慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKDMBD的规范治疗-课件

慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常

CKD-MBD

1慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常

CKD-MBD慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨病CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗2慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来2CKD-MBD概念以往用语：“肾性骨病”和“肾性骨营养不良”，未能很好地包含钙、磷代谢紊乱的内容。2005年在国际肾脏病一体化治疗协调委员会（K/DIGO）召开的矿物质代谢及其骨病的会议上提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。3CKD-MBD概念以往用语：“肾性骨病”和“肾性骨营养不良CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：1.生化改变：钙、磷、PTH和VitD代谢异常。2.肾性骨病：骨的转换、矿化、容量等的异常。3.异位钙化：血管或其他软组织的钙化。MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.4CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的CKD-MBD生物化学改变之一

磷代谢CKD-MBD生物化学改变之一

磷代谢5正常磷代谢正常成人体内磷储备为400-800g85%在骨骼中以羟磷灰石的形式存在14%在细胞内存在1%存在于细胞外血磷正常值范围，2.5~4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)。6正常磷代谢正常成人体内磷储备为400-800g6正常磷代谢血清中测得磷的高低只是机体磷储存当中一小部分的反映，不能完全代表全身磷储备的状态。磷和磷酸盐通常可以互指，但是通常磷包含了两种血清无机离子的形式，HPO42-和H2PO4-.磷参与许多重要的生理活动，包括骨骼形成、矿物质代谢细胞膜磷脂构成线粒体代谢的能量传递（ATP)7正常磷代谢血清中测得磷的高低只是机体磷储存当中一小部分的反映磷的摄入磷几乎存在于所有食物中。以美国饮食为例，平均每日饮食中含有磷酸盐1000~1400mg食物当中只有60%~70%的磷被吸收，每日800mg左右，即每周约有5000mg的磷进入到细胞外液中。8磷的摄入磷几乎存在于所有食物中。以美国饮食为例，平均每日饮食大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点9大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点9磷的排泄几乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由粪便排出。绝大多数无机磷能够自由被肾小球滤过，约70~80%会被近曲小管重吸收，这里是肾脏磷排泄的最基本的调节点，其余20~30%在远曲小管重吸收。当肾脏排磷减少时粪便排磷就会增加。10磷的排泄几乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由粪便排出慢性肾脏病磷代谢异常当肾小球滤过率下降至50~60ml/min/1.73m2时，肾脏对磷的清除功能开始下降。11慢性肾脏病磷代谢异常当肾小球滤过率下降至50~60ml/mi肾脏磷排泄的调节肾脏磷排泄受到血磷变化的敏感调节，既往认为PTH、VitD是调节钙磷代谢的主要激素，但是近年来对某些先天或后天低磷血症的罕见疾病的研究发现存在着PTH、VitD以外的调节血磷的物质，统称Phosphatonin(磷调素)分泌型曲连蛋白4(sFRP-4)细胞外基质磷糖蛋白(MEPE)成纤维细胞生长因子23(FGF-23)

12肾脏磷排泄的调节肾脏磷排泄受到血磷变化的敏感调节，既往认为P成纤维细胞生长因子23(FGF-23)成纤维细胞生长因子家族的一员，分子量32,000db，主要产生于肾组织、骨细胞、成骨细胞FGF-23促进肾脏对磷的排泄通过①直接作用于近曲小管，较少磷的重吸收；②间接作用是抑制1-a羟化酶，减少VitD3的合成，减少磷的重吸收。在慢性肾功能不全患者出现FGF-23的升高，往往伴随着磷和PTH水平的升高13成纤维细胞生长因子23(FGF-23)成纤维细胞生长因子家族高磷血症及其调节血磷升高1α羟化酶活性PTHFGF-231,25(OH)2D升高1,25(OH)2D下降肾脏磷排泄刺激抑制14高磷血症及其调节血磷升高1α羟化酶活性PTHFGF-231,CRF高血磷的危害高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生，PTH基因表达，促PTH分泌增加高血磷抑制肾脏1-a羟化酶活性，拮抗1，25（OH）2D3对PTH的抑制作用高血磷可使钙磷乘积增高，软组织钙化危险增加15CRF高血磷的危害高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生，PTH基因表CKD-MBD生物化学改变之二

钙代谢CKD-MBD生物化学改变之二

钙代谢16正常钙代谢成年人体内钙主要存在于骨骼（99%）、软组织（0.6%）及细胞外液中（0.1%）正常人血清钙包括结合钙，蛋白结合钙，占40~45%离子钙，占40-50%，生理学活性部分，正常人离子钙浓度1.25~1.5mmol/L络合钙，如碳酸钙、磷酸钙、枸橼酸钙等，占5~10%17正常钙代谢成年人体内钙主要存在于骨骼（99%）、软组织（0.慢性肾脏病钙代谢异常与磷相似，在整个CKD过程至GFR降到30ml/min/1.73m2时，血钙水平一般维持在正常水平，但是代价是甲状旁腺亢进。在CKD晚期，活性维生素D水平不足以维持肠道对钙的吸收，即钙吸收减少。此时，多数CKD3-4期的患者，肾小管会最大程度重吸收钙，尿钙排出量很低。18慢性肾脏病钙代谢异常与磷相似，在整个CKD过程至GFR降到3CKD-MBD生物化学改变之三

维生素DCKD-MBD生物化学改变之三

维生素D19肾脏病与维生素D代谢概念前体及活性维生素D来源皮肤食物VitD1-a羟化酶1,25(OH)2D,1-a羟化酶主要由肾脏近曲小管产生，因此慢性肾脏病患者会出现1-a羟化酶的缺乏，进入导致活性维生素D的缺乏20肾脏病与维生素D代谢概念前体及活性维生素D201,25(OH)2D3的变化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage3Stage2Stage4CKDStage12570targettargetMartinezetal.NDT

1996;11:22-28.211,25(OH)2D3的变化eGFR(mL/min/1.7CKD-MBD生物化学改变之四

甲状旁腺素CKD-MBD生物化学改变之四

22甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺素（parathyroidgland，PTH）是含有84个氨基酸残基的直链多肽，分子量为9500，其生物活性取决于氨基端的第1-27位氨基酸残基。

