浅谈癫痫疾病的一些常识性知识

关于浅谈癫痫疾病的一些常识性知识第1页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五癫痫定义癫痫是大脑神经元群过度放电所致的神经系统慢性功能性疾病。它不是一个独立的疾病实体，而是由多种疾病、病因引起的综合征。癫痫的发作有两个基本条件，即由各种病因、诱因引起的倾向惊厥发作的脑电活动的变化，以及患者惊厥阈值的减低。第2页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五癫痫发病机制离子通道功能和结构异常病因基因神经递质功能异常神经递质功能异常神经元异常放电癫痫发作第3页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五癫痫发病机制一、离子通道－“离子通道病”1、电压依赖的钠离子通道－产生动作电位的基本离子通道2、电压依赖的钾离子通道－由KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3组成的M通道，在决定神经元阈下电兴奋性和对突触传入的反应性上起至关重要作用3、电压依赖的钙离子通道－不仅调节兴奋性细胞的钙离子内流，还参与了一系列钙离子依赖的生理过程（包括肌肉收缩、激素和神经递质释放及基因表达4、配体门控γ－氨基丁酸的受体－调节突触抑制第4页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五癫痫发病机制二、神经递质受体等信号传导相关蛋白1、神经元肌醇三磷酸受体2、尼克酰胺能乙酰胆碱受体3、胱氨酸蛋白酶抑制剂B4、神经胶质瘤失活基因15、快速激肽（神经激肽）6、肿瘤坏死因子受体2第5页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五癫痫分类－ILAE，2001一自限性发作类型（一)全面性发作1．强直一阵挛发作(包括开始为阵挛或肌阵挛的变异型)2．阵挛性发作（1）无强直成分（2）有强直成分3．典型失神发作4．非典型失神发作5．肌阵挛失神性发作6．强直性发作7．痉挛（spasms）8．肌阵挛9．眼睑肌阵挛（1）不伴有失神（2）伴有失神10．肌阵挛失张力发作11．负性肌阵挛12．失张力发作13．全面性癫痫综合征中的反射性发作第6页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五癫痫分类－ILAE，2001(二)局灶性发作1．局灶性感觉性发作具有原始感觉症状（如枕叶和顶叶癫痫）具有经验性感觉症状(如颞顶枕交界处癫痫)2．局灶性运动性发作表现为单纯阵挛性运动发作表现为不对称强直性运动发作(例如附加运动区发作)表现为典型(颞叶)自动症(如颞叶内侧发作)表现为多动性自动症表现为局灶性负性肌阵挛表现为抑制性运动发作3．痴笑发作4．半侧阵挛发作5．继发为全面发作6．局灶性癫痫综合征中的反射性发作第7页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五癫痫分类－ILAE，2001二持续性发作类型(一)全面性癫痫持续状态1．全面性强直—阵挛性癫痫持续状态2．阵挛性癫痫持续状态3．失神性癫痫持续状态4．强直性癫痫持续状态5．肌阵挛性癫痫持续状态(二)局灶性癫痫持续状态1．Kojevnikow部分性持续性癫痫2．持续性先兆3．边缘性癫痫持续状态(精神运动性癫痫持续状态)4．半侧抽搐伴偏瘫持续状态(摘自Epilepsia．200142：769-803)第8页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五药物治疗的基本原则1．确诊后尽早治疗。一般癫痫发作2次即应开始用药。2．合理选择抗癫痫药。应根据癫痫发作类型或癫痫综合征选用药物。3．尽量单药治疗，只有单药治疗确实无效时，再考虑合理的联合治疗。4．必要的治疗药物监测(TDM)，根据药代动力学参数和临床效应调整剂量。5．简化服药方法。根据药物半衰期给药，分配好服药间隔。6．规律服药。合理换药或停药，避免自行调药、停药以及滥用药物。第9页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五药物治疗的基本原则7．定期随诊。注意不良反应，给予必要的心理支持。