注射剂的溶剂与附加剂

第1页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五一、注射剂的溶剂基本要求：注射剂的溶剂应无菌、无热原，性质稳定，溶解范围较广，安全无害，不影响药物疗效和质量。注射剂所用溶剂一般分为水性溶剂和非水性溶剂。水性溶剂最常用的为注射用水，非水性溶剂常用的为注射用油及其他注射用溶剂。第2页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五（一）注射用水GMP确定的制药用水，包括：饮用水：纯化水：是由饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的制药用水，不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂、稀释剂或试验用水，也可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂或其他非灭菌制剂所用药材的提取溶剂及非灭菌制剂所用器具的精洗，但不得用于注射剂的配制与稀释。第3页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五注射用水：是纯化水再经蒸馏所制得的水（重蒸馏水），应符合细菌内毒素试验要求，亦称为无热原水。注射用水可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂，直接接触药品的设备和容器具的最后清洗，也可作为配制滴眼剂的溶剂，无菌原料药的精制。灭菌注射用水：是注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水，主要用于注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。第4页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五

制药用水纯化水注射用水灭菌注射用水概念、来源及制备方法是由原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的的水是由纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水是由注射用水经灭菌所制得的水有无热原或菌有热原、有菌无热原、有菌无热原、无菌用途配制普通药物制剂的溶剂或试验用水配制注射剂必须使用注射用水

用于注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释溶剂制药用水的有关问题

第5页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五注射用水的质量必须符合中国药典现行版规定，应为无色的澄明溶液，pH要求5.0~7.0、氨量小于0.00002%，细菌内毒素应小于0.25EU/mL，氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属及微生物限度检查均应符合规定。1.注射用水的质量要求第6页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五注射用水的制备是用纯化水经蒸馏制得。目前生产上多采用多效式蒸馏水机和气压式蒸馏水机。注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、储存及分装。为保证注射用水质量，必须随时监测蒸馏法制备注射用水的各生产环节，定期清洗与消毒注射用水贮罐、输送管道及输送泵等设备，严防内毒素产生。2.注射用水的制备方法第7页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五多效蒸馏水机第8页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五收集：应采用带有无菌过滤装置的密闭系统，收集时初馏液应弃去，经检查合格后方可收集。贮罐和输送管路应采用优质低碳不锈钢及其他验证合格的材料，管路设计应避免盲管和死角。储存：80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态存放。配制注射剂必须用新鲜注射用水，贮存不超过12小时。3.注射用水的收集、储存第9页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五（二）注射用油注射用油有芝麻油、大豆油、茶油等植物油，主要使用的是供注射用的大豆油，其质量要求应符合中国药典现行版中有关规定，应为淡黄色澄明液体，无臭或几乎无臭，酸值不大于0.1，碘值为126~140，皂化值为188~195。第10页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五

植物油的主要成分是：各种脂肪酸的甘油酯。在贮存时，与空气、光线较长时间接触，往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，其分解产物如醛类、酮类和脂肪酸等。注射用油应贮于密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。

第11页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五酸值——油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。碘值——油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。皂化值——油中游离脂肪酸和成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。过氧化物——考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好加以控制。第12页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五注射剂的溶剂除注射用水和注射用油外，常因药物特性的需要选择其他溶剂或采用复合溶剂，常用的有：1.亲水性非水溶剂2.亲油性非水溶剂（三）其他注射用溶剂各种非水溶剂均应符合注射用规格，不能用化学试剂代替！第13页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五1.亲水性非水溶剂有乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300（polyethyleneglycol300，PEG300）、聚乙二醇400（PEG400）等。第14页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五(1)乙醇毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.97g/kg，皮下注射为8.28g/kg。采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%（如氢化可的松注射液）。可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。第15页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五（2）甘油毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5～6g/kg。由于黏度、刺激性等原因不能单独做注射溶剂用，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。常用浓度一般为1～50%。第16页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五(3)丙二醇毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。能溶解多种挥发油，溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂如：苯妥英钠注射液。注射用溶剂或复合溶剂常用量为10%～60%。第17页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五

