细菌的感染课件

第5章细菌的感染

InfectionofBacteria第一节细菌感染的类型感染(infection):微生物侵入宿主体内，生长繁殖、释放毒性物质并与宿主防御机制相互作用引起不同程度的病理过程。致病菌(病原菌,pathogen):能使宿主致病的细菌一.感染的来源

（一）外源性感染（exogenousinfection）来源于宿主体外病原菌所致的感染。传染:来自宿主外的微生物，通过一定方式从一宿主传到另一宿主的感染则为传染。病人带菌者：携带有某些致病菌的健康人，传染病恢复期仍排菌者（重要传染源）病畜和带菌动物：人畜共患病

（三）医院感染:患者在住院期间发生的感染。

其感染来源又分：1.交叉感染2.自身感染：由病人自己体内正常菌群引起的感染3.医源性感染医院感染的致病菌可以是常见致病菌，也可以是条件致病菌。二.细菌传播方式与途径

（一）传播方式按病原体进入的方式分：

1直接进入；2间接进入；3媒介方式按病原体在机体间的传播方式分：1、水平传播：病原生物在人群中不同个体之间的传播。2、垂直传播：存在于母体的病原生物经胎盘或产道由亲代传播给子代的传播（二）感染途径呼吸道感染消化道感染泌尿生殖道传播皮肤传播血液传播虫媒叮咬传播接触感染多途径传播隐性感染潜伏感染显性感染带菌状态三.细菌性感染的类型急性感染慢性感染局部感染全身感染毒血症内毒素血症菌血症败血症脓毒血症3.显性感染apparentinfection(传染病)

宿主细胞受到不同程度的损害，生理功能发生改变，并出现一系列的临床症状和体征

（1）急性感染（acuteinfection）

（2）慢性感染（chronicinfection）（1）局部感染（localinfection）

（2）全身感染（generalizedinfection；systemicinfection）毒血症（toxemia）：致病菌侵入宿主后，只在机体局部生长繁殖，病菌不进入血循环，但其产生的外毒素入血。外毒素经血到达易感的组织和细胞，引起特殊的毒性症状。例如白喉、破伤风等。内毒素血症（endotoxemia）:革兰阴性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后释放出大量内毒素；也可由病灶内大量革兰阴性菌死亡、释放的内毒素入血所致。1.致病性(pathogenicity)：病原生物在宿主体内定居、增殖并引起疾病的性质。是质的概念。2.毒力（virulence）：指病原生物致病性的强弱程度，是量的概念。包括侵袭力和毒素。常用半数致死量（LD50）和半数感染量（ID50）衡量。第二节细菌的致病机制细菌的致病过程侵入机体并定居于一定组织适应宿主环境进行繁殖和扩散抵抗宿主防御机能产生并释放毒素一侵袭力（invasiveness）

侵袭力：指病原菌能突破宿主皮肤、黏膜生理屏障等免疫防御机制，进入机体并在体内定植、繁殖和扩散的能力。侵袭力主要包括：荚膜和微荚膜、侵袭性物质和黏附素等。1黏附与定植

黏附是引起感染重要条件黏附

细菌表面与细胞表面的配受体相互作用

这些细菌表面物质称黏附因子（adhesivefactor）=黏附素（adhesin），如菌毛、菌体成分。AdhesionadhesinEPITHELIUM上皮细胞receptorBACTERIUM黏附与致病性:抗黏液冲刷,细胞纤毛运动和肠蠕动等清除作用,利于病菌定居2繁殖和扩散物质：侵袭性酶、侵袭素3抵抗宿主的防御机制：抗吞噬作用：荚膜、溶血素、杀白细胞素抗调理作用：荚膜多糖中的唾液酸、SPA

