药理学g08-1第八章 抗生素课件

第八章抗生素Antibiotics抗生素定义..某些微生物（真菌、放线菌、细菌）的代谢产物或合成的类似物–在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活–对宿主不会产生严重的毒性应用1,抑制病原菌的生长–用于治疗细菌感染性疾病..2,具有抗肿瘤活性–用于肿瘤的化学治疗..3,免疫抑制和刺激植物生长作用–抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面来源..生物合成（发酵）青霉素G..化学全合成氯霉素..半合成方法阿莫西林

抗生素和抗菌素..来源..活性..应用AntibioticsAntibacterial抗生素是具有抗病原体活性的一大类物质，而抗菌素是抗生素中的两个重要组成部分，抗菌素是针对相应的病原菌和病原体进行治疗的药物。喹喏酮类（如环丙沙星等沙星类药物）、磺胺类（如复方新诺明等）均为抗菌素药。抗生素与消炎药的区别老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素，但实际上严格意义上讲消炎药和抗生素应该是不同的两类药物。我们所用的抗生素不是直接针对炎症来发挥作用的，而是针对引起炎症的微生物，是杀灭微生物的，而消炎药是针对炎症的，比如常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。半合成抗生素..通过结构改造–增加稳定性–降低毒副作用–扩大抗菌谱–减少耐药性–改善生物利用度–提高治疗效力主要内容..介绍用于细菌感染疾病治疗中常用的抗生素的化学–β-内酰胺抗生素–四环素类抗生素–氨基糖甙类抗生素–大环内酯类抗生素等–氯霉素类抗生素抗生素杀菌作用的主要机制第一节β-内酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics

β-内酰胺抗生素

β-LactamAntibioticsβ-内酰胺环的作用..四元环张力较大–使化学性质不稳定..易发生开环导致失活–发挥生物活性的必需基团....抑制细菌的生长β-内酰胺抗生素的分类..经典–青霉素（西林）类（Penicillins）–头孢菌素类（Cephalosporins）.非经典青霉素类(Penicillins)非经典的β-内酰胺抗生素..碳青霉烯（Carbapenem）..青霉烯（Penem）..氧青霉烷（Oxypenam）..单环的β-内酰胺（Monobactam）结构特征X单晶衍射苄青霉素钾的三维立体结构图象一、青霉素类二、头孢菌素类三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂结构和化学名..（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸青霉素的结构特征由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的酰基衍生物..由Cys(L-半胱氨酸)、Val（D-缬氨酸）及侧链构成结构特点..母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成..二个环的张力都比较大结构特点易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂–环中羰基和氮的孤对电子不能共轭–来自细菌则产生药效–来自其它情况则导致失效

发现..第一个用于临床的抗生素..由青霉菌的培养液中分离而得MicrographCultureTimeline细心与协作精神的胜利atriumphofaccidentandshrewdobservation..青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。..A.Fleming细心与协作精神的胜利..化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。Florey生产..用发酵的方法进行制备..天然的Penicillins至少有五种天然存在的青霉素..青霉素G..青霉素X..青霉素K..青霉素V..青霉素NPG性状..有机酸（pKa2.65～2.70）..不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）–常用钠盐或钾盐..水溶液在室温下易分解..用粉针，注射前新鲜配制稳定性..1，强酸性..2，弱酸性..3，碱性或酶..4，胺和醇强酸裂解弱酸重排碱酶开环1，强酸性1，强酸性强酸加热或HgCl2存在下，生成青霉酸和青霉醛酸，前者可进一步裂解成青霉醛和青霉胺2，弱酸性稀酸溶液中（pH4）可重排成青霉二酸；（青霉素G不可口服的原因）3，碱性或酶在碱（或酶）的催化下，β-内酰胺环可水解（或酶解）成青霉酸而失效；4，胺和醇.胺和醇向β-内酰胺环进攻–生成青霉酰胺–和青霉酸酯注射给药(弱酸)..不能经口服给药–胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解–失去活性..只能注射给药例十、青霉素一）、药名提示：又称苄青霉素。（利用药物的曾用名，帮助药物结构的记忆）“苄”苄基：即苯甲基，连接在青霉素类基本结构6-APA上构成青霉素。二）、结构分析：1、具β-内酰胺结构：易水解。a、在碱性条件下水解成青霉酸；b、酸性条件下水解成青霉二酸；c、强酸性条件下水解成青霉醛、青霉胺。属氮上无取代基的酰胺：具异羟肟酸铁盐反应，生成酒红色络合物；2、

