现代麻醉学-022镇静安定药

第22章安定药 药(sedatives)和安定药(tranquillizers)都属于中枢神经系统抑制药，(centralnervoussystemdepressants)按照本来的定义药是使大脑皮，新药问世，这类药已逐渐被其它药物所取代，在临已很少作为应用

安定药按其效力强弱分为两大类：弱安定药(minorneuroleptcs)46 图22-图22- 苯二氮卓类的化学结融这类药都是1,4-苯二氮卓的衍生物，其构效关系尚未完全阐明，初步看来有以下几点：①AR7ClNO2取代，其药理活性增强；②Ｂ环上R1为甲基时，其药理活性增强；③Ｃ环上R2'被Cl或F取代，其药理活融类药A1977年丹麦学者Squires和Braestrup以及学者Moehler和Okada几乎同时发现动物脑内存在苯二氮卓受体(BZ受体)，以后在也证明其存在。BZ受体分布于整个中枢神经系统，而且在其它组织(如肾、肝、肺)存在。BZ受于神经元突触的膜上，与GABA受体相邻，偶合于共同的氯离子通道，成为GABA受体-氯离子通道复合体的组成部分。在BZ受体水平存在着GABA调控蛋白(GABA-modulin)，它能GABA与其受体结合；而苯二氮卓类与BZ受体结合时就GABA调控蛋白发生作用，从而增强GABA与其受体的结合，促使氯离子通道开放，大量氯离子进入细胞内，形卓类的作用还与BZ受体被占领的量有关；20%BZ受体被占领产生抗焦虑除焦虑，治疗失眠；②控制；③治疗和巴比妥类药所致的戒断综一、年，商品名Valium。化学名7-氯-1,3二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮。其化学结构22-1。pH6.4～6.9。氮的0氮50后段间0钟数时内历的失。虑作用，不影响意识；大剂量静脉注射则产生嗜睡，甚至意识。与哌替啶等药物合用时，有显著的遗忘作用。本身无全麻作用，但可增强其它全麻药的效力静脉注射.2mg/kg可使氟烷的MAC从.73%C。对呼吸的作射时，对呼吸有一定的抑制作用，使PaCO2轻度增加，甚至可产生一过性对心血管系统的作静脉注射临床剂量的./g对心血管系统的影响轻微血压能与溶剂中的丙二醇有关。静脉注射可扩张冠状动脉，增加冠状体内过程]00，后此给药途径尽可能用口服或静脉注射果用肌内注射途径，6。的消除半衰期为20～40小时。只有不到1%以从尿排出，(desmethyldiazepam)，再加羟基后成为奥沙（oxazepam后者与葡萄性作用，而且其半衰期长，前者为60～95小时，后者为9～21小时。因此达90小时因此老年人使用剂量宜酌减用药间隔应相应地延长。此药可透过胎盘，血药浓度可较高40%，因此待产妇不宜用经小静脉注射可引起注药部位疼痛，局部静脉炎发生率较高，心律转复和局麻下施行内镜检查之前静脉注射10～20mg，可使静脉注射用于全麻的诱导，对心血管的影响轻微，但起效慢效果不确实，现已被取代可作为复合全麻的组成部分。与喷他佐辛并用，组成所谓改良的神经安定麻醉，既往在较常用。与并用，可减药等。二、(midazolam)又名咪唑安定或咪唑二氮卓，商品名速眠安(Hypnovel或Dormicum)，于1979年，是当前临床应用的唯一的水溶性苯二氮卓类药其化学名为8-氯-6-(2氟-苯基)-1-甲基-4H-咪唑-(1,5a)(1,4)苯二氮卓，化学结构22-1。]2位上有碱性氮，在pH<4的酸性溶液中可形成H.3H%厥、肌松和顺行性遗忘等作用。对BZ受体的亲和力约为的2倍，故其效价约为的1.5～2倍。根据剂量不同，可产生自抗焦虑至意识此药本身无镇痛作用，但可增强其 的镇痛作用，剂量0.6mg/kg时使氟烷MAC降低约30%。可使脑血流量和颅内压轻度下降，量(0.075mg/kg)不影响对CO2的通气反应静脉注射0.15mg/kg对分钟通气量的影响与0.3mg/kg相似静脉诱导时呼吸暂停发生率低于等效剂量的硫喷妥钠。呼吸暂停持续时间约30秒。对慢性阻塞性肺疾病引起的呼吸抑制持续时间较正常人更长，对CO2通气反应恢复的时间较正常人延长1倍。肌收缩力无影响。此药无组胺作用；不抑制肾上腺皮质功能体内过程]140～50%，单次静脉注射后分布半衰期为.31±.24小时，相当于的/2，894±1.9。稳态分布容积为0.68±0.15/kg。血液总清除率为502±生物利用度不到60直肠注入的剂量也应相当于静脉注射剂量的２倍。