(4)聚乙二醇(PEG）可用PEG300,400(此数字表示平均分子量)作注射用溶剂。毒性：PEG400小白鼠腹腔注射LD50为4.2g/kg，未见持久的损害，因此更常用。无色略有微臭液体，能与水、乙醇相混合，化学性稳定，常作注射用溶剂，如噻替派注射液。第18页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五2.亲油性非水溶剂常用的有苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、油酸乙酯和豆蔻酸丙酯等。第19页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五(1)苯甲酸苄酯无色油状或结晶，不溶于水和甘油，能与乙醇(95%)、脂肪油相混溶。如二巯基丙醇油注射液，苯甲酸苄酯不仅可以作为溶剂，还有助溶作用，而且能够增加二巯基丙醇的稳定性。第20页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五(2)油酸乙酯浅黄色油状液体，能与脂肪油混溶，性质与脂肪油相似而黏度较小。贮藏会变色，故常加抗氧剂。第21页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五二、注射剂的附加剂配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或过度的刺激。第22页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五（一）pH调节剂注射剂需调节pH在适宜范围，一方面保证药物的稳定性、溶解性，另一方面保证用药的安全性，减少注射时的刺激性。一般对肌内和皮下注射的注射液及小剂量的静脉注射液，要求其pH在4~9之间；大剂量的静脉注射液原则上要求尽可能接近正常人血液的pH；椎管注射液的pH应接近7.4。常用的pH调节剂有盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸盐缓冲对、醋酸盐缓冲对、酒石酸盐缓冲对等。第23页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五（二）抑菌剂凡采用多剂量包装的注射液、低温灭菌或其他灭菌效果不可靠方法制备的注射液，可加入适宜的抑菌剂。静脉与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得添加抑菌剂。除另有规定外，一次注射量超过15mL的注射液也不得加入抑菌剂。抑菌剂的用量应能抑制注射液中微生物的生长，加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。第24页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五常用的抑菌剂及其浓度（g/mL）：0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等，另外还有其他抑菌剂，如苯甲醇、硫柳汞、羟苯酯类等。加有抑菌剂的注射剂，按药品管理法规规定应在标签上标明所加抑菌剂的名称和浓度。第25页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五（三）抗氧剂为延缓或防止注射剂中药物的氧化，在配制注射剂时可加入抗氧剂、金属螯合剂（EDTA-2Na）及惰性气体。常用的水溶性抗氧剂有亚硫酸钠（适于偏碱性药液）、亚硫酸氢钠（适于偏酸性药液）、焦亚硫酸氢钠（适于偏酸性药液）、硫代硫酸钠（适于偏碱性药液）等，一般浓度为0.1%~0.2%；油溶性抗氧剂有维生素E、焦性没食子酸酯等。惰性气体可填充CO2或N2等，首选N2，因CO2能改变有些药液的pH，且易使安瓿破裂。第26页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五（四）渗透压调节剂两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开，这种半透膜只许溶剂透过而溶质不能透过，纯溶剂从低浓度溶液向高浓度溶液转移，这种促使溶剂转移的力就是渗透压。高浓度溶液的渗透压大，即它对溶剂的吸引能力大。1.有关渗透压的基本概念第27页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五在半透膜的右侧为纯溶剂(水），左侧为溶液。纯溶剂分子则可以自由通过半透膜，而药物分子（或NaCl质点）不能通过。结果在半透膜的两侧将产生一个压力差Δπ，这就是溶液的渗透压

（osmoticpressure）。

半透膜纯溶剂药物溶液渗透压的示意图ΔπP第28页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五对于静脉注射，着眼对红细胞的影响，认为红细胞膜为一半透膜，如果注射液的渗透压过低时，水分子穿过细胞膜进入红细胞内，使红细胞胀破，导致溶血。大量注入这类低渗溶液，将使人感到头胀、胸闷，严重的可发生麻木、寒战、高烧、尿中出现血红蛋白。当静脉注入高渗溶液时，红细胞内水分渗出而出现红细胞萎缩，但只要注射速度缓慢、量不大，血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以不致发生不良严重影响。因此，输液必须调节其等渗性，在设计输液配方时，除甘露醇等临床特殊要求具有较高渗透压的输液外，一般输液都要求具有等渗性。临床上尤其不能使用低渗输液。2.注射剂对渗透压的要求第29页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五如果注射液渗透压过高或过低时，肌肉注射也能产生刺激性，且影响吸收。脊椎腔内注射，由于易受渗透压的影响，必须调至等渗。按我国相关规定，对静脉输液、营养液、电解质或渗透利尿药（如甘露醇注射液），应在标签上注明溶液的渗透压摩尔浓度，以供临床医生参考。第30页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五等渗溶液(Iso-osmoticsolution)：是指渗透压与血浆相等的溶液，因为渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得，因而等渗是个物理化学概念。但是，根据这个概念计算出的某些药物（如甘油、丙二醇、盐酸普鲁卡因、尿素等）的等渗溶液，会发生不同程度的溶血现象，因而人们提出了等张溶液的概念。等张溶液(Isotonicsolution)：是指与红细胞膜张力相等的溶液（亦即：红细胞在其中保持正常大小的溶液），在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。3.等渗溶液与等张溶液第31页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可视为理想的半透膜，即它只能让溶剂分子出入，而不让溶质分子通过，因此，许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。如0.9%氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等张溶液。但有些药物如盐酸普鲁卡因、甘油、尿素等，红细胞膜就不能看做理想的半透膜，因它们能迅速自由地通过细胞膜，同时促使细胞膜外水分进入细胞，使红细胞胀大破裂，引起溶血。为避免溶血的发生，注射剂中应加入一定量的渗透压调节剂（常用氯化钠、葡萄糖）。第32页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五原理：冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。人的血浆与泪液的冰点均为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液其冰点降至-0.52℃，即与血浆等渗。计算公式：（1）冰点下降数据法4.等渗调节计算方法W：配制100mL等渗溶液需加等渗调节剂的量（g）；a：未调节的药物溶液的冰点下降度数（℃），若溶液中含有：两种或两种以上物质时，则为各物质冰点降低值的总和；b：1%（g/mL）等渗调节剂的冰点降低度数（℃）。第33页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五例1用氯化钠配制100ml等渗溶液，问需要多少氯化钠？解：从表中查得，1%氯化钠溶液的冰点降低值为0.58℃，设氯化钠在等渗溶液中的浓度为X%，则：1%:X%=0.58:0.52。解之得：X=0.9，即配制100ml的等渗氯化钠溶液需0.9g氯化钠。因此，临床上将0.9%氯化钠溶液称为等渗溶液。练习：用无水葡萄糖配制100ml等渗溶液，问需要多少葡萄糖？第34页，共39页，2022年，5月20日，5点47分，星期五例2配制10