正常人血浆PTH的浓度为10-50ng/L，半衰期为20-30min。PTH主要在肝内水解灭活，其代谢产物经肾排出体外。23甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺素（parathyroidgl甲状旁腺激素生理学PTH是体内维持血钙稳态的主要激素，总的效应是升高血钙和降低血磷水平。在甲状腺手术中不慎误将甲状旁腺摘除，可引起严重的低血钙，神经和肌肉的兴奋性异常增高，可发生手足搐搦，严重时可引起呼吸肌痉挛而造成窒息。PTH维持钙的稳态的机制包括：1）增加骨骼中矿物质溶解，释放钙和磷；2）增加肾脏对钙的重吸收和磷的排泄；3）增加肾脏1α羟化酶的活性；4）通过对合成骨化三醇的正性作用间接增加胃肠道对钙和磷的吸收。24甲状旁腺激素生理学PTH是体内维持血钙稳态的主要激素，总的效甲状旁腺激素生理学PTH的分泌受到低钙血症、高磷血症和骨化三醇缺乏的刺激。上述三种因素在CKD患者都存在，但早期出现的高磷血症是导致PTH升高的首要因素25甲状旁腺激素生理学PTH的分泌受到低钙血症、高磷血症和骨化三随着CKD的进展PTH、钙和磷的变化MartinezI,etal.AmJKidneyDis.1997;29:496-502.*P<0.05,comparedtoCrCl>100andCrCl50-59,N=1570255075100125150175200100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mPTH,pg/mL23456100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mmg/dLIonizedCalciumPTH***Phosphorus26随着CKD的进展PTH、钙和磷的变化MartinezI,CKD-MBD生物化学指标检测时机CKD-MBD生物化学指标检测时机27CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢——从CKD第3期即需监测iPTH及血清钙、磷变化K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinCKD，200228CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢——从CKD第3期即需监测iPTH血清钙磷—检测时机

GFR降在60ml/min水平，血磷才明显升高GFR降在30ml/min水平，血钙才呈现异常29血清钙磷—检测时机

GFR降在60ml/min水平，血磷才明KDIGO-2009

3.1章:CKD-MBD的诊断:生化异常3.1.1．我们推荐CKD3期开始监测血清钙、磷、PTH和碱性磷酸酶活性水平（1C）。3.1.2.对于CKD3期-5D患者血清钙、磷和PTH的监测频率，可以根据其检测的异常及严重性以及CKD进展的速度来决定（未分级）。30KDIGO-2009

3.1章:CKD-MBD的诊断:生化异KDIGO-2009

3.1章:CKD-MBD的诊断:生化异常3.1.3.在CKD3期－5D的患者，我们建议检测25羟维生素D(骨化二醇)水平，并根据基线水平和治疗干预情况进行重复检测（2C）。我们建议采用对一般人群建议的方法纠正维生素D的缺乏和不足（2C）。3.1.5.在CKD3期－5D的患者，我们建议对个体的血清钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而不以钙磷乘积(CaXP)这个数学计算的结果指导临床(2D)。31KDIGO-2009

3.1章:CKD-MBD的诊断:生化异甲状旁腺素—检测意义PTH水平与肾性骨病状态十分相关PTH水平极高预示高转换骨病（透析病人PTH>450pg/ml）PTH水平中度升高预示正常转换骨病PTH低于目标值预示低转换骨病（透析病人PTH<65pg/ml）32甲状旁腺素—检测意义PTH水平与肾性骨病状态十分相关32慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨营养不良CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗33慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来33肾性骨营养不良的定义、评估和分类2006年KDIGO权威论述会议推荐：1、“肾性骨营养不良”（renalsteodystrophy）是经骨组织形态学检查，在测定骨转换（T）、骨矿化（M）及骨容量（V）指标基础上，对慢性肾脏病骨病变进行的病理诊断34肾性骨营养不良的定义、评估和分类ClassificationofROD

TMVTurnoverHighNormalLowMineralizationNormalAbnormalVolumeHighNormalLowSlidecourtesyofSusanOtt35ClassificationofRODTMVTur肾性骨营养不良的分类36肾性骨营养不良的分类36SpectrumofRenalOsteodystrophy钙,VitaminDPTH高转换型低转换型Normalboneformation动力缺失型骨软化Mild纤维性骨炎铝混合型骨病<150pg/mL150-300pg/mL>300-400pg/mLSherrardDJ,etal.KidneyInt.1993;43:436-442.WangM,etal.AmJKidneyDis.1995;26:836-844.37SpectrumofRenalOsteodystrop高转运骨病—纤维性骨炎成骨细胞活跃→大量骨样组织形成，并矿化成骨组织破骨细胞活跃→骨吸收增加，形成大量囊腔纤维组织广泛增生

——（囊性）纤维性骨炎38高转运骨病—纤维性骨炎成骨细胞活跃→大量骨样组织形成，并矿化KDIGO-2009

3.2章：CKD-MBD的诊断：骨3.2.1.在CKD3期－5D的患者，存在如下但不限于以下各种情况下，进行骨活检是合理的：不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙血症、不能解释的低磷血症、可能的铝中毒及CKD-MBD患者接受二膦酸盐治疗前（未分级）。（生化等检查可以明确的骨病不行骨活检）3.2.2.有CKD-MBD证据的CKD3期－5D患者，我们不建议常规进行BMD测定，因为不同于普通人群，BMD不能预测骨折风险，而且BMD不能预测肾性骨营养不良的类型。3.2.3.在CKD3期－5D的患者，血清PTH或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价骨病，因为其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转化水平（2B）。39KDIGO-2009

