组胺H1受体拮抗剂课件

组胺H1受体拮抗剂HistamineH1receptorantagonists1组胺的结构Nτ互变异构体Nπ互变异构体2组胺的生理作用组胺Histamine重要的化学递质在细胞间传递信息参与一系列复杂的生理过程3组胺的生物合成和代谢5组胺受体目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚型：H1、H2和H3受体。组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。6组胺受体H2受体引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加胃酸分泌过多与消化性溃疡有关H3受体反馈抑制组胺的合成和释放7抗组胺药物的分类间接作用类组氨酸脱羧酶抑制剂组胺释放阻断剂直接作用于受体类H1受体拮抗剂H2受体拮抗剂8组胺H1受体拮抗剂的分类乙二胺类氨基醚类丙胺类：马来酸氯苯那敏三环类：氯雷他定哌嗪类：盐酸西替利嗪哌啶类：咪唑斯汀其他类10重点药物马来酸氯苯那敏盐酸西替利嗪12结构特点丙胺类H1受体拮抗剂14光学活性氯苯那敏含有一个手性碳S-构型的右旋体活性比消旋体强二倍R-构型的左旋体活性仅为消旋体的1/90*S(+)-chlorphenamine15马来酸氯苯那敏的合成16代谢吸收迅速而全面排泄缓慢，作用持久主要代谢物N-去甲基N-二去甲基N-氧化其他代谢物马来酸被羟化为酒石酸17作用抗组胺作用强，用量少，副作用少适用于小儿用于过敏性疾病过敏性鼻炎皮肤粘膜过敏荨麻疹接触性皮炎药物或食物引起的过敏性疾病18丙烯类似物丙胺类结构变化—不饱和类似物丙烯类E(反式)型异构体活性大大高于Z(顺式)型异构体双键上两个C原子上没有相同基团，用Z，E来标示顺反异构Z(德文在一起)原子序数较大的原子(或基团)在双键同侧；E：在两侧。20丙胺类抗组胺药与乙二胺、氨基醚类、三环类传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用强而中枢作用较弱，产生嗜睡现象较轻。21氯雷他定Loratadine4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。23氯雷他定Loratadine在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。24哌嗪类H1受体拮抗剂用Ar（Ar‘）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。26盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪cetirizinehydrochloride2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐27来源安定药羟嗪的氧化代谢物28吸收与代谢西替利嗪吸收很快很好极性基团羧基易离子化，水溶性大易于吸收大部分以原药形式经肾消除极性基团羧基易离子化，溶于水30作用特点西替利嗪选择性作用于H1受体，作用强，作用持久对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小非镇静性抗组胺药易离子化，难于透过血脑屏障进入中枢系统临床用于抗过敏31哌啶类H1受体拮抗剂限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性H1受体拮抗剂。前述的阿伐斯汀（丙胺类）、氯雷他定（三环类）和西替利嗪（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。阿伐斯汀和西替利嗪是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而氯雷他定则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。32咪唑斯汀咪唑斯汀Mizolastine2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮由Janssen公司发现33咪唑斯汀Mizolastine34咪唑斯汀代谢主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ450代谢代谢物无抗组胺作用35咪唑斯汀的优势不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。36已撤销的哌啶类非镇静性抗组胺药与某些药物合用时产生心脏毒性37哌啶类非镇静性抗组胺药38主要内容重点药物马来酸氯苯那敏盐酸西替利嗪抗组胺药的基本结构乙二胺类氨基醚类丙胺类非镇静性抗组胺药39第五节局部麻醉药Localanesthetics40古代麻醉术最早记录的麻醉术是4200BC，服用罂粟果中国古代神医华佗麻沸散公元2世纪华佗为关羽刮骨疗毒建议曹操作开颅手术麻沸散配方已失传41现代麻醉术的发展现代麻醉技术的发明者威廉·莫尔顿发现化学品乙醚、氯仿、笑气等娱乐用品--〉药品42无麻醉术前的手术43外科手术靠速度麻醉术发明之前，外科医生为了减轻病人的痛苦，必须在短短几分钟内完成手术膀胱取石1分钟切除乳房半分钟44医生对麻醉术的回忆 “谁能想象，一片刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹愉快的感觉呢？ 谁能想象，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢愉的美梦？ 谁能想象，人体关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉？”45局部麻醉药LocalAnesthetics酯类局部麻醉药：盐酸普鲁卡因酰胺类局部麻醉药：盐酸利多卡因其他类局部麻醉药：盐酸达克罗宁局部麻醉药的结构与作用46局部麻醉药LocalAnesthetics定义局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物结构分类酯类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路47酯类局部麻醉药酯类局麻药具有共同的基本结构，即构成酯的两部分分别是芳香酸和胺基醇。以盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride）为其代表药物。Procaine是对天然生物碱可卡因（Cocaine）进行结构改造获得的48可卡因的结构改造可卡因（有麻醉作用）托哌卡因（有麻醉作用）爱康宁（无麻醉作用）β-优卡因（有麻醉作用）49普鲁卡因的发现氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基侧链的重要性50普鲁卡因的发现可卡因中苯甲酸酯对其麻醉作用的重要性，开始合成苯甲酸酯苯佐卡因借鉴可卡因中的仲胺结构，合成苯甲酸胺代烷基酯普鲁卡因51氨代烷基侧链的重要性可卡因分子中复杂的爱康宁结构仅相当于氨代烷基侧链的作用52普鲁卡因盐酸普鲁卡因procainehydrochloride4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐53合成54理化性质芳基伯氨还原性氧化变色的主要原因空气中较稳定光照加速氧化，避光保存55理化性质芳基伯氨的鉴定在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料56盐酸普鲁卡因Procaine化学结构中含有酯基，水解后麻醉作用消失。Procaine在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。5758盐酸普鲁卡因对普鲁卡因的易水解、易氧化性加以改善，增强并延长其局麻作用苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药氨烷基侧链变化：主要为空间效应59酰胺类局部麻醉药在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。Lidocaine的发现源于人们对生物碱芦竹碱（gramine）的化学结构研究。60芦竹碱和异芦竹碱1936全合成异芦竹碱，具有麻痹感1948合成开环前体，筛选出了利多卡因芦竹碱

