药品质量管理体系与GMP基础知识

药品质量管理体系与GMP基础知识培训内容一、认识药品二、药品质量的重要性三、药品质量管理体系四、药品管理的法制轨道五、GMP基础知识10/28/2022一、认识药品1、概念2、药品质量指标3、药品的特性10/28/2022药品的定义用于预防、治疗和诊断人体疾病、有目的的调节人体的生理功能，规定有适应症或功能主治、用法和用量的物质10/28/2022药品的质量指标物理指标化学指标生物药剂学指标安全性指标有效性指标稳定性指标均一性指标10/28/2022药品的特性种类复杂使用专属使用两重性质量隐藏性质量严格性检验局限性与人的健康息息相关专业性强社会公众性缺乏需求价格弹性消费者低选择性需要的迫切性10/28/2022二、药品质量的重要性质量（包括服务）是进入国际市场的通行证，是企业参与市场竞争的支柱质量无所不在，与人人有关，与事事相连。企业在质量中得到生存和发展，产品质量在社会中得到验证。质量是现代经济的永恒主题。10/28/2022药品是一种特殊商品，直接关系到人民群众的生命安全，其质量要求更加严格。10/28/2022二十世纪全世界的重大药害事件氨基比林与白细胞减少症二硝基酚、三苯乙醇与白内障磺胺酏引起严重的肾脏损害氯磺羟喹与亚急性脊髓视神经病孕激素与女婴外生殖器男性化畸形己烯雌酚与少女阴道癌反应停事件10/28/20222006国内大事记5月，5位病人因注射“齐二药”的假药死亡；8月，安徽华源制药生产的“欣弗”引起的不良反应波及十多个省，11人死亡，其他不良反应患者的数量达到430多人。10/28/2022工业用丙二醇比药用的丙二醇在价格上每吨要便宜一两千元钱，所以王桂平就将工业用的丙二醇假冒药用级的丙二醇销售给齐齐哈尔第二制药有任公司。王桂平和齐齐哈尔第二制药有限责任公司的第二笔生意发生在2005年的9月份，这一次，王桂平卖给齐药二厂的不是工业用的丙二醇，而是价格更低的工业原料二甘醇。据王桂平交待，他购进二甘醇，每吨只需七千元左右，再转手卖给齐齐哈尔第二制药有限公司，就涨到每吨一万四千五百元，价格整整翻了一倍多。经泰兴食品药品监督管理局证实，除药品生产许可证外，王桂平提供给齐药二厂的营业执照、药品注册证和产品检验单也都是伪造的。经手购进工业原料二甘醇的齐齐哈尔第二制药有限公司采购员名叫钮忠仁。现年55周岁。他在齐齐哈尔第二制药有限公司工作已有几十年，早年是设备部工人，后转任公司药品采购员。10/28/2022导致假药原料顺利进入生产环节的齐二药公司检验部门，当初当班“把关”的检验员居然是一名仅有一点初中化学知识，没有接受过任何化学检验专业培训，甚至连基本的检验图谱都看不懂的初中生。

10/28/202210/28/202210/28/2022三、药品质量管理体系研究：非临床研究GLP临床试验GCP生产：制剂和原料药GMP中药材GAP经营：GSP使用：GUP上市后再评价：上市前研究的局限性临床不合理用药的严重性10/28/2022临床前阶段：化学药学毒理学临床阶段：I：确认药学作用和安全性II：剂量研究III：对照试验药政审批（资料/工厂）生产/IV期临床商业化生产医院/消费者经销商药政检查

新药申请新药申请报临床报生产

GLPGCP新药证书

批准转正

GUPGSPGMP/GAPGMP/GAP/GCP经营许可证生产许可证

10/28/2022四、药品管理的法制规道2001.2.28颁布2001.12.1生效10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（一）总则1、宗旨

加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和合理用药的合法权益2、适用范围

中国境内从事药品研制、生产、经营、使用和监督管理的单位和个人10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（二）药品生产企业管理1、资质

药品生产许可证（凭此证申领工商营业执照）

GMP证书2、开办条件

人员、与生产相适宜的厂房设施设备、负责质量管理和质量控制的人员和仪器、规章制度10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（二）药品生产企业管理3、行为规范—按GMP组织生产—按批准的工艺进行生产并详细记录；工艺需变更而影响产品质量的，必须报批—原辅材料和内包装材料应为药用级—产品必须经检验，合格后才能放行—经批准可以接受委托生产10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（三）药品经营企业管理1、资质

