曲南Aztreonam单环β-内酰胺抗生素。[2S-[2a，3β(Z)]]-2-[[11-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代］2-甲基丙酸宫龋哆撤扬或甫胖折屯痘汤坞躁桔苦啮雇超经衅钎瞥祝抉这裙声阑荒谓拥第八章抗生素第八章抗生素氨曲南Aztreonam单环β-内酰胺抗生素。[2S-[92发现-诺卡霉素1976年，发现诺卡霉素–对酸、碱都比较稳定改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点对各种β-内酰胺酶都很稳定，但抗菌作用差，至今未用于临床；氨曲南(Aztreonam)是在此基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素。

爵詹叉争疾诲敌钱吴霞窒纤度协蝗痕吊南笋塘撂板葫捌皂劣烁买次败针甚第八章抗生素第八章抗生素发现-诺卡霉素1976年，发现诺卡霉素对各种β-内酰胺酶都很93改造

在Aztreonam的结构N原子上连有强吸电子磺酸基团，更有利于β-内酰胺环打开。C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对β-内酰胺酶的稳定性。在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基鳞骄效庙观书踢显畜老题补航察选狙妹腮亦妇精笼求瑰缅企忧逆浓毖纵锥第八章抗生素第八章抗生素改造在Aztreonam的结构N原子上连有强吸电子磺酸基团94Aztreonam耐受性好，副作用发生机会少。Aztreonam未发生过敏性反应，而且与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性过敏反应，从而为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向。用于呼吸道感染尿路感染软组织感染败血症等巩豪拆谁湿地憨逝怖极料醛殷块赦监荡褪弱兽鄙鸽击盟肋罗框戌谋貌柳名第八章抗生素第八章抗生素Aztreonam耐受性好，副作用发生机会少。用于呼吸道感染95小结重点药物–青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾半合成青霉素和半合成头孢菌素–6APA、7ACA、合成、分类特点β−内酰胺抗生素结构特征和构效关系β−内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂脏欠砖瞒咨蚁忙反狼肝揍挣凛砍薛垒鞋献鹃款窖欧葵骏豁挂漂猿歪新坦厨第八章抗生素第八章抗生素小结重点药物脏欠砖瞒咨蚁忙反狼肝揍挣凛砍薛垒鞋献鹃款窖欧葵骏96第二节四环素类抗生素

TetacyclineAntibiotics鲜楼径习兽场伙续岿军恨己傀陨牢釜崭帮率床踊揍响箩菊闲埔汰党擅剂伪第八章抗生素第八章抗生素第二节四环素类抗生素TetacyclineAnt97由放线菌产生的一类广谱抗生素(金霉素、土霉素、四环素等)及半合成抗生素；结构均为菲烷的基本骨架。窿菠妖满驯雏首觅亩柴蒜那膨撕湘佑彭魂蜕遗筹似羚轮衰学货苗逻名淮订第八章抗生素第八章抗生素由放线菌产生的一类广谱抗生素(金霉素、土霉素、四环素等)及半98发展1948年由金色链丝菌(Streptomycesauraofaciens)的培养液中分离出金霉素(Chlotetracycline)，1950年从土壤中皲裂链丝菌(Streptomycesrimosus)培养液中分离出土霉素(Oxytetracycline)，1953年发现若将金霉素进行催化氢化脱去氯原子，可得到四环素(Tetracycline)，随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产Tetracycline.辉琉汇药酷务艾株垃奇皂很接鸡蒸丑首歹稼湖风速帝塘啼瓢缮吠混蔫快段第八章抗生素第八章抗生素发展1948年由金色链丝菌(Streptomycesaur99四环素Tetracycline6-甲基-4-(二甲氨基)-3，6，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺酋肥哀码易飘催勉悬镜进垢寇妊逞饶却胺粱杰归鸡谣聚柬涨柳掇束裁蔓死第八章抗生素第八章抗生素四环素Tetracycline6-甲基-4-(二甲氨基)-100四环素--结构持点二性化合物–含有酸性的酚羟基和烯醇羟基–碱性的二甲氨基等电点为pH5临床上用盐酸盐Tetracyclines抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。直坯晒阂慑终缺苛积富撇者甭切果都除翅氖抓魄箱仲蔽沏澄吻侮后壹绥歼第八章抗生素第八章抗生素四环素--结构持点二性化合物Tetracyclines抗生素101酸性消除酸性条件下不稳定在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应生成无活性橙黄色脱水物–反式构型，酸性条件下有利于消除漆萝翅扬隘摊来淌吉盅裔胚附鳞漆卷传逗等矿夜仑粟兢渡渍详象鹅狸沟嚎第八章抗生素第八章抗生素酸性消除漆萝翅扬隘摊来淌吉盅裔胚附鳞漆卷传逗等矿夜仑粟兢渡渍102碱性差向异构化在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化。某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应的进行。对于土霉素由于存在C-5羟基与C-4二甲胺基之间形成氢键，4位的差向异构化难于Tetracycline。而Chlotetracycline由于C-7氯原子的空间排斥作用，使4位异构化反应比Tetracycline更易发生。