抗sIgA作用：IgA蛋白酶细菌生物膜（1）来源

G+菌（主要来源）

G-菌（部分来源）（2）化学成分、结构蛋白质

A-B模式A亚单位--决定毒性B亚单位--结合活性部分，与靶细胞上受体结合（无毒性）。

A：活性亚单位B：结合亚单位

外毒素分子结构：A-B模式2．内毒素（endotoxin）

概念：是G-菌细胞壁脂多糖，菌体崩解时释放，性质稳定。（1）来源

G-菌（2）化学成分、结构脂多糖包括：脂质A

核心多糖特异多糖

脂蛋白脂多糖脂质双层形态与结构细胞壁特殊组分：外膜（3）特点相对稳定，耐热有抗原性，但抗体的中和作用较弱。不能→类毒素内毒素与外毒素的比较种类外毒素内毒素来源革兰阳性菌及部分革兰阴性菌革兰阴性菌存在部位活菌分泌或细菌溶解后散出细胞壁成分、细菌裂解后释出化学成分蛋白质脂多糖稳定性差、60-80℃30分钟破坏好、160℃2-4小时破坏毒性作用强、对机体组织器官有选择性，引起特殊临床表现较弱、各种内毒素作用大致相同，引起休克，发热，DIC等抗原性强，能刺激机体形成抗毒素，经甲醛脱毒后能形成类毒素弱，能刺激机体形成抗体，但无中和作用，甲醛处理后不能形成类毒素3细菌分泌系统与细菌毒力细菌的分泌系统广泛存在于致病菌中。目前研究发现细菌有5型分泌系统(Ⅰ---Ⅴ)，负责输送、装配、转运和分泌蛋白质。研究发现，细菌的毒力因子，包裹粘附因子和分泌毒素都需要分泌和转运。Ⅲ型分泌系统细菌的分泌系统的发现是近年为细菌致病机制研究的重要进展，其中的Ⅲ型分泌系统与动植物的许多革兰氏阴性病原菌的毒力因子的分泌有关。在病原菌与宿主细胞接触后，这一系统得以启动，具有接触介导的特征。启动后细菌分泌与毒力有关的多种蛋白质，与相应的伴侣蛋白结合，从细菌的胞浆直接进入宿主细胞胞浆，发挥毒性作用。Ⅲ型分泌系统通常由30～40kbp大小的基因组编码，以毒力岛的形式存在于细菌的大质粒或染色体。

除Ⅲ型分泌系统之外，革兰氏阴性菌尚有I型、Ⅱ型与Ⅳ型分泌系统。I型可将细菌分泌物的蛋白质直接从胞浆送达细胞表面。如大肠杆菌的溶血素。Ⅱ型则是细菌将蛋白质分泌到周质间隙，经切割加工，然后通过微孔蛋白穿越外膜分泌到胞外。Ⅳ型是一种自主运输系统，其分泌的蛋白质需切割加工，而后形成一个孔道使自身穿过外膜。如幽门螺杆菌的CagA分泌系统就是以这种方式将Ca蛋白直接注入宿主细胞。

第三节细菌感染的影响因素一细菌因素：(1)细菌的毒力(2)侵入宿主机体的菌量(3)侵入部位是否合适(4)某些细菌的免疫病理作用二宿主因素：生理状况免疫系统功能三自然环境和社会环境