3.2章：CKD-MBD的诊断：骨3.骨质稀少40骨质稀少40

骨吸收41骨吸收41SCI6.418分42SCI6.418分42SaglikerSyndrome:UglifyingHumanFaceAppearanceinLateandSevereSecondaryHyperparathyroidisminChronicRenalFailure43SaglikerSyndrome:UglifyingHKidneyInternational(2006)70,1358–1366骨折的发生率FromDOPPSⅡ44KidneyInternational(2006)70慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨病CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗45慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来45CKD-MBD的血管钙化慢性肾病病人的骨外钙化可发生于很多部位，如角膜、关节周围部位、呼吸系统、心脏系统，但表现最为明显的是血管系统的钙化46CKD-MBD的血管钙化慢性肾病病人的骨外钙化可发生于很多部CKD-MBD的血管钙化1979年，Ibels和同事们证明，与移植供体相比，肾移植受体的肾血管及髂血管的粥样硬化及血管钙化都更为明显。而且，与供体相比，移植受体血管中层越厚，发生钙化更明显透析患者血管硬化程度及内膜增生程度与非透析但死于心脏事件患者相当，但是透析患者的血管钙化更为明显。而且，通过形态测量学发现这些动脉多表现为动脉中层的增厚47CKD-MBD的血管钙化1979年，Ibels和同事们证明，CKD-MBD的血管钙化48CKD-MBD的血管钙化48CKD-MBD的血管钙化血管平滑肌细胞分化至类成骨细胞可能是一个重要的启动因素。血磷、血清尿毒素、高血糖、氧化物蓄积、炎症因子及其他所谓的非传统的心血管因子的升高都可能引起这种分化。一旦血管平滑肌细胞分化为类成骨细胞，它们可能会以一种类似骨细胞的形式矿化最终是否钙化决定于局部促矿化因子（如钙磷升高）和抗矿化因素（胎球蛋白A和基质Gla蛋白）的平衡，后者在尿毒症患者往往水平较低。49CKD-MBD的血管钙化血管平滑肌细胞分化至类成骨细胞可能是血管钙化的机制高磷血症高钙血症ElevatedCaxP骨代谢异常基质沉积尿毒症毒素血管平滑肌细胞成骨样细胞刺激因子Cbfa-1BMP-2钙化抑制因子的缺失Fetuin-AMatrixGlaProtein血管钙化骨丧失了对钙磷缓冲的能力

GRF下降50血管钙化的机制高磷血症骨代谢异常基质沉积尿毒症毒素血管平滑肌CKD-MBD的血管钙化1996年Braun发现血液净化的病人血管钙化程度是年龄相当患有普通肾病且经过血管成像证实患有冠心病的病人的两倍到五倍。Goodman又证实，血液透析的儿童和年轻人的冠状动脉也会发生进一步钙化，并且钙化程度与含钙的磷结合剂剂量及钙磷乘积相关。几乎50-60%的开始血透的患者都冠状动脉钙化的证据，70-80%的透析病人都有冠状动脉钙化的证据。51CKD-MBD的血管钙化1996年Braun发现血液净化的病导致CKD-MBD血管钙化

的危险因素上述研究中所有的研究中共有的危险因素是患者年龄和透析龄绝大多数研究证实矿物质代谢紊乱包括高磷血症、钙磷乘积升高及磷结合剂导致的钙负荷过重是冠状动脉钙化的危险因子。52导致CKD-MBD血管钙化

冠状动脉钙化与血透时间GoodmanWGetal.NEnglJMed.2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportionwithcalcification04812162024Durationofdialysis(yrs)53冠状动脉钙化与血透时间GoodmanWGetal.NKDIGO-2009：血管钙化3.3.1.对于CKD3期-5D患者，建议可以使用侧位腹部X线片检测是否存在血管钙化，使用超声心动图检测是否存在瓣膜钙化，作为替代CT为基础的成像检查的合理选择（2C）。3.3.2.建议将已知存在血管/瓣膜钙化的CKD3期-5D患者视为心血管的最高危人群（2A）。应用这一信息指导CKD-MBD的治疗。54KDIGO-2009：血管钙化3.3.1.对于CKD3血管钙化与死亡率钙化积分:0钙化积分:1钙化积分:2钙化积分:3钙化积分:4ProbabilityofSurvivalDurationofFollow-up(months)0 20 40 60 80BlacherJetal.Hypertension.2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparisonbetweencurveswashighlysignificant(x2=42.66,P<0.0001)55血管钙化与死亡率钙化积分:0钙化积分:1钙化积分:2钙动静脉内瘘(AVF)CTMSCT56动静脉内瘘(AVF)CTMSCT56X-线平片椎旁动脉钙化积分AbdominalAortacalcificationweremeasuredbyPlainX-RayfilmviatheKauppila’smethod(KauppilaetalAtherosclerosis1997;132:235-240)Raggietal.KidneyInternational200757X-线平片椎旁动脉钙化积分AbdominalAorta指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升Bi-dimensionalechocardiographicstudieswereperformedutilizingSequoia512(Siemens,Erlangen,Germany)orVivid7(GeneralElectric,Milwaukee,WI)equipment.AorticandmitralvalvecalcificationweresimplyassessedaspresentorabsentwithoutapplyinganyquantificationmethodRaggietal.KidneyInternational200758指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升Bi-dimensional慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨病CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗59慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来59CKD-MBD的治疗降低血磷调整血钙应用活性维生素D钙敏感受体激动剂甲状旁腺酒精注射术甲状旁腺切除术60CKD-MBD的治疗降低血磷60降低血磷降低血磷61磷的目标值62磷的目标值62降低血磷减少摄入减少肠道吸收增加透析对磷的清除63降低血磷减少摄入63降低高血磷治疗—饮食限磷限制饮食磷摄入量当血清磷或（和）iPTH值超过目标值时，应限制饮食磷摄入量至800~1000mg/d改善饮食结构----低磷食物限制蛋白质总量64降低高血磷治疗—饮食限磷限制饮食磷摄入量64饮食限磷磷是动植物细胞的固有元素之一，但是，蛋白质食物中的含磷量及磷吸收的比例差异都很大。植物源性的食物含磷量高，但是摄入的磷需要植酸盐酶才能分解，可是人体中又缺乏这种酶，因此植物源性食物蛋白中的磷吸收是不完全的。在一些加工的食物包括肉类、果酱、布丁、焦糖可乐以及许多快餐中也有特别添加的磷。聚磷酸盐及焦磷酸盐加工过的食物都能很快被吸收。一项随即研究发现，不吃深加工过食物的透析病人，血清中磷水平较低65饮食限磷磷是动植物细胞的固有元素之一，但是，蛋白质食物中的减少肠道磷吸收—磷结合剂在肠道与食物中的磷结合，阻止磷的吸收