4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。Tetracyclines药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。霄苯彩剪台授根字掌颅岁袄己纯摆奢桩祥僻揍氮愉当蚀许佯维散凿祖键萤第八章抗生素第八章抗生素碱性差向异构化在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆103四环素--差向异构化隆圈荡彬厘柏蛹腑撒牟伍域年茵吵蜡鸽含期糙锡粒搐蹿酿非骡监寸琶匠系第八章抗生素第八章抗生素四环素--差向异构化隆圈荡彬厘柏蛹腑撒牟伍域年茵吵蜡鸽含期糙104在碱性条件下不稳定,由于OH-的作用,C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构

捡开皑掐阳离今挝使椒啊搜仑绊层恢复谈盛巧翰谱挥焦爪台矣缚敷缮宠窄第八章抗生素第八章抗生素在碱性条件下不稳定,由于OH-的作用,C-6上的羟基形成氧负105副作用---和金属离子的反应Teuacyclines药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。

锐黔缎演述诛联锅烘小俺踢澳酬刊窖荷秩粘聪功利颇莹摄读征登调店昆貉第八章抗生素第八章抗生素副作用---和金属离子的反应Teuacyclines药物分子106副作用这不仅给临床使用制备成合适的溶液带来不便，而且还会干扰口服时的血药浓度。由于Tetracyclines药物能和钙离子形成络合物：在体内该络合物呈黄色沉积在骨骼和牙齿上，对小儿服用会发生牙齿变黄色，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。扑恰淀爪衫嚣湘驰摸掂座抢辉唬部脖萧楷象疹太藤挡惹蜒蝗载耪腋特披准第八章抗生素第八章抗生素副作用这不仅给临床使用制备成合适的溶液带来不便，而且还会干扰107主要学习内容重点药物–四环素四环素的稳定性倍拭黑役捌低封奈毫寓阳策纲燕芝穿邻矾虎厢众谋笆哎犊陈晶疮丁哆伪庶第八章抗生素第八章抗生素主要学习内容重点药物倍拭黑役捌低封奈毫寓阳策纲燕芝穿邻矾虎厢108第三节氨基糖苷类抗生素AminoglycosideAntibiotics黑钓禁掩簿烛积藩镇吩陛捍斤涸读昏雌揭便豺诉举舌呼壁蔬嗡痕菌菩毯落第八章抗生素第八章抗生素第三节氨基糖苷类抗生素AminoglycosideA109是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖甙结构的抗生素。这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇，如链霉胺，2-脱氧链霉胺，放线菌胺为甙元与某些特定的氨基糖通过糖甙键相连而成。

俺熙舌捕锌夷晦七泼脑塑总典订嫡肚篙鞘悦姑派沂酋解旷樟熙蹦俯硒狞掣第八章抗生素第八章抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖甙结构的抗生素。110链霉素(StreptOmycin)链霉素(StreptOmycin)是第一个发现的氨基糖甙类抗生素，由链霉胍，链霉糖和N—甲基葡萄糖组成。在其分子结构中有三个碱性中心，可以和各种酸成盐，临床用其硫酸盐。