2位上有一个酸性相当强的羧酸，可成盐，如钠盐或钾盐，以增加水溶性；3、

2、5、6位为手性碳，因而具有旋光性。8-43．青霉素钠具有下列哪些性质ABFGHA.在碱性介质中，β-内酰胺环破裂B.有严重的过敏反应C.在酸性介质中稳定D.6位上具有α-氨基苄基侧链E.对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有效F.对G+菌效果好G.易产生耐药性H.是第一个用于临床的抗生素I.能口服作用机制---细菌细胞壁..包裹在细胞外面的一层刚性结构–决定着微生物细胞的形状–保护..不因内部高渗透压而破裂细菌细胞壁成分.主要成分粘肽.网状结构的含糖多肽.由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成细胞壁的生物合成细胞壁的生物合成β-内酰胺类抗生素的作用部位..抑制粘肽转肽酶–不能进行转肽反应–阻碍细胞壁的形成..导致细菌死亡葡萄球菌给药后的葡萄球菌作用机制..青霉素和粘肽的末端结构类似..取代粘肽的D-Ala-D-Ala(D-丙酰胺-D-丙氨酸)，竞争性地和酶活性中心以共价键结合..构成不可逆的抑制作用选择性..哺乳动物细胞无细胞壁..细菌细胞有细胞壁–G+的细胞壁粘肽含量比G-高–Benzylpenicillin对G+的活性比较高G+的细胞壁粘肽含量比G-高吸收和排出..注射给药后，能被快速吸收..以游离酸的形式经肾脏排出延长作用时间的方法..与丙磺舒合用–降低Benzylpenicillin的排泄速度..制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间–普鲁卡因青霉素40万U，维持24h；苄星青霉素，120万U，维持15天..羧基酯化–在体内缓慢释放Benzylpenicillin临床应用..用于G+引起的全身或严重的局部感染–如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等过敏反应..某些病人中易引起过敏反应–严重时过敏性休克。发生率1/6万死亡率10％..在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用过敏原..外源性过敏原--蛋白多肽类杂质–生物合成时带入（残留量）..内源性过敏原--高分子聚合物–可能来自于生产，贮存和使用过程..β-内酰胺环开环、聚合交叉过敏β-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应–抗原决定簇青霉噻唑基–不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基天然青霉素的缺点(4点)..1对酸不稳定–只能注射给药，不能口服,po无效..2抗菌谱比较狭窄–对G+效果比对G-的效果好..3耐药菌,不耐酶耐药金葡菌达90％；..4有严重的过敏性反应半合成青霉素(哪三类)..自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物..取得重大进展–口服的耐酸青霉素–广谱青霉素..G+，G-–耐酶青霉素耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素半合成青霉素衍生物Benzylpenicillin的结构改造6-APA半合成青霉素的原料PenicillinG经酶解生成6-APA半合成青霉素的合成..1，酰氯法..2，酸酐法..3，DCC法6-APA与相应的侧链酸缩合临床上半合成青霉素

衍生物钠盐的制备耐酸青霉素青霉素V耐酸青霉素的改造α－碳（侧链酰胺）都具有吸电子的取代基(如苯氧基)，由于吸电子基的诱导效应，阻止了电子转移，使它不能生成青霉二酸。故对酸稳定。耐酸青霉素的改造耐酸青霉素的改造耐酶青霉素耐酶青霉素的结构改造耐酶青霉素的特点：侧链酰胺上都有较大的取代基，占有较大的空间。由于空间限制，酰胺侧链R与羰基间的单键旋转受阻，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性。常用药物有甲氧苯青霉素、乙氧萘青霉素、苯唑青霉素、邻氯青霉素等。甲氧西林cillin特点：（1）耐酶；（2）不耐酸；（3）对G－杆菌无效。特点：（1）耐酶；（2）耐酸；（3）对G－杆菌无效。适应症：耐药金葡菌感染苯唑西林oxacillinOxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。

广谱青霉素广谱青霉素的结构改造70年代发现，α－碳上引入极性或亲水基团。还有在侧链引入噻吩、呋喃、咪唑、哌嗪等产生广谱青霉素。常见药物有氨苄青霉素、羧苄青霉素、羟氨苄青霉素、呋苄青霉素、苯咪青霉素等。氨苄西林(认结构*)化学名6－[D－(－)－2－氨基－苯乙酰氨基]青霉烷酸的三水化合物例十二、氨苄西林一）、药名提示：“氨苄”提示结构为青霉素的苄基侧链上接了一个氨基。二）、结构分析：1、具β-内酰胺结构：易水解，发生青霉素的各种分解反应；2具a-氨基酸结构：茚三酮反应显紫色，加热后显红色3、侧链具游离氨基：a水溶液中游离的氨基，具碱性、亲核性，进攻β-内酰胺环的羰基，发生开环聚合反应，失去抗菌活性；b、氨基在醋酐乙腈溶液中，被酰化，咪唑又使β-内酰胺开环，此开环物可定量地与氯化高汞反应，用于含量测定；4、侧链具手性碳：具旋光性，临床用右旋体，R-构型。广谱的半合成青霉素

阿莫西林(Amoxicillin)(认结构)側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型Amoxicillin的氨基侧链引起聚合反应

哌拉西林*替莫西林

半合成青霉素耐酸青霉素：侧链具吸电子基耐酶青霉素：侧链引入立体障碍性基团广谱青霉素：侧链引入极性基团，如-NH2，-OH，-COOH，-SO3HPenicillins的构效关系Penicillins的构效关系Penicillins的构效关系Penicillins的构效关系Penicillins的构效关系Penicillins的构效关系表38-2青霉素类各种重要药理特性耐酸耐酶广谱抗绿脓杆菌青霉素G────青霉素V+───甲氧西林─+──苯唑西林++──氯唑西林++──双氯西林++──氨苄西林+─+─阿莫西林+─+─羧苄西林──++呋苄西林──++阿洛西林──++哌拉西林──++小结..重点药物–青霉素..青霉素类的结构特点..半合成青霉素(三类)..青霉素的构效关系抗生素定义单项选择题8-2．青霉素钠在室温和