铝剂含钙磷结合剂不含钙铝的磷结合剂66减少肠道磷吸收—磷结合剂在肠道与食物中的磷结合，阻止磷的吸收不同类型的磷结合剂的比较Cannata-AndiaJB.Nephrol

DialTrans.2002;17(Suppl11):16–19.RitzEJ.JNephrol.2005;18;221-228.GoodmanWG.NephDialTrans.2003;18(Suppl3):iii2-iii8.67不同类型的磷结合剂的比较Cannata-AndiaJB.CaPO4PTH磷结合剂(含钙的)含钙的磷结合剂有升高血钙的风险68CaPO4PTH磷结合剂(含钙的)含钙的磷结合剂有升高血钙的Hypercalcemia10.5mg/dL(2.63mmol/L)PercentageofPatientsStudyWeek-2036912162024283236404448520510152025SevelamerCalciumSevelamer与钙剂比高钙血症的发生率低KidneyInt.2002;62:245-252.69Hypercalcemia10.5mg/dL(2.6碳酸镧（Lanthanum）

HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2006;102:c61-c71.CaxPdecreasedSerumphosphatedecreased0501001502000497510112815401234567nCaxP(mM2)Weeks10.09.08.07.05.04.02.00.0012345913172125293337414549Modaluseoflanthanumcarbonate:1,500mg/dayModaluseofcalciumcarbonate:3,000mg/dayWeeksonTreatmentSerumphosphate(mg/dL)Continued-lanthanumgroupCalciumgroupSwitchgroup(calciumtolanthanum)Comparator-controlled

trial6.03.01.070碳酸镧（Lanthanum）HutchisonAJ,e磷结合剂的选择71磷结合剂的选择71增加透析对磷的清除每次血液透析排磷约800mg，相当于每天225-350mg。腹膜透析每日排出300mg如何增加血液透析对磷的清楚呢？72增加透析对磷的清除每次血液透析排磷约800mg，相当于每天7373透析液磷透析对磷的清除不够主要是因为磷在体内的分布的问题，而不是透析清除效率的问题。在标准的透析过程中，清除磷效果最好的是透析刚开始阶段，随后迅速下降，清除效果的下降是因为血磷水平的迅速下降，而从细胞内及骨骼内流出较慢，这是制约磷的清除的主要因素，而不是透析膜（虽然也有一定的影响）的原因。74透析液磷74如何提高透析对磷的清除增加透析次数最为有效3/周540*7-800*3=1380mg4/周540*7-800*4=580mg6/周540*7-800*6=1020mg延长透析时间增加血流量高通量透析（增加5-10%）血液透析滤过（增加15%）75如何提高透析对磷的清除增加透析次数最为有效75CKD-MBD的治疗降低血磷调整血钙应用活性维生素D钙敏感受体激动剂甲状旁腺酒精注射术甲状旁腺切除术76CKD-MBD的治疗降低血磷76调整血钙血液透析患者高钙、高磷、钙磷乘积、iPTH升高均是心血管疾病的独立危险因素，其中影响最大的是高钙血症高钙血症制约着高磷血症、甲旁亢的治疗高钙血症往往是医源性的，肾科医生有责任时刻提高警惕，尽量避免医源性高钙血症的发生全国：46.5%血钙＞9.5mg/dL应用含钙磷结合剂77调整血钙血液透析患者高钙、高磷、钙磷乘积、iPTH升高均是心调整血钙—血钙的目标值病人血清总钙值应保持在：8.4~9.5mg/dl（2.10~2.37mmol/L）超过10.2mg/dl（2.54mmol/L）应与予治疗78调整血钙—血钙的目标值病人血清总钙值应保持在：78透析液钙浓度低钙透析越来越成为趋势79透析液钙浓度低钙透析越来越成为趋势79CKD-MBD的治疗降低血磷调整血钙应用活性维生素D钙敏感受体激动剂降低PTH甲状旁腺酒精注射术甲状旁腺切除术80CKD-MBD的治疗降低血磷80KDIGO-2009：异常PTH水平的治疗4.2.1.CKD3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。然而，我们建议对于全段甲状旁腺激素（iPTH）水平超过正常上限的患者，应首先评价高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏的情况（2C）。4.2.2.CKD3-5期非透析患者在纠正了可变因素后，血清PTH仍进行性升高及持续高于正常值上限，建议给予骨化三醇或维生素D类似物治疗（2C）。81KDIGO-2009：异常PTH水平的治疗4.2.1.CKKDIGO-2009：异常PTH水平的治疗4.2.3.建议血透患者的iPTH水平维持于正常值高限的大约二到九倍（2C）。4.2.4.透析伴PTH升高的患者，建议给予骨化三醇或维生素D类似物，或联合应用钙敏感受体激动剂,以降低PTH水平（2B）对于高钙血症的患者，推荐减量或停用骨化三醇或其他维生素D制剂（1B）。4.2.5.CKD3-5D期伴严重甲状旁腺功能亢进患者药物治疗无效时，建议行甲状旁腺切除（2B）。82KDIGO-2009：异常PTH水平的治疗4.2.3.建议活性维生素D治疗甲旁亢机制直接作用：抑制甲状旁腺细胞增殖；减少PTH合成和分泌；增加甲状旁腺钙敏感性间接作用：促进小肠钙吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌83活性维生素D治疗甲旁亢机制直接作用：抑制甲状旁腺细胞增殖；减活性VD3的应用—适应证当iPTH水平超过CKD各期目标值时或（和）血清25羟VD3水平低于30ng/ml时（美）必须在校正后血清总钙<9.5mg/dl，血清磷<4.6mg/dl条件下才能应用（美）、钙磷乘积<55mg2/dl2（中）84活性VD3的应用—适应证当iPTH水平超过CKD各期目标值时活性VD3的应用—药物种类常用活性VD3钙三醇（calcitriol）包括口服及静脉制剂1a-骨化醇（alfacalcidol）活性VD3类似物比钙三醇对血钙磷影响小帕立骨化醇（paricalcitol）度骨化醇（doxercalciferol）氟骨三醇（falecalcitol）maxicalcitolfelcecalcitriol