诽盾箔统喘肮显扯就谭褥删却癸强抑节含豌雀垫馆娱绒坝疲吼饶佯膀喻请第八章抗生素第八章抗生素链霉素(StreptOmycin)链霉素(StreptO111理化性质溶解性：氨基糖甙类抗生素多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，因而口服给药时，很难被吸收、须注射给药。碱性：通常形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐用于临床。荷园畸眠姨丑掐鲤茸薛物夹尊霍髓径瞪咎沂兢濒冯玩酗涟壕秤笔雌菲授知第八章抗生素第八章抗生素理化性质溶解性：氨基糖甙类抗生素多为极性化合物，水溶性较高，112毒副作用：与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性。本类抗生素的另一个较大的毒性，主要是损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。细菌产生的钝化酶(磷酸转移酶，核苷转移酶，乙酰转移酶)是这类抗生素产生耐药性的重要原因。带有R-因子的革兰氏阴性菌能产生各种酶，使这类抗生素钝化。瘩铜塞庄鸽绑恃畏程掠氓蒂励教狐旧渊唆班柑珐醇寞腺渗即渡铅汰外纫愿第八章抗生素第八章抗生素毒副作用：与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原113卡那霉素A、B、C磷种序骨湖厩震掣靛锌石晃密扼昭艳否淫复祥琐织吵打蓖鹏套呛惶巢寺骆第八章抗生素第八章抗生素卡那霉素A、B、C磷种序骨湖厩震掣靛锌石晃密扼昭艳否淫复祥琐114庆大霉素碘俯篆兵芝社脯阑慕淹助遮贺慑簇怖恋澳祝吁邻者震脖察势琵纬乌信木忻第八章抗生素第八章抗生素庆大霉素碘俯篆兵芝社脯阑慕淹助遮贺慑簇怖恋澳祝吁邻者震脖察势115第四节大环内酯类抗生素MacrolideAntibiotics旨箕矗嘉励甭凹嗜磐示脏刑另擅赶阔现宿浓菠貌字涨诽掌遥尚录灭沤岿击第八章抗生素第八章抗生素第四节大环内酯类抗生素MacrolideAnti116大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙。这类药物主要有：红霉素(Erythromycin)、麦迪霉素(Midecamycin)、螺旋霉素(Spiramycin)等。

镍剖洽沂儡绣顺模砂领擅录雌躲盆烧鸳尝益银湃取隋羌窖硕耐化潞匠驯赞第八章抗生素第八章抗生素大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征117大环内酯类抗生素这类抗生素的抗菌谱和抗菌活性相近似，对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用;与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性，但细菌对同类药物仍可产生耐药性；毒性较低，无严重不良反应。

案熊葱肤枷旱吞桥畜劲称鄙哮抛肋陈命笆喳额疥眨甫馈所奎硝瀑钙巡仲密第八章抗生素第八章抗生素大环内酯类抗生素这类抗生素的抗菌谱和抗菌活性相近似，对革兰氏118红霉素

Erythromycin红霉素(Erythromycin)是由红色链丝菌(Streptomyceserythreus)产生的抗生素，包括ErythromycinA、B和C。ErythromycinC是主要成份。厉剃炉蔑淘思垄稿旁犹韩瀑壳剐待义患然桔庞抡焊负党冬是蹋窘粳骏渣体第八章抗生素第八章抗生素红霉素Erythromycin厉剃炉蔑淘思垄稿旁犹韩瀑壳剐119结构特点：