此药也可透过胎盘，但透过的量较少微粒体酶的化机制使羟化，产的代物为羟基，小量基以及极小量二羟基。这代谢物与萄2小时排出量占注入量的35%～3%，24小时占90%。以从尿中排出的不到.5%，约2%～4%从粪便中排出。其代谢物1羟基也有药理活性由于其消除半衰期短(.7小时)和清麻醉中应用较广，是目前应用最广的苯二氮卓类药要用于下列情况。麻醉前用经口服、肌内注射或静脉注射都有效，效果优于和羟嗪。肌内为后5经5直肠注入，剂量为.3m/kg。麻诱导和静脉注射作全麻诱导效果优于而稍逊于硫喷妥钠，脉输注的方法，并与其他有镇痛效能的药物(芬太尼、等)合用，或血㈢局麻和部位麻醉时作为辅可产生、松弛、遗忘作用，并可提高局麻药的惊厥阈，其效果于。特别适用于消化道内镜检查、心导管检查、心血管造影、脑血造影心律复等性治疗操作。般剂为.～./。ICU对于需用机械通气支持的可用此药使保持控制躁动。㈠奥沙又名去甲羟安定，商品名为舒宁(Serax)，是继后于1965年此药的作用与基本相同，只是效力稍弱，15mg相当于5mg口服后吸收较慢4小时内血药浓后生物利用度70%。与血浆蛋白结合率约86%。吸收后分布于各脏器，其中肝、肾代谢的分布占总量的半数以上。其消除半衰期为9～21小时，代谢方式为与葡㈡硝又名硝基安定或硝基二氮卓，商品名Mogadon。其化学结构见22-1此药也有类似的作用，但以和抗惊厥的作用为突出口服后吸收率53%～94%，平均78%，2小时内血药浓度达峰值。吸收后分布于各脏器，表观分布容积为2.1L/kg。半衰期21～25小时。除很小量以从尿排出外，绝大部分在肝内降解，主要代谢物为7-氨基和7-乙酰胺基衍生物，经肾脏排出量为10mg口服。㈢替马22-1.5g㈣劳拉24小时。此药也有中枢性肌松作用和加强其它中枢神经抑制药的作用。对2～4。08至442424小时仍保持4.6%)285～mg作为麻醉前用药，其轻苏醒期精神运动性反应㈤氟硝本品是一种黄色结晶，不易溶于水，易溶于乙醇。临所用的为溶于的制剂，每毫升含1mg，供肌内或静脉注射解痉肌松和抗惊厥作用。对小鼠的效力相当于的1000倍，戊2mg后1～2分钟即产生完全的睡眠，持续约2.5并有长时间的遗忘此药对心血管的影压可下降15～20mmHg，10分钟与静脉注射的速度有关。此药有降低颅内压的作用，静脉注射后1分钟脑脊力即显著下降，至3分钟降至最低值，平均下降约30%。氟硝不象那止胃反流口服后吸收迅速而完全，约30分钟即达到有作用的血药浓度(6～8μg/L)，经1～1.5小时达峰值。与血浆蛋白的结合率约为80%。口服后血药浓度变化曲线与静脉注射后相似。其分布半衰期是3.0±0.8小时，消除半衰期是21.5±1.7小时。此药几乎全部(98%)在肝内进行生物转化，仅2%以从尿中排出。生物转化的方式是还原、去甲基和羟基化，然后进90%经肾脏排泄,10%经胆道排泄。氟硝的临床用途与基本相同，可用于消除焦虑，治疗失眠，氟硝与复合，可消除引起的精神运动性反应。有人将这种复合麻醉称为安神镇痛taia)或安神麻醉aatia)。这种方法可用于各类手术，包括心内直视手术。但由于不能完全消除术中高——氟马西个特异性苯二氮卓类拮抗药。]图图22- 氟马西尼的化学结临所用制剂的商品名安易醒(Anexate)，其配方如下：氟马西)适量至pH=4，注射用水加至10ml5%葡萄糖溶4药理作用]氟马西尼对BZBZ受体的CZ从抗焦虑、、遗忘，直到抗惊厥、肌松和临床研究表明，氟马西尼拮抗苯二氮卓类药的最小有效剂量为.07m/kg。拮抗的程度不仅与氟马西尼剂量有关，而且还与苯二氮卓类药所用的剂量有关苯二氮卓类药重静脉注射氟马西尼g即BZ氟马西尼起效迅速，静脉注射后1分钟内即生效，拮抗效应维持时间约为90～120分钟。此药对呼吸和循环均无影响。静脉注射达0.1mg/kg对呼吸无任何氟马西尼的毒性非常小。啮齿类动物能耐受的最大非致死剂62.5mg/kg，而临床治疗剂量为0.02mg/kg，因此其治疗指数相当于3125分钟)血浆浓度达峰值,但由于在肝脏内首过代谢显著,生物利用度仅16%。静脉注射后5分钟血浆浓度达峰值。与血浆蛋白结合率为40%～50%。表观分布容积为1.02～1.2L/kg。总血浆清除率为13～16ml/（kg·min。消除半衰期为48～70分钟，显著短于常用的苯二氮卓类药，故单次注射后拮.12%在静脉注射后12小时以从尿中排出。