85活性VD3的应用—药物种类常用活性VD385活性VD3的应用—用法CKD各期轻度甲旁亢：小剂量持续治疗每天睡前1次，每次0.25ugCKD5期重度甲旁亢：大剂量间歇治疗iPTH300~500pg/ml，每次1.0~2.0ugiPTH500~1000pg/ml，每次2.0~4.0ugiPTH>1000pg/ml，每次4.0~6.0ug每周2次口服，夜间空腹，或透后静注86活性VD3的应用—用法CKD各期轻度甲旁亢：小剂量持续治疗8活性VD3的应用—用法如果应用活性VD治疗后发生如下情况：iPTH值低至各期目标值以下血清校正后血清总钙>9.5mg/dl血清磷>4.6mg/dl需要及时停止活性VD治疗，待上述各值恢复后，从半量开始再用活性VitD治疗87活性VD3的应用—用法如果应用活性VD治疗后发生如下情况：8活性VitD3的应用—目前存在的问题不检测血清iPTH，凡慢性肾功能不全即用活性VD。此危害是：①诱发无动力性骨病②致成软组织钙化未将血磷水平及钙磷乘积将达许可范围，就给予活性VD治疗不知道不同CKD分期病人，应用活性VD治疗甲旁亢血清iPTH指标及治疗目标值不同不知道冲击治疗剂量要参考血清iPTH水平决定88活性VitD3的应用—目前存在的问题不检测血清iPTH，凡慢01236.05.85.65.45.25.04.64.8MeanP(mg/dL)(95%CI)PhosphorusMonthsAfterInitiationofIVVitaminDCalcitriol

(n=2,667)Paricalcitol

(n=1,697)Doxercalciferol

(n=2,010)TentoriF,etal.KidneyInt.2006;70:1858-1865.0123400350300250200150100MeaniPTH(pg/mL)(95%CI)01239.69.49.29.08.88.28.08.68.4MeanCa(mg/dL)(95%CI)iPTHCalciumVitaminD在抑制PTH的同时升高了钙,磷MonthsMonthsMonths8901236.05.85.65.45.25.04.64.8Ph9090VitaminD的利与弊PTHreductionCahomeostasisHypercalcaemiaHyperphosphataemiaVascularcalcification909090VitaminD的利与弊PTHreduction

CKD3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围（3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml）治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca×P<55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）I、适应症活性维生素D应用我国专家共识91CKD3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围I、适应II、使用方法小剂量持续疗法主要适用于CKD3、4期,轻度继发性甲旁亢患者或CKD5期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：0.25ug~0.5ug，每天1次，口服92II、使用方法小剂量持续疗法92II、使用方法大剂量间歇疗法（冲击疗法）：主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者

PTH300-600pg/ml,0.5－1.5ug,每周2－3次，口服PTH300-500pg/ml,1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH600-1000pg/ml,2－4ug，每周2－3次，口服PTH500-1000pg/ml,2－4ug，每周2次（4－8ug/w）PTH>1000pg/ml,3－7ug，每周2－3次，口服PTH>1000pg/ml,4－6ug，每周2次（8－12ug/w）93II、使用方法大剂量间歇疗法（冲击疗法）：93III、剂量调整若iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，或隔日服用。根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围.若iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗4－8周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法.原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围，并避免不良反应。94III、剂量调整若iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的原则IV、目标范围根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平*血钙应以矫正钙浓度为标准矫正钙＝血清总Ca＋0.8×(4-白蛋白浓度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)95IV、目标范围根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范V、监测治疗的初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素D剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加；反之可适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测1次。96V、监测治疗的初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素D剂量CKD-MBD的治疗降低血磷调整血钙应用活性维生素D钙敏感受体激动剂甲状旁腺酒精注射术甲状旁腺切除术97CKD-MBD的治疗降低血磷97钙磷升高时可考虑改用钙敏感受体激动剂StartcinacalcetReduceVitD+TheGoalIsControlofBothPTH150-300pg/mLCaxP<55mg2/dL2CinacalcetSHPTTraditionalTherapyTrade-offPTH150-300pg/mLCaxP<55mg2/dL2VitaminDSHPTCONTROL:CinacalcetOpeN

LabelStudyToReachK/DOQILevelsFranciscoALMetal.ExpertOpinPharmacother.2008;9;795-81198钙磷升高时可考虑改用钙敏感受体激动剂StartReduceCKD-MBD的治疗降低血磷调整血钙应用活性维生素D钙敏感受体激动剂甲状旁腺酒精注射术甲状旁腺切除术99CKD-MBD的治疗降低血磷99甲状旁腺酒精注射术—适应证治疗指征：血清iPTH≥500pg/ml对活性VitD3冲击治疗抵抗超声和/或CT证实甲状旁腺增大，单个或多发，至少有一个腺体体积≥0.5cm3，并且彩色多普勒示血流丰富100甲状旁腺酒精注射术—适应证治疗指征：100甲状旁腺酒精注射术—优缺点优点：操作较简便，能一定程度降低iPTH水平；治疗后可能提高活性VD疗效缺点：有一定副作用（局部出血，喉返神经损伤）；有一定复发率；与周围组织形成粘连，将来手术切除困难101甲状旁腺酒精注射术—优缺点优点：操作较简便，能一定程度降低i张凌,刘亚绵，卞维静等.化学性甲状旁腺切除术治疗继发性甲状旁腺功能亢进。中国血液净化杂志，20021(2):31102张凌,刘亚绵，卞维静等.化学性甲状旁腺切除术治疗继发性甲状CKD-MBD的治疗降低血磷调整血钙应用活性维生素D钙敏感受体激动剂甲状旁腺酒精注射术甲状旁腺切除术103CKD-MBD的治疗降低血磷103甲状旁腺切除手术方式