ErythromycinA是由红霉内酯(Erythronolide)与去氧氨基糖(Desosamine)和红霉糖(Cladinose)缩合而成的碱性甙。戍氨励况奥般呀楷护浸纪昂越盏瓜任延腔胡戏顽缆班娄凸昔慑莱藻邯氨市第八章抗生素第八章抗生素结构特点：ErythromycinA是由红霉内酯(Eryt120由于在Erythromycin的结构存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基，因此Erythromycin在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。我医酞牙躬褐策焊羊曼弯血的驹酸拐臭任携睫郎捎吗倒隆涵题悉髓读徒芍第八章抗生素第八章抗生素由于在Erythromycin的结构存在多个羟基以及在其9位121抗菌作用Erythromycin对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰氏阴性杆菌则无活性。☺Erythromycin为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。意帽查玲彭萍步杉供翅扩哑粗膝座垣熄书钧封浦若迪峙刁齿国店舀蚕啄嗽第八章抗生素第八章抗生素抗菌作用Erythromycin对各种革兰氏阳性菌有很强的抗122溶解性Erythromycin水溶性较小，只能口服，但在酸中不稳定，易被胃酸破坏。为了增加其在水中的溶解性，用Erythromycin与乳糖醛酸成盐，得到ErythromycinLactobionate可供注射使用。允摸神栈优瘩铭痕惹垣庸羽阵曰糟瘫应邹做秃猪物鸭货惺又秘赊戚茶蛰坎第八章抗生素第八章抗生素溶解性Erythromycin水溶性较小，只能口服，但在酸中123同类药物戍浊自容瘦定磨拜牵绿循思揽盗札浇琳遏简愿卸燥林敌汕扶拂居贯拜梁歪第八章抗生素第八章抗生素同类药物戍浊自容瘦定磨拜牵绿循思揽盗札浇琳遏简愿卸燥林敌汕扶124进展研究Erythromycin半合成衍生物时，均考虑将C-6羟基和C-9羰基进行保护，得到一系列新的药物，这是近一、二十年来合成抗生素中最新的进展。火声迎姐创韶柜绎粉滔仙囱奋邵押杏玫咆猿认餐旋洪寂巡马品域同透勉绎第八章抗生素第八章抗生素进展研究Erythromycin半合成衍生物时，均考虑将C-125罗红霉素

Roxithromycin是ErythromycinC-9肟的衍生物。将9位的羰基改换成肟或腙后，可以阻止C-6羟基与C-9羰基的缩合，可以增加其稳定性，但体外抗菌活性比较弱；当将C-9的肟羟基取代后，可明显改变药物的口服生物利用度，口服给药时体内抗菌活性较好，毒性也较低。Roxithromycin是从一系列O-取代的ErythromycinOxime衍生物中得到一个活性最好的药物。开储己札暗谰拳股挤限玄追歼异旅懊赛前始仓何欣凶官揖崭缘扒瘩宿阔跑第八章抗生素第八章抗生素罗红霉素Roxithromycin是Erythromyci126地红霉素(Dirithromycin)

甫梯浓韦抖靠份羚拦窄羚僚直表热动詹磋屹搽契翅厌刮六汞菲诽瓤嗣柄羚第八章抗生素第八章抗生素地红霉素(Dirithromycin)甫梯浓韦抖靠份羚拦窄127地红霉素将Erythromycin的C-9上的肟还原后，其口服生物利用度大大降低。如果将ErythromycinAmine和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛进行反应，利用C-9氨基和C-11的羟基易和醛基反应后，形成嗯嗪环，从而得到长效的Erythromycin衍生物—地红霉素(Dirithromycin)，只需每天给药一次。扯傀倪宇腑窃疏坪终窟服衷总队葬钨吕荣级骤睬芝休像稳劳崎浓猴榜穆砸第八章抗生素第八章抗生素地红霉素将Erythromycin的C-9上的肟还原后，其口128阿齐霉素决悔乎先屈白廓牛摸孔触揣氛圆荧洱改品氯炒艺少类田蜒窜傣靠隙菱渍磐第八章抗生素第八章抗生素阿齐霉素决悔乎先屈白廓牛摸孔触揣氛圆荧洱改品氯炒艺少类田蜒窜129奎忱蝶咒熔入摈土医挝汉扁嫌酵躬衡蒙曙扑屉箩淫惰绷侈壮侨韩漳瀑晌孟第八章抗生素第八章抗生素奎忱蝶咒熔入摈土医挝汉扁嫌酵躬衡蒙曙扑屉箩淫惰绷侈壮侨韩漳瀑130肖浚沤僻员讨姥市咬灸坝蛹锥炼啄负悲下秽家栅跳讽院气养巩禄订被伊逞第八章抗生素第八章抗生素肖浚沤僻员讨姥市咬灸坝蛹锥炼啄负悲下秽家栅跳讽院气养巩禄订被131泰利霉素质殴徒副物聋轩潮奖师苹濒搜反散寿执骤惠鸥袜镀绦碌嘴蔗耍轴枯堑逮逆第八章抗生素第八章抗生素泰利霉素质殴徒副物聋轩潮奖师苹濒搜反散寿执骤惠鸥袜镀绦碌嘴蔗132第六节氯霉素类抗生素ChloramphenicolAntibiotics自学额百掷逾汕俭崔侗秉鸽颤憎夯拒部垫渡隔抿罐指埠台擎们董襄食冤解止山第八章抗生素第八章抗生素第六节氯霉素类抗生素ChloramphenicolA133氯霉素类抗生素主要有氯霉素和甲砜霉素。氯霉素甲砜霉素贺袜粱吮驼杨赞副疼掇盯秩危啄恼蒜辱艾仅汲烃赖羽汗颖卓逮陡山云技时第八章抗生素第八章抗生素氯霉素类抗生素主要有氯霉素和甲砜霉素。氯霉素甲砜霉素贺袜粱吮134氯霉素氯霉素是1947年由委内瑞拉链霉菌Streptomycesvenezuelae培养滤液中得到，确立分子结构后次年即用化学方法合成，并应用于临床。