细菌感染性疾病一直严重威胁着人类的生存与发展。

细菌的耐药性

19世纪末，Ehrlich提出寻找一种“神奇的子弹”，可以杀死侵入人体内的病原菌而不伤害人体组织。霉菌抑菌圈金黄色葡萄球菌青霉素

1928年，Fleming很偶然地发现了青霉素。1941年，青霉素正式用于临床，细菌感染性疾病的治疗从此进入抗生素时代。

进入20世纪80年代，越来越多的细菌产生耐药性，变得愈加难以对付。细菌耐药性了解耐药性的现状和产生机制

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正确地使用抗菌药物

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研制和开发新型抗感染药物

控制细菌耐药性的产生和扩散细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制

二、细菌耐药性概念及其危害性

三、临床上常见的耐药菌

四、耐药性产生的生化机制

五、耐药性产生的分子机制

临床应用的抗菌药物包括抗生素和化学合成抗菌药物。一、抗生素的杀菌机制

抗生素（antibiotic）：由细菌、真菌、放线菌等产生的抗生物质，极微量即能选择性杀灭或抑制其它微生物或肿瘤细胞。

抗菌药物的作用靶位抗生素的杀菌机制：干扰病原菌的代谢过程，包括：

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阻碍细胞壁的形成

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抑制蛋白质的合成

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抑制核酸的合成

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影响细胞膜的功能一、抗生素的杀菌机制1、阻碍细胞壁的形成

一、抗生素的杀菌机制大肠杆菌肽聚糖合成过程单体的形成跨膜转运肽聚糖链的组装及三维结构的构建←糖肽类抗生素：万古霉素、替考拉宁，与UDP-胞壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala结合，形成复合物，可能抑制肽聚糖链延伸或肽链交联。一、抗生素的杀菌机制↓↓β-内酰胺类抗生素：能与细菌竞争性抑制参与肽聚糖合成所需的转肽酶、转糖基酶等。一、抗生素的杀菌机制

1、青霉素类：天然青霉素、耐酶青霉素(甲氧西林)、广谱青霉素(氨苄西林、阿莫西林)和酰脲类青霉素(派拉西林)。

2、头孢菌素类：第一代(头孢拉定)、第二代(头孢呋辛)、第三代(头孢他啶、头孢曲松)、第四代(头孢吡肟)β-内酰胺类抗生素的主要种类一、抗生素的杀菌机制

3、单环β-内酰胺类：氨曲南

4、头霉素：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦

5、碳青霉烯类：亚胺培南、比阿培南、益他培南

6、青霉烯类：法罗培南一、抗生素的杀菌机制2、抑制蛋白质的合成

许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功能，抑制蛋白质合成，导致细菌死亡。一、抗生素的杀菌机制

（1）氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿贝卡星等

（2）四环素类：四环素、大器环素、甘氨酰环素、替吉环素

干扰核糖体30S亚基一、抗生素的杀菌机制

（3）大环内酯类抗生素：红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、酮内脂（泰利霉素、Cethromycin）等（4）林可霉素和克林霉素

（5）氯霉素

干扰核糖体50S亚基（6）奎奴普丁/达福普汀、利奈唑酮3、抑制核酸的合成

新生霉素

DNA多聚酶喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星）

DNA解旋酶一、抗生素的杀菌机制4、影响细胞膜的通透性

一、抗生素的杀菌机制多粘菌素的两极性：亲水部分与细胞膜蛋白质部分结合，亲脂部分与细胞膜磷脂结合，使得细胞膜结构解聚，膜的通透性增加。利福平、利福定、利福喷丁、利福布丁、利福拉吉细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制

二、细菌耐药性概念及其危害性

三、临床上常见的耐药菌

四、耐药性产生的生化机制

五、耐药性产生的分子机制

二、细菌耐药性概念及其危害性细菌耐药性（bacterialdrugresistance）病原菌对抗菌药物产生了抵抗力，即由原来敏感（sensitive，S）变为不敏感或耐药（resistant，R）。敏感耐药多重耐药性（multiple-drugresistance）

细菌同时对多种作用机制不同（或结构完全各异）的抗菌药物具有耐性。

结核分枝杆菌同时对异烟肼、利福平、链霉素耐药。

二、细菌耐药性概念及其危害性

今天，越来越多的细菌产生耐药性，甚至多重耐药性，耐药水平越来越高，细菌耐药性播散迅速，已成为一个全球性问题。二、细菌耐药性概念及其危害性耐药性细菌在世界各地的分布图耐药性细菌在世界各地的分布图二、细菌耐药性概念及其危害性细菌耐药性的出现，造成现存有效抗菌药物不断失效，逐步限制着治疗方案的选择。耐药菌感染导致住院时间延长，费用增加，医院感染发病率和病死率增高。