甲状旁腺全切除甲状旁腺次全切除甲状旁腺全切除＋自体移植术（PTX＋AT）通常术中查找甲状旁腺的腺体少于4个，则不实施AT。104甲状旁腺切除手术方式

甲状旁腺全切除104105105对于SHPT患者来说，做了PTx或PEIT已经发生的型体改变已经形成的血管钙化通常很难改善

106对于SHPT患者来说，做了PTx或PEIT106CKD-MBD的现状和展望CKD-MBD的现状和展望107从K/DOQI来看，还存在达标率的问题KimJetal.JAmSocNephrol2003;14:269ATarget0102030405060PTHCaxPCalciumPhosphorusAll4targets70Patientsachievingtarget(%)n=3540275144628108从K/DOQI来看，还存在达标率的问题KimJeta达标率(%)109达标率(%)109达标率(%)110达标率(%)110我国目前对CKD-MBD的治疗现状：很少早期监测与治疗大多在严重SHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性VitD制剂治疗方法、药物剂量、疗程不统一缺乏严密的监测（尤其是PTH等）血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生PTX未得到普及111我国目前对CKD-MBD的治疗现状：111

谢谢！112112慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常

CKD-MBD

113慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常

CKD-MBD慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨病CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗114慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来2CKD-MBD概念以往用语：“肾性骨病”和“肾性骨营养不良”，未能很好地包含钙、磷代谢紊乱的内容。2005年在国际肾脏病一体化治疗协调委员会（K/DIGO）召开的矿物质代谢及其骨病的会议上提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。115CKD-MBD概念以往用语：“肾性骨病”和“肾性骨营养不良CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：1.生化改变：钙、磷、PTH和VitD代谢异常。2.肾性骨病：骨的转换、矿化、容量等的异常。3.异位钙化：血管或其他软组织的钙化。MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.116CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的CKD-MBD生物化学改变之一

磷代谢CKD-MBD生物化学改变之一

磷代谢117正常磷代谢正常成人体内磷储备为400-800g85%在骨骼中以羟磷灰石的形式存在14%在细胞内存在1%存在于细胞外血磷正常值范围，2.5~4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)。118正常磷代谢正常成人体内磷储备为400-800g6正常磷代谢血清中测得磷的高低只是机体磷储存当中一小部分的反映，不能完全代表全身磷储备的状态。磷和磷酸盐通常可以互指，但是通常磷包含了两种血清无机离子的形式，HPO42-和H2PO4-.磷参与许多重要的生理活动，包括骨骼形成、矿物质代谢细胞膜磷脂构成线粒体代谢的能量传递（ATP)119正常磷代谢血清中测得磷的高低只是机体磷储存当中一小部分的反映磷的摄入磷几乎存在于所有食物中。以美国饮食为例，平均每日饮食中含有磷酸盐1000~1400mg食物当中只有60%~70%的磷被吸收，每日800mg左右，即每周约有5000mg的磷进入到细胞外液中。120磷的摄入磷几乎存在于所有食物中。以美国饮食为例，平均每日饮食大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点121大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点9磷的排泄几乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由粪便排出。绝大多数无机磷能够自由被肾小球滤过，约70~80%会被近曲小管重吸收，这里是肾脏磷排泄的最基本的调节点，其余20~30%在远曲小管重吸收。当肾脏排磷减少时粪便排磷就会增加。122磷的排泄几乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由粪便排出慢性肾脏病磷代谢异常当肾小球滤过率下降至50~60ml/min/1.73m2时，肾脏对磷的清除功能开始下降。123慢性肾脏病磷代谢异常当肾小球滤过率下降至50~60ml/mi肾脏磷排泄的调节肾脏磷排泄受到血磷变化的敏感调节，既往认为PTH、VitD是调节钙磷代谢的主要激素，但是近年来对某些先天或后天低磷血症的罕见疾病的研究发现存在着PTH、VitD以外的调节血磷的物质，统称Phosphatonin(磷调素)分泌型曲连蛋白4(sFRP-4)细胞外基质磷糖蛋白(MEPE)成纤维细胞生长因子23(FGF-23)

124肾脏磷排泄的调节肾脏磷排泄受到血磷变化的敏感调节，既往认为P成纤维细胞生长因子23(FGF-23)成纤维细胞生长因子家族的一员，分子量32,000db，主要产生于肾组织、骨细胞、成骨细胞FGF-23促进肾脏对磷的排泄通过①直接作用于近曲小管，较少磷的重吸收；②间接作用是抑制1-a羟化酶，减少VitD3的合成，减少磷的重吸收。在慢性肾功能不全患者出现FGF-23的升高，往往伴随着磷和PTH水平的升高125成纤维细胞生长因子23(FGF-23)成纤维细胞生长因子家族高磷血症及其调节血磷升高1α羟化酶活性PTHFGF-231,25(OH)2D升高1,25(OH)2D下降肾脏磷排泄刺激抑制126高磷血症及其调节血磷升高1α羟化酶活性PTHFGF-231,CRF高血磷的危害高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生，PTH基因表达，促PTH分泌增加高血磷抑制肾脏1-a羟化酶活性，拮抗1，25（OH）2D3对PTH的抑制作用高血磷可使钙磷乘积增高，软组织钙化危险增加127CRF高血磷的危害高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生，PTH基因表CKD-MBD生物化学改变之二

钙代谢CKD-MBD生物化学改变之二

钙代谢128正常钙代谢成年人体内钙主要存在于骨骼（99%）、软组织（0.6%）及细胞外液中（0.1%）正常人血清钙包括结合钙，蛋白结合钙，占40~45%离子钙，占40-50%，生理学活性部分，正常人离子钙浓度1.25~1.5mmol/L络合钙，如碳酸钙、磷酸钙、枸橼酸钙等，占5~10%129正常钙代谢成年人体内钙主要存在于骨骼（99%）、软组织（0.慢性肾脏病钙代谢异常与磷相似，在整个CKD过程至GFR降到30ml/min/1.73m2时，血钙水平一般维持在正常水平，但是代价是甲状旁腺亢进。在CKD晚期，活性维生素D水平不足以维持肠道对钙的吸收，即钙吸收减少。此时，多数CKD3-4期的患者，肾小管会最大程度重吸收钙，尿钙排出量很低。130慢性肾脏病钙代谢异常与磷相似，在整个CKD过程至GFR降到3CKD-MBD生物化学改变之三