其代谢物的性质尚未完全确定，目前认定的有其羧酸衍]㈠对苯二氮卓类药的诊对可疑为药物的可用氟马西尼鉴别如果用药后有效，可用氟马西尼。采取小量分次静脉注射的方法，每次0.1mg(或㈡麻醉后拮抗苯二如手术结束后要求立即清可用氟西尼拮抗其残余用。量g后,。㈢用于ICU对ICU中长时间用苯二氮卓类药控制躁动、施行机械通气的，如14第３节嗪吩噻嗪类是一类具有三环结构的化合物，其基本结构是由硫原子和氮原子联结的两个苯环(图22-3。吩噻嗪本身并无安定作用，但其210位上的氢原子被不同基团或原子取代后形成的一系列衍生物却具有很强的2位氢原子被卤素取代或10位氢原子被哌嗪侧链取代图图22- 吩噻嗪类的化学结可影响自主神经和内系统，其主要作用是阻滞中枢神经系统的多巴胺受体。阻滞边缘系统的多巴胺受体，就产生安定作用和抗作用；阻滞结节漏斗部多巴胺受体，就产生对内的影响；阻滞黑质纹状体多巴产生锥体外系症状。表22-3。表22- 常用吩噻嗪类药的作用比药名 强强中弱无强中强弱无中强中弱强强强弱弱强强弱强弱弱强中中弱强溶于水。水溶液呈酸性，2%溶液的pH为4～4.5，不应与碱性药物相混。对心血管系统的对呼其他作胃液有一定的抑制作用。抑制平滑肌张力，故有抗痉挛作用。可抑制血-脑脊液屏障，脑内浓度可达血浆的70倍。表观分布容积达20L/kg。与90无[不良反应]由于药液的刺激性，肌内注射可引起疼痛，静脉注射可由于其血管扩张作用，可引 性低血压，对血容量不足 宜用此药少数用此药后可发生黄疸，临床表现类似梗阻性黄疸。其发生认为这并非是药物的毒性作用，而是一种反应，停药后即自行消退，张力增高、运动减少、不能等。一般在停药后可，症状严重时可用抗胆碱药治疗。氯丙嗪长期应用也可产生神经安定药恶性综合征，详见本章第４节。氯丙嗪12.5～25mg术前1小时肌内注射作为麻醉前用药，可产生镇静，加强镇痛药和的效应，减少手术后、。近年来随着对于手术中发生的顽固性呃逆，静脉注射氯丙嗪10～20mg可迅速制氯丙嗪50mg、异丙嗪50mg和哌替啶100mg组成所谓１号冬眠合剂(lyticcocktail)，50年代Laborit和Huguenard曾用以实施所谓人工冬眠。现痛合剂所取代二、异丙嗪(promethazine)商品名非那根(Phenergan)，是最早的吩噻临床麻醉中此药作为麻醉前用药，有较好的和抗作用。与哌乙酰丙嗪取代(图22-3)。除抗作用较氯丙嗪为弱外，其他作用和应用范围基本相似，只是所需剂量仅为氯丙嗪的一半。冬眠合剂中以乙酰丙嗪20mg三氟丙嗪法实施深低温时，将此药作为麻醉前用药，并在降温前静脉注射0.5mg/kg，奋乃静是10位的侧链含有哌嗪环(图22-3)。作用与氯丙嗪相似，其特点是抗精神疗、呃逆。三氟拉嗪上的Cl被CF3取代(图22-3)。抗和镇吐作用都很强，起效更快，作丁酰苯类的化学结构与吩噻嗪类不同图-)，但作用却相似，有很滞边缘系统、下丘脑和黑质-纹状体系统等部位的多巴胺受体而发挥其作醇和氟哌利多。氟哌啶醇(aleil)又名氟哌丁苯，商品名eease、ldl，化学。图图22- 氟哌啶醇和氟哌利多的化学结镇吐作用很强，其效力相当于氯丙嗪的50倍。可增加巴比妥类和镇痛药的20L/kg1.6～22.0小时。除[不良反应]锥体外系反应发生率高，主要表现为运动和不重不良反应，称为神经安定药恶性综合征(neurolepticmalignantsyndrome，神经功能紊乱；转氨酶和肌酸磷酸激酶常增高。病死率可高达20%。其发能。逆，肌内注射2.5～5.0mg有显著疗效。组成所谓Ｉ型NLA持续商品名Inapsine、Droleptan。化学名1-{1-[γ-(４-氟代苯甲酰基)丙基]-１,丙嗪的200倍，氟哌啶醇的3倍；镇吐作用为氯丙嗪的700倍。静脉注射-量减少20～30%。[体内过程]氟哌利多与血浆蛋白结合率为85%～90%。半衰期为2～3苯甲酰基)丙酸和哌啶，再进一步降解为其他代谢物，大部分在24小时内[不良反应]氟哌利多也可产生锥体外系症状，但发生率远较氟哌啶[临床应用]此药已替代氟哌啶醇，成为目前临床麻醉中应用最广的强安定药。肌内注射5～10mg可作为麻醉前用药。与合用，有助于氟哌成所II型NLA以实施神经安定镇痛。第５节其他安定药一、甲丙氨酯化学结构见图22-5。图图22- 甲丙氨酯的化学结此药的作用与基本相似，也有、抗焦虑等作用，只是作用0～3形排