8．新型抗癫痫药物的合理应用。9．停药后复发，可恢复原方案重新治疗，多数仍然有效。10．强调治疗的目标是使患儿拥有最佳生活质量11．始终突出治疗的个体化原则。抗癫痫治疗的主要目标是终止发作，同时应避免或最大限度地减轻不良反应，尽可能使患者获得理想的远期预后和最佳的生活质量。第10页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五抗癫痫药物治疗的发展1、1912年至20世纪70年代多种一线抗癫痫药陆续上市，临床广泛使用。苯巴比妥最早，以后逐渐出现苯妥英钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠、氯硝西泮等药物。此阶段主要经验性用药，多药联用常见，疗效不高，不良反应发生率较高。2、20世纪70年代中期至80年代末期开展抗癫痫药物血药浓度监测和研究各种抗癫痫药在不同年龄体内药代。实现药物剂量个体化，强调单药治疗3、20世纪90年代以后开发上市抗痫新药药代动力学过程比较简单，与传统抗癫痫药的相互作用较少，更适合于联合用药，但价格昂贵。第11页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五作用机制PHTCBZBNDPBESMVPALGTTPMVGBGBPTGPZNSFBM抑制电压依赖性钠通道+++++++抑制电压依赖性T型钙通道++?+增强GABA介导的氯内流++++通过非NMDA受体抑制钠内流+抑制突触前GABA再摄取+抑制GABA转氨酶+增加脑内GABA水平++作用机制未明++第12页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五

发作类型

药物（依药效顺序排列）简单部分性苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑痫酮复杂部分性卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑痫酮部分性发展为全身性卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、氯硝基安定、苯巴比妥失神发作乙琥胺、丙戊酸、氯硝基安定强直—阵挛发作苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑痫酮肌阵挛发作丙戊酸、氯硝基安定、乙琥胺、ACTH、扑痫酮失张力发作同上婴儿痉挛症ACTH、泼尼松、硝基安定、氯硝基安定、丙戊酸第13页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五药名每日剂量半衰期最佳血浓度主要副作用及中毒（mg/kg）（hr）（mg/L）苯巴比妥3~550~16010~40多动，兴奋，皮疹（少数严重苯妥英钠3~67~6010~20齿龈肿胀，面容粗，过量可小脑受累征并可使惊厥发作加重卡马西平10~308~204~12嗜睡,步态不稳,白细胞下降,肝功能受累,皮疹丙戊酸钠15~4011~2050～100嗜睡，食欲增加；联合用药时<2岁小儿应注意特异性肝中毒扑痫酮10~256~156~15同苯巴比妥氯硝基安定0.02~0.220~600.02~0.09嗜睡，过快加量可使肌无力,呼吸道分泌物加多，皮疹ACTH20IU/d,2~4周后改为泼尼松脑实质可逆性萎缩（CT）第14页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五抗癫痫药物血浓度监测指征1、服任何剂量的苯妥英钠2、抗癫痫药已用至一般剂量或超过一般剂量仍不能控制发作3、服药过程中出现特殊的神经精神症状，难以诊断处理4、正在服用抗癫痫药的患者出现肝、肾、消化道疾病或加用其他可能影响抗癫痫药物代谢与消除的药物5、联合应用两种或多种抗癫痫药物6、从事科学研究需要第15页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五首次发作开始用药指征1、发病年龄小，婴儿期起病，尤其伴神经系统残疾如脑瘫、精神运动发育迟滞2、患各种先天遗传代谢病或神经系统退行性变如苯丙酮尿、结节性硬化等3、首次发作成惊厥持续状态或成簇发作者4、某些癫痫综合征如大田元、West、Lennox－Gastaut、婴儿严重肌阵挛发