维生素DCKD-MBD生物化学改变之三

维生素D131肾脏病与维生素D代谢概念前体及活性维生素D来源皮肤食物VitD1-a羟化酶1,25(OH)2D,1-a羟化酶主要由肾脏近曲小管产生，因此慢性肾脏病患者会出现1-a羟化酶的缺乏，进入导致活性维生素D的缺乏132肾脏病与维生素D代谢概念前体及活性维生素D201,25(OH)2D3的变化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage3Stage2Stage4CKDStage12570targettargetMartinezetal.NDT

1996;11:22-28.1331,25(OH)2D3的变化eGFR(mL/min/1.7CKD-MBD生物化学改变之四

甲状旁腺素CKD-MBD生物化学改变之四

134甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺素（parathyroidgland，PTH）是含有84个氨基酸残基的直链多肽，分子量为9500，其生物活性取决于氨基端的第1-27位氨基酸残基。

正常人血浆PTH的浓度为10-50ng/L，半衰期为20-30min。PTH主要在肝内水解灭活，其代谢产物经肾排出体外。135甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺素（parathyroidgl甲状旁腺激素生理学PTH是体内维持血钙稳态的主要激素，总的效应是升高血钙和降低血磷水平。在甲状腺手术中不慎误将甲状旁腺摘除，可引起严重的低血钙，神经和肌肉的兴奋性异常增高，可发生手足搐搦，严重时可引起呼吸肌痉挛而造成窒息。PTH维持钙的稳态的机制包括：1）增加骨骼中矿物质溶解，释放钙和磷；2）增加肾脏对钙的重吸收和磷的排泄；3）增加肾脏1α羟化酶的活性；4）通过对合成骨化三醇的正性作用间接增加胃肠道对钙和磷的吸收。136甲状旁腺激素生理学PTH是体内维持血钙稳态的主要激素，总的效甲状旁腺激素生理学PTH的分泌受到低钙血症、高磷血症和骨化三醇缺乏的刺激。上述三种因素在CKD患者都存在，但早期出现的高磷血症是导致PTH升高的首要因素137甲状旁腺激素生理学PTH的分泌受到低钙血症、高磷血症和骨化三随着CKD的进展PTH、钙和磷的变化MartinezI,etal.AmJKidneyDis.1997;29:496-502.*P<0.05,comparedtoCrCl>100andCrCl50-59,N=1570255075100125150175200100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mPTH,pg/mL23456100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mmg/dLIonizedCalciumPTH***Phosphorus138随着CKD的进展PTH、钙和磷的变化MartinezI,CKD-MBD生物化学指标检测时机CKD-MBD生物化学指标检测时机139CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢——从CKD第3期即需监测iPTH及血清钙、磷变化K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinCKD，2002140CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢——从CKD第3期即需监测iPTH血清钙磷—检测时机

GFR降在60ml/min水平，血磷才明显升高GFR降在30ml/min水平，血钙才呈现异常141血清钙磷—检测时机

GFR降在60ml/min水平，血磷才明KDIGO-2009

3.1章:CKD-MBD的诊断:生化异常3.1.1．我们推荐CKD3期开始监测血清钙、磷、PTH和碱性磷酸酶活性水平（1C）。3.1.2.对于CKD3期-5D患者血清钙、磷和PTH的监测频率，可以根据其检测的异常及严重性以及CKD进展的速度来决定（未分级）。142KDIGO-2009

3.1章:CKD-MBD的诊断:生化异KDIGO-2009

3.1章:CKD-MBD的诊断:生化异常3.1.3.在CKD3期－5D的患者，我们建议检测25羟维生素D(骨化二醇)水平，并根据基线水平和治疗干预情况进行重复检测（2C）。我们建议采用对一般人群建议的方法纠正维生素D的缺乏和不足（2C）。3.1.5.在CKD3期－5D的患者，我们建议对个体的血清钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而不以钙磷乘积(CaXP)这个数学计算的结果指导临床(2D)。143KDIGO-2009

3.1章:CKD-MBD的诊断:生化异甲状旁腺素—检测意义PTH水平与肾性骨病状态十分相关PTH水平极高预示高转换骨病（透析病人PTH>450pg/ml）PTH水平中度升高预示正常转换骨病PTH低于目标值预示低转换骨病（透析病人PTH<65pg/ml）144甲状旁腺素—检测意义PTH水平与肾性骨病状态十分相关32慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨营养不良CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗145慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来33肾性骨营养不良的定义、评估和分类2006年KDIGO权威论述会议推荐：1、“肾性骨营养不良”（renalsteodystrophy）是经骨组织形态学检查，在测定骨转换（T）、骨矿化（M）及骨容量（V）指标基础上，对慢性肾脏病骨病变进行的病理诊断146肾性骨营养不良的定义、评估和分类ClassificationofROD

TMVTurnoverHighNormalLowMineralizationNormalAbnormalVolumeHighNormalLowSlidecourtesyofSusanOtt147ClassificationofRODTMVTur肾性骨营养不良的分类148肾性骨营养不良的分类36SpectrumofRenalOsteodystrophy钙,VitaminDPTH高转换型低转换型Normalboneformation动力缺失型骨软化Mild纤维性骨炎铝混合型骨病<150pg/mL150-300pg/mL>300-400pg/mLSherrardDJ,etal.KidneyInt.1993;43:436-442.WangM,etal.AmJKidneyDis.1995;26:836-844.149SpectrumofRenalOsteodystrop高转运骨病—纤维性骨炎成骨细胞活跃→大量骨样组织形成，并矿化成骨组织破骨细胞活跃→骨吸收增加，形成大量囊腔纤维组织广泛增生

——（囊性）纤维性骨炎150高转运骨病—纤维性骨炎成骨细胞活跃→大量骨样组织形成，并矿化KDIGO-2009

3.2章：CKD-MBD的诊断：骨3.2.1.在CKD3期－5D的患者，存在如下但不限于以下各种情况下，进行骨活检是合理的：不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙血症、不能解释的低磷血症、可能的铝中毒及CKD-MBD患者接受二膦酸盐治疗前（未分级）。（生化等检查可以明确的骨病不行骨活检）3.2.2.有CKD-MBD证据的CKD3期－5D患者，我们不建议常规进行BMD测定，因为不同于普通人群，BMD不能预测骨折风险，而且BMD不能预测肾性骨营养不良的类型。3.2.3.在CKD3期－5D的患者，血清PTH或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价骨病，因为其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转化水平（2B）。151KDIGO-2009