二、细菌耐药性概念及其危害性

人类已面临“抗生素耐药性危机”，可能将进入“后抗生素时代（post-antibioticera）”。

二、细菌耐药性概念及其危害性细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制

二、细菌耐药性概念及其危害性

三、临床上常见的耐药菌

四、耐药性产生的生化机制

五、耐药性产生的分子机制

三、临床上常见耐药菌1、金黄色葡萄球菌

20世纪80年代，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染暴发波及全球。

有的MRSA菌株仅万古霉素有效！

2002年，发现万古霉素高度耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）

。大肠杆菌不动杆菌肺炎杆菌绿脓杆菌2、革兰阴性杆菌三、临床上常见耐药菌最为重要的是产超广谱β-内酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamase,ESBL）菌株。

ESBL能灭活青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环β-内酰胺类等，仅对头霉素和碳青霉烯类敏感。三、临床上常见耐药菌3、肠球菌耐万古霉素肠球菌（VRE）已在全球蔓延，暴发流行多发生在ICU。

三、临床上常见耐药菌4、结核分枝杆菌耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐药结核杆菌检出率高。三、临床上常见耐药菌5、肺炎链球菌

20世纪40年代，肺炎链球菌对青霉素高度敏感。70年代末，发现高水平青霉素耐药株（PRSP）。三、临床上常见耐药菌6、志贺菌7、沙门菌8、淋球菌三、临床上常见耐药菌细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制

二、细菌耐药性概念及其危害性

三、临床上常见的耐药菌

四、耐药性产生的生化机制

五、耐药性产生的分子机制

由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性（孔蛋白）的改变，阻止药物吸收，使

抗生素无法进入

菌体内。四、耐药性产生的生化机制1.减少药物吸收

绿脓杆菌、大肠杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌等可粘附于固体（如导管、插管、生物材料移植物）或腔道表面，形成微菌落，并分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身包裹而形成生物膜，阻止杀菌物质和抗菌药物的渗透，产生多重耐药性。四、耐药性产生的生化机制

细菌具有能量依赖性主动外排系统，可将不同结构的抗生素同时泵出体外，使

菌体内的抗生素浓

度明显降低，呈多

重耐药性。

2、增加药物排出四、耐药性产生的生化机制细菌产生灭活酶（钝化酶），通过修饰或水解作用破坏抗生素，使之转化成为无活性的衍生物。这是细菌产生耐药性的最重要方式。

3、灭活作用四、耐药性产生的生化机制

β-内酰胺类：青霉素酶、β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺酶

氨基糖苷类：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶

红霉素：红霉素酯酶四、耐药性产生的生化机制细菌通过基因突变，造成抗生素作用位点变异，使抗菌药物不能与靶位结合，失去杀菌作用。

4、靶位改变四、耐药性产生的生化机制细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制

二、细菌耐药性概念及其危害性

三、临床上常见的耐药菌

四、耐药性产生的生化机制

五、耐药性产生的分子机制

亦称点突变，是指细菌的遗传基因发生突然而稳定的结构改变，包括一对或少数几对碱基的缺失、插入或置换。五、耐药性产生的分子机制

1、基因突变（genemutation）耐药性基因突变的特点：●

随机发生

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对一种或两种相类似的药物产生耐药

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稳定

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耐药菌株产生的频率为10-10～10-7五、耐药性产生的分子机制

结核杆菌产生多重耐药性，与染色体多个耐药基因突变的逐步累加密切相关。

革兰阴性杆菌某些窄谱β-内酰胺酶编码基因发生突变（大多为点突变），产生ESBL。五、耐药性产生的分子机制

耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌株中，使后者获得耐药性。基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主要原因。2、基因转移（genetransfer）五、耐药性产生的分子机制携带耐药基因的基因转移元件

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质粒（plasmid）