gramine异芦竹碱isogramine61盐酸利多卡因

LidocaineHydrochlorideN-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物（2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrate）用作局部麻醉药。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。62Lidocaine的代谢途径

63Lidocaine的合成

64氨基酮类局部麻醉药盐酸达克罗宁DyclonineHydrochloride法立卡因Falicaine羰基稳定性强，作用效果持久只用作表面麻醉，不宜静脉注射或肌注。65氨基醚类局部麻醉药普莫卡因Pramocaine奎尼卡因Quinisocaine表面麻醉药66氨基甲酸酯类局部麻醉药地哌冬Diperodon卡比佐卡因Carbizocaine卡比佐卡因用于有炎症组织的麻醉67脒类局部麻醉药非那卡因Phenacaine

用于眼科的表面麻醉68MechanismofactionAlllocalanestheticsaremembranestabilizingdrugs;theyreversiblydecreasetherateofdepolarizationandrepolarizationofexcitablemembranes(likeneurons).Thoughmanyotherdrugsalsohavemembranestabilizingproperties,allarenotusedaslocalanesthetics,forexamplepropranolol.Localanestheticdrugsactmainlybyinhibitingsodiuminfluxthroughsodium-specificionchannelsintheneuronal

cellmembrane,inparticulartheso-calledvoltage-gatedsodiumchannels.Whentheinfluxofsodiumisinterrupted,anactionpotentialcannotariseandsignalconductionisinhibited.Thereceptorsiteisthoughttobelocatedatthecytoplasmic(inner)portionofthesodiumchannel.Localanestheticdrugsbindmorereadilyto"open"sodiumchannels,thusonsetofneuronalblockadeisfasterinneuronsthatarerapidlyfiring.69局部麻醉药的结构与作用局麻药通常含有如下基本结构，包括三个部分：①亲脂性芳香环；②中间连接功能基；③亲水性胺基。亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础。局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上钠离子通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。70局麻药的解离与其作用71局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响

72丁卡因和酰胺类可形成两性离子

73局部麻醉药的构效关系74主要内容重点药物盐酸普鲁卡因盐酸利多卡因局部麻药的构效关系结构分为三部分亲脂部分中间部分亲水部分75循环系统药物76第一节β受体阻滞剂β-adrenergicblockagents77循环系统图维持生命最重要的系统78心脏与电生理心脏是电生理特点最显著的器官0相Na+大量内流1相K+外流和Cl-内流2相K+外流和Ca2+内流3相K+快速外流79心肌细胞的电生理带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭80心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）81循环系统药物的特点种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂82作用靶点受体：α、β、AngⅡ等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等83按药效分类抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药·····84按作用机制分类

－作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物－作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物－酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）85按药效和作用机制分类

－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钠、钾通道阻滞剂（心律失常）－ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂（高血压、心衰）－NO供体药物（心绞痛、心衰）－强心药－调血脂药－抗血栓药－其他心血管药物86β-受体的亚型与生理作用主要分布：β1-受体

β2-受体

β3

-受体兴奋:β1-受体 心肌收缩

β2-受体 平滑肌舒张拮抗:β1-受体

β2-受体8788同一器官可同时存在不同亚型心房β1：β2为5：1人的肺组织β1：β2为3：789b-受体阻滞剂分类①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛90一、非选择性β受体阻滞剂特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔91盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐92盐酸普萘洛尔结构特点1－异丙氨基2－丙醇3－（1－萘氧基)S构型（左旋体）93发现1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两种亚型20世纪Black提出对冠心病治疗新思路1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素的发现94发现1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床95理化性质对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀96体内代谢体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸97合成方法（结构剖析）98合成路线橙红色99盐酸普萘洛尔临床用途心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）100结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基团101结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol每周只需服1－2次波吲洛尔opindolol可产生96h作用纳多洛尔Nadolol每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼前药化前药化102b受体阻滞剂的构效关系103二、选择性β1受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制发现第一个选择性β1受体阻滞剂普拉洛尔4-取代苯氧丙醇胺类化合物104选择性β1受体阻滞剂特点氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用对位胺取代加上邻位取代的药物如

醋丁洛尔也是专一性β1受体阻滞剂-普拉洛尔