药品经营许可证（凭此证申领工商营业执照）

GSP证书2、开办条件

人员、与经营相适宜的场所设施设备、质量管理机构和/或人员、规章制度10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（三）药品经营企业管理3、行为规范—按GSP经营药品—对进货进行检查验收—建立详细的购销记录—建立完备的药品保管制度、出入库检查制度—城乡集贸市场不得出售中药材以外的药品10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（四）医疗机构制剂管理1、应取得医疗机构制剂许可证2、应是临床上需要而市场上没有供应的品种，应经药监部门批准3、凭医生处方、仅限于本医疗机构内使用10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（五）药品管理1、临床试验需批准；试验机构资格需认定2、临床试验结束，审批合格→新药证书3、生产药品需取得批准文号（未实施批准文号的除外）4、药品必须符合国家标准（药典、药监局颁布的药品标准）5、企业购进药品需从有生产、经营资格的企业采购10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（五）药品管理6、特殊药品有专用标志10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（五）药品管理7、实行中药品种保护制度8、处方药和非处方药分类管理9、进口药品需取得《进口药品注册证》，港澳为《医药产品注册证》；必须从允许的口岸进口、凭《进口药品通关单放行》10、对于有特殊规定的药品，在销售货或进口前须经指定的药检机构检验11、疗效不确定、不良反应大、危害人体健康者撤销其文号或批准证书10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（五）药品管理12、实行药品贮备制度13、供应不足的药品国家有权干预出口14、进出口麻醉药品、规定的精神药品，需有进出口准许证15、药品通用名不得用于商标注册16、体检10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（五）药品管理17、禁止生产假药、劣药×10/28/2022何谓假药成分与说明书不符用非药品或其他药品冒充规定禁止使用的药品未经批准生产、进口的药品以及未经检验而销售的药品变质污染使用的原料药无批准文号说明书中的适应症或功能主治超出规定10/28/2022何谓劣药含量不符合国家标准未注明或更改有效期超过有效期内包装材料未经批准擅自添加着色、防腐、香料、矫味剂及辅料其他不符合药品标准的10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（六）药品包装管理

与药品直接接触的包装材料和容器（内包材）应符合药用标准，并在药品注册时一同审批药品的包装必须有标签和说明书，其内容应符合规定特殊药品的包装上应印有特殊标志10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（七）药品价格和广告管理药品价格—政府定价—政府指导价

以上两种由政府物价部门依据价格法定价—市场调节价

企业本着公平合理、诚实守信、质价相符的原则定价10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（七）药品价格和广告管理药品广告应取得药监部门给予的广告批准文号广告内容应真实、合法10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（八）药品监督管理药品抽样抽检飞行检查派遣驻厂监督员10/28/2022中华人民共和国药品管理法

（九）法律责任10/28/2022五、GMP基础知识有章可循照章办事有案可查利于追踪10/28/2022GMP药品生产质量管理规范GoodManufacturingPracticeforDrug对药品生产过程实施科学的全面管理和严密的监控以获得预期的质量防止生产过程中药品的污染、混药和错药10/28/2022GMP产生的历史背景反应停事件产生原因：未经严格的临床前药理研究生产厂家曾收到100多例报告却隐瞒不报美法等国幸免于难的原因：FDA审查时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口10/28/2022GMP产生的历史背景该事件虽然引起美国人的不安，但同时引起关注和重视，继而导致FDA修订《联邦食品、药品、化妆品法》：——药厂申报药品必须提供两种证明：有效性和安全性——药厂要向FDA报告不良反应——药品生产要实施GMP10/28/2022GMP的发展进程（一）国际1、验证技术的产生与发展2、WHO的GMP3、美国的GMP4、欧共体的GMP10/28/20221、验证技术的产生和发展50-60年代：美国一些生产静脉注射剂的药厂产品受到细菌污染而导致败血症；70年代增多，在欧洲也有。FDA进行了彻底检查，未发现检验问题，而是灭菌/消毒不均匀所致。检验不能作为支持产品质量和灭菌/消毒的依据引入验证（Validation）概念引申→通过灭菌/消毒验证的产品、不需每批进行无菌/微生物测试10/28/20222、WHO的GMP1967作为《国际药典》的附录1977确定为WHO的法规考虑到各国经济发展的不平衡以及药品的特殊性，WHO的GMP较为原则，使用时通用性强10/28/20223、美国的GMP1972：向美国输出药品、以及美国国内生产药品的药厂必须符合美国的GMP1976：成为美国的法律10/28/20224、欧盟的GMP欧共体GMP：1989PIC-GMP指南：因PIC（药品生产检查互认公约）国家为北欧七国，与欧共体成员国不一致，故PIC委员会制定了与欧共体GMP（1992）一致的PIC-GMP指南具有地域性，是推广GMP的一种新动向10/28/2022GMP的发展进程（二）中国1982中国医药公司GMP试行本1985国家医药管理局行业GMP1988卫生部第一部法定的GMP1992卫生部修订1999国家药品监督管理局98版GMP10/28/2022GMP的发展进程（二）中国1999年底：生物制品、血液制品2000年底：粉针剂、大容量注射剂2002年底：小容量注射剂2003-2005：其他剂型将在“十五”期间全部通过GMP认证10/28/2022GMP的发展趋势在国际上为更多政府和企业公认为行之有效的制度；已趋向国际化，在基本原则和实施方法上大同小异；成为国际医药贸易的技术壁垒修订周期加快，内容更为丰富和完善，要求更加严格与合理已趋向强制性10/28/202298版GMP简介