作等5、在睡眠中出现的发作6、伴头颅CT/MRI等神经影像学异常尤其局灶异常7、脑电图明显异常如背景活动异常，频繁出现痫样放电第16页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五联合用药1、严格选择适应症，只有那些属于真正难治性癫痫或具有混合性发作特征的患儿才需要联合用药，对于抗癫痫药物治疗不顺利者必要时应重新考虑诊断问题2、在理解癫痫发病机制和抗癫痫药物作用机制基础上，尽量将不同作用机制的药物配伍使用3、尽可能选择不良反应小的药物合用，避免将有严重不良反应药物联合应用4、熟悉所用药物之间的药动学与药效学之间的相互作用，根据血药浓度及（或）临床反应情况调整剂量5、合理配伍应以临床效果最好、患儿经济负担最轻为最终目标第17页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五抗癫痫药物配伍药效学动物实验研究结果最好VPA+ESMALL+VGAVPA+PB/PRMALL+LTGALL+TPMALL+GBPALL指CBZ、PHT、VPA、PB、PRM第18页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五抗癫痫药物配伍药效学动物实验研究结果较好VPA+CBZCBZ+PB/PRMPHT+VPAVPA+CLB不好PHT+CBZ//第19页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五长期服药1、接受正规药物治疗前的病程越长、发作次数越多应坚持较长时间足量服药2、患儿存在多种发作类型，尤其失张力发作、肌阵挛发作、非典型失神发作，服药时间应较长3、癫痫患儿伴脑瘫、智力低下等神经系统残疾和（或）神经影像学异常表现者，属于症状性癫痫，应坚持长时间服药4、EEG持续异常，尤其是经联合应用两种或多种抗癫痫药物才获得完全控制的患儿，如EEG仍有痫样放电，应当延长服药时间第20页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五抗癫痫新药在儿科应用的进展近年来选择新型抗癫痫药治疗的患儿渐增多。无论对成人或儿童，抗癫痫新药的临床应用是癫痫治疗方面的一个重大进展，近20年国外已有约10种抗癫痫新药陆续投入临床应用，最初主要针对难治性癫痫的添加治疗，随着临床经验的积累，有些药物也可作为新发病例的单药治疗。总体上看，新型抗癫瘌药物大多具有与传统药不同的作用机制，无或少有肝药物酶诱导作用，联合用药时药物之间相互作用少，除个别药物外，严重不良反应相对少见。缺点是价格较昂贵。我国目前正式上市有5种新药。第21页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五TPM为广谱抗癫痫药，目前认为具有四重作用机制：1．选择性的阻滞钠离子通道，限制神经元持续重复爆发放电；2．直接增加^y一氨基丁酸(GABA)活性；3．通过阻断红藻氨盐／OL一氨基羟甲基异恶唑型(AMPA)氨基酸受体，阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用；4．阻滞T型钙离子通道。TPM口服吸收快速且较完全，生物利用度约80％，蛋白结合率低，目前可以用于2岁以上各种类型癫瘌发作，包括局限性发作、全面强直一阵挛发作、失张力发作、肌阵挛发作等，对于儿童West综合征及Lennox—Gastaut综合征有较好疗效。近几年国内外均有2岁以下小儿应用TPM的报道，国外推荐的儿童一般剂量是4～8mr／(kg·d)，但国内近几年儿科临床应用的经验为3～6mr／(kg·d)，West综合征及Lennox—Gastaut综合征患儿剂量可增加至8～15me,／(kg-d)，第22页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五2001年儿科多中心、开放性研究不良反应发生率为27％，以神经系统、消化系统症状和泌汗障碍为主，严重全身反应、肝肾及血液系统不良反应罕见。神经系统不良反应主要表现为疲劳、嗜睡或失眠、不安、共济失调、感觉异常、注意力不集中、思维缓慢、找词困难等。消化系统症状以厌食和(或)体质量下降最为突出。