3.2章：CKD-MBD的诊断：骨3.骨质稀少152骨质稀少40

骨吸收153骨吸收41SCI6.418分154SCI6.418分42SaglikerSyndrome:UglifyingHumanFaceAppearanceinLateandSevereSecondaryHyperparathyroidisminChronicRenalFailure155SaglikerSyndrome:UglifyingHKidneyInternational(2006)70,1358–1366骨折的发生率FromDOPPSⅡ156KidneyInternational(2006)70慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨病CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗157慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来45CKD-MBD的血管钙化慢性肾病病人的骨外钙化可发生于很多部位，如角膜、关节周围部位、呼吸系统、心脏系统，但表现最为明显的是血管系统的钙化158CKD-MBD的血管钙化慢性肾病病人的骨外钙化可发生于很多部CKD-MBD的血管钙化1979年，Ibels和同事们证明，与移植供体相比，肾移植受体的肾血管及髂血管的粥样硬化及血管钙化都更为明显。而且，与供体相比，移植受体血管中层越厚，发生钙化更明显透析患者血管硬化程度及内膜增生程度与非透析但死于心脏事件患者相当，但是透析患者的血管钙化更为明显。而且，通过形态测量学发现这些动脉多表现为动脉中层的增厚159CKD-MBD的血管钙化1979年，Ibels和同事们证明，CKD-MBD的血管钙化160CKD-MBD的血管钙化48CKD-MBD的血管钙化血管平滑肌细胞分化至类成骨细胞可能是一个重要的启动因素。血磷、血清尿毒素、高血糖、氧化物蓄积、炎症因子及其他所谓的非传统的心血管因子的升高都可能引起这种分化。一旦血管平滑肌细胞分化为类成骨细胞，它们可能会以一种类似骨细胞的形式矿化最终是否钙化决定于局部促矿化因子（如钙磷升高）和抗矿化因素（胎球蛋白A和基质Gla蛋白）的平衡，后者在尿毒症患者往往水平较低。161CKD-MBD的血管钙化血管平滑肌细胞分化至类成骨细胞可能是血管钙化的机制高磷血症高钙血症ElevatedCaxP骨代谢异常基质沉积尿毒症毒素血管平滑肌细胞成骨样细胞刺激因子Cbfa-1BMP-2钙化抑制因子的缺失Fetuin-AMatrixGlaProtein血管钙化骨丧失了对钙磷缓冲的能力

GRF下降162血管钙化的机制高磷血症骨代谢异常基质沉积尿毒症毒素血管平滑肌CKD-MBD的血管钙化1996年Braun发现血液净化的病人血管钙化程度是年龄相当患有普通肾病且经过血管成像证实患有冠心病的病人的两倍到五倍。Goodman又证实，血液透析的儿童和年轻人的冠状动脉也会发生进一步钙化，并且钙化程度与含钙的磷结合剂剂量及钙磷乘积相关。几乎50-60%的开始血透的患者都冠状动脉钙化的证据，70-80%的透析病人都有冠状动脉钙化的证据。163CKD-MBD的血管钙化1996年Braun发现血液净化的病导致CKD-MBD血管钙化

的危险因素上述研究中所有的研究中共有的危险因素是患者年龄和透析龄绝大多数研究证实矿物质代谢紊乱包括高磷血症、钙磷乘积升高及磷结合剂导致的钙负荷过重是冠状动脉钙化的危险因子。164导致CKD-MBD血管钙化

冠状动脉钙化与血透时间GoodmanWGetal.NEnglJMed.2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportionwithcalcification04812162024Durationofdialysis(yrs)165冠状动脉钙化与血透时间GoodmanWGetal.NKDIGO-2009：血管钙化3.3.1.对于CKD3期-5D患者，建议可以使用侧位腹部X线片检测是否存在血管钙化，使用超声心动图检测是否存在瓣膜钙化，作为替代CT为基础的成像检查的合理选择（2C）。3.3.2.建议将已知存在血管/瓣膜钙化的CKD3期-5D患者视为心血管的最高危人群（2A）。应用这一信息指导CKD-MBD的治疗。166KDIGO-2009：血管钙化3.3.1.对于CKD3血管钙化与死亡率钙化积分:0钙化积分:1钙化积分:2钙化积分:3钙化积分:4ProbabilityofSurvivalDurationofFollow-up(months)0 20 40 60 80BlacherJetal.Hypertension.2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparisonbetweencurveswashighlysignificant(x2=42.66,P<0.0001)167血管钙化与死亡率钙化积分:0钙化积分:1钙化积分:2钙动静脉内瘘(AVF)CTMSCT168动静脉内瘘(AVF)CTMSCT56X-线平片椎旁动脉钙化积分AbdominalAortacalcificationweremeasuredbyPlainX-RayfilmviatheKauppila’smethod(KauppilaetalAtherosclerosis1997;132:235-240)Raggietal.KidneyInternational2007169X-线平片椎旁动脉钙化积分AbdominalAorta指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升Bi-dimensionalechocardiographicstudieswereperformedutilizingSequoia512(Siemens,Erlangen,Germany)orVivid7(GeneralElectric,Milwaukee,WI)equipment.AorticandmitralvalvecalcificationweresimplyassessedaspresentorabsentwithoutapplyinganyquantificationmethodRaggietal.KidneyInternational2007170指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升Bi-dimensional慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨病CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗171慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来59CKD-MBD的治疗降低血磷调整血钙应用活性维生素D钙敏感受体激动剂甲状旁腺酒精注射术甲状旁腺切除术172CKD-MBD的治疗降低血磷60降低血磷降低血磷173磷的目标值174磷的目标值62降低血磷减少摄入减少肠道吸收增加透析对磷的清除175降低血磷减少摄入63降低高血磷治疗—饮食限磷限