共十一个章节总则机构与人员厂房与设施设备物料卫生验证文件生产管理质量管理产品销售与收回自检附则10/28/2022总则适用于制剂生产全过程和原料药生产过程中影响质量的关键工序10/28/2022机构与人员明确职责：生产与质量管理部门确定人员：资质人员培训：GMP、安全、岗位、专业、卫生学人员档案10/28/2022厂房与设施布局合理，不对药品生产产生污染防止昆虫、动物进入的措施洁净厂房内表面平整、无颗粒脱落，易清洁空间及面积与生产适宜洁净区温度：18-26℃，湿度：45-65%，压差：不同级别5帕、与非洁净区10帕人/物进出防污染措施专门的仪器室10/28/2022设备应符合工艺要求，易清洗、消毒、灭菌固定管道应有名称、流向的标识计量器具的管理状态标识使用、维修、维护保养10/28/2022物料供应商审计

物料代号、批号

物料的在库管理入库：验收储存：状态标识、期限发放：先进先出退库：验收不合格品管理：专区10/28/2022物料待检不合格合格10/28/2022卫生卫生制度环境卫生

工艺卫生

人员卫生

消毒剂管理

工作服

空气消毒

状态标记

清洁工具的管理10/28/2022厂房、设备、容器的清洁清洁规程清洁方法：淋洗？擦洗？清洁程序：间隔时间：使用后-清洁开始、清洁结束-使用清洁剂/消毒剂：定期更换消毒剂清洁工具的选择、清洁与存放10/28/2022人员卫生不化妆、不佩带饰物、不用手直接接触药品健康档案、体检：无传染病、无暴露性伤口正确穿戴工作服进入洁净区的程序：换鞋→脱外衣→洗手、消毒→穿工作服（从上到下）、戴口罩→进入生产区×√10/28/2022工作服的管理工作服的材质与式样工作服的清洗10/28/2022验证证明任何程序、生产过程、设备、物料或系统确实能达到预期结果的有文件的一系列活动验证主计划（ValidationMasterPlan）验证方案（ValidationProtocol）验证报告（ValidationReport）10/28/2022验证工艺验证分析方法验证清洁验证设备验证（确认）

厂房、公用设施、生产设备、检验设备、分析仪器确认设计确认（DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ）10/28/2022验证验证的方式前验证同步验证回顾性验证10/28/2022文件可分为标准和记录两大类标准：指导操作、管理的实施记录：记载操作、管理的执行情况10/28/2022文件文件管理的基本要求应有编号、版本号、生效日期分发收回应有记录现场无已撤销的和过失的文件定期检查其有效性记录填写应真实、及时10/28/2022生产管理生产标准文件

生产过程生产指令批号批生产记录清场

中间站物料平衡生产偏差零头模具工艺用水的管理10/28/2022工艺用水饮用水纯化水：离子交换、超滤、蒸馏、反渗透注射用水：蒸馏、反渗透10/28/2022包括质量保证（QA）和质量控制（QC）两部分质量管理10/28/2022质量管理QA1.审核、批准

标准、程序、方案、放行…2.检查、追踪

供应商审计、内部审计、外部检查、CAPA…3.调查、处理

偏差、化验室异常数据（OOS）、不合格品、投诉…QC负责所有检验工作负责整个检验系统的管理，包括：标准和方法的确定、试剂管理、仪器管理……—为QA提供数据支持10/28/2022产品销售与收回销售管理

详细的销售记录

客户资质的确认退货管理退货应进行验收退货的处理应有专门程序

10/28/2022投诉的接收

投诉处理以及处理信息的反馈

不良反应如实记录

重大问题向药监部门报告

投诉与不良反应报告10/28/2022自检定期进行应覆盖GMP的所有方面编制自检计划→形成自检小组→起草自检方案→自检实施→检查结果的评估→给出整改和预防措施→整改和预防措施实施情况的追踪10/28/2022结束语药品的质量是设计出来的，也是生产出来的。质量是药品生产企业的生命线。从我做起，关注质量！10/28/2022

谢谢！10/28/2022氨基比林与白细胞减少症

1922～1934年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国，常被人们用于退热、止痛。造成众多用药者粒细胞缺乏，在美国死亡1981人，在欧洲死亡200余人，然而人们并未引起重视。服用氨基比林的患者有许多人发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少。在美国到1934年有1981人死于与使用本用有关的疾病。在欧洲大约有200人死亡。10/28/2022二硝基酚、三苯乙醇与白内障

三十年代初期美国流行“药物减肥”，在美国、欧洲部分国家、巴西等过许多妇女使用二硝基酚做为减肥药。到1937年人们发现这些国家的白内障患者大量增加，调查发现这些患者均使用过二硝基酚，白内障的发生率大约在1%左右。三苯乙醇为一种降低胆固醇的药物，于20世纪50年代后期上市，临床上很快就发现该药能引起脱发、皮肤干燥、男性乳房增大、阳痿、视力下降、白内障，在美国有几十万人服用过此药，引起白内障的约千人。10/28/2022磺胺酏引起严重的肾脏损害

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