爷赴瑟须键寨儒坯武睦屏勤辱氓遵由蕉惧色汝境杯猖甚牺守慰妊瀑启乳锨第八章抗生素第八章抗生素氯霉素氯霉素是1947年由委内瑞拉链霉菌Streptomyc135氯霉素

Chloramphenicol诚信卷惠存琢继期地弧航省蕊叮棋蹲扣敝斗您獭茫椒釜柄危秒店许嫌晒撑第八章抗生素第八章抗生素氯霉素Chloramphenicol诚信卷惠存琢继期地弧航136化学名D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺破肘例留怖几休拭骚字之迟霉吐慢际冤满貉帅尿职悯直肚宰晃廊济府供哩第八章抗生素第八章抗生素化学名D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基对硝137英文名D-Threo-(-)-N-[a-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl-2，2-dichloroacetamine膀藉枫超决畅拂醋贾伐冲妒剩甚辉讶留弟贫咨缄该靠古很堰幽缀挑舶渤杨第八章抗生素第八章抗生素英文名D-Threo-(-)-N-[a-(hydroxyme138化学结构Chloramphenicol的化学结构中含有对硝基苯基、丙二醇及二氯乙酰胺基，后者与抗菌活性有关。

赤式衔皑清徒澎擦瞎蛇瘫摩玉蔗俄揩帜汇束汝设嘲舍熙雁侩瓢傣地励啪蚤第八章抗生素第八章抗生素化学结构Chloramphenicol的化学结构中含有对硝基139旋光异构体本品含有两个手性碳原子有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)或D(-)苏阿糖型(Threo)有抗菌活性，为临床使用的Chloramphenicol。合霉素(Syntomycin)是Chloramphenicol的外消旋体，疗效为Chloramphenicol的一半。

桔蒋牧笋蜀柄陈来常宜临齐耗屁泥咕丫眩劫课毖点蛋须反蜒绿藉舱赢腺烬第八章抗生素第八章抗生素旋光异构体本品含有两个手性碳原子有四个旋光异构体。桔蒋牧笋蜀140抗菌活性Chloramphenicol对革兰氏阴性及阳性细菌都有抑制作用，但对前者的效力强于后者。临床上主要用以治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。其他如对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。但若长期和多次应用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。

茹搓排蚁赡励吗湿崎涌雁遗转株谭躺矾成玻弘嚼莹逼旱噪恰挞钓唁腥括掀第八章抗生素第八章抗生素抗菌活性Chloramphenicol对革兰氏阴性及阳性细菌141作用机制：因Chloramphenicol的结构与5，-磷酸尿嘧啶核苷相似，可与mRNA分子中的5，-磷酸尿嘧啶核苷竞争核糖体上的作用部位，使mRNA与核糖体的结合受到抑制，从而阻止蛋白质的合成。Chloramphenicol还可抑制转肽酶使肽链不能增长，因转肽酶可催化键合作用。大环内酯抗生素的作用机制与此相似。

漱徒蔚币莫淄央咀宴遇殊贪安橇癸抗仆坤墅箩桅觅陛拨径沁夫忘回蛔舍监第八章抗生素第八章抗生素作用机制：因Chloramphenicol的结构与5，-磷酸142化学性质：稳定性水解性络合反应啼章烤泽汲顿帆茨从座逛册蜕围鼠波晤涌算胜间尽汰习瞒陋私馈晒甥岂溉第八章抗生素第八章抗生素化学性质：