我国最先发现儿童服用TPM后约10％患儿出现泌汗障碍第23页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五LTG商品名为利必通(1amita1)，由英国葛兰素史克公司研发，1991年在欧洲上市，我国于1999年上市。LTG的化学结构不同于其他抗癫痫药，属于叶酸拮抗剂。主要作用机制为抑制压力敏感性钠通道，通过延长钠通道失活的时间而阻滞高频率痫样放电，此外还可通过降低钙内流或某些尚未明确的机制发挥广谱抗癫痫作用。LTG口服吸收迅速且完全，生物利用度约98％。在肝药物酶作用下进行生物转化，其代谢产物无抗痫活性，无肝药物酶诱导或抑制作用。主要通过与葡萄糖醛酸结合失活，经肾脏排泄。LTG蛋白结合率55％，LTG单独服用时半寿期为15～30h，与其他有肝药物酶诱导作用的抗癫痫药如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠同服时，其半寿期缩短至8～20h，伴LTG血药质量浓度降低，而与丙戊酸钠合用时其半寿期延长2～3倍，可达30～90h。LTG用于成人与儿童难治性局限性发作的添加治疗，也可用于新发病例的单药治疗，此外，对各种形式全面性发作如Lennox—Gastaut综合征、全身强直一阵挛发作、肌阵挛发作、失神发作、失张力发作等亦有较好疗效第24页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五LTG常见的不良反应有头痛、乏力、恶心、眩晕、嗜睡等，各种症状的发生率约8％～22％。特异性不良反应中较为突出的是皮疹，一般发生于初次服药4周内，多数为散在的丘疹或斑疹，少数严重者可发生Stevens—Johnson综合征或进一步发展为中毒性表皮松解，其中部分患者伴发全面性高敏反应。随着儿科使用LTG病例的增多，近年来发现儿童皮疹发生率显著高于成人。第25页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五OXC由瑞士诺华公司开发，2000年1月获美国药品与食品管理局(FDA)批准，在我国2003年上市。其化学结构在第10，11位置上与卡马西平不同，也称为10，11-二氢一10-氧代卡马西平，是卡马西平的酮基类似物。OXC属于具有单一作用机制的抗癫痫药，通过抑制压力敏感性钠离子通道限制神经元的高频率重复点燃。口服OXC后几乎完全吸收，在胞浆芳香基酮降解酶作用下去掉一个酮基，很快转变为一种具有抗癫痫作用的代谢产物．羟基衍生物(MHD)，人类代谢特点是快速转变为MHD，主要以这种代谢产物形式发挥其药理作用和药动学特性。OXC96％经肾脏排泄，血浆蛋白结合率40％，消除半寿期8～25h。OXC与卡马西平的显著区别之处在于无肝药物酶诱导作用，因此连续服药后半寿期及血药质量浓度不发生变化，联合用药时极少与其他抗癫痫药发生相互作用。第26页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五OXC可用于5岁以上儿童局限性发作、伴或不伴继发全面性发作及原发性全面性强直一阵挛发作，对难治性癫痫有肯定疗效，目前主要作为添加治疗。近几年国外已有5岁以下dxJL应用OXC的报道，最小年龄为6个月，未发现明显不良反应。国外研究无论采用双盲对照还是开放性多中心临床观察，OXC治疗局限性发作的疗效与卡马西平和苯妥英钠相似，但皮疹等不良反应发生率较后2种药物低。对卡马西平治疗无效者，换用OXC治疗也可有效。OXC儿童起始剂量10mr,／(kg·d)，分2、3次口服，无效时每周逐渐加量，最高可达30mr,／(kg·d)。更换治疗时OXC可快速取代卡马西平，可全剂量突然转换。肾脏功能不良时宜减量服用。OXC较常见的不良反应有嗜睡、头痛、眩晕、皮疹、共济失调、复视等症状，皮疹发生率比卡马西平低，约3％，但二药之间可能存在交叉过敏反应。成人OXC引起低钠血症的报道相对较多见，儿童则少见。

第27页，共31页，2022年，5月20日，6点2分，星期五VGB商品名为喜保宁(sabyil)，1989年在英国上市，1997年获得美国FDA批准。化学结构与GABA类似，为GABA转氨酶抑制剂，通过与GABA转氨酶上的活性部位共价结合而不可逆地抑制该酶的活性，使脑内GABA水平增加，增强GABA介导的中枢神经抑制作用。VGB具有理想的药动学特征，生物利用度高，口服容易被快速吸收；不与血浆蛋白结合，广泛分布于全身组织器官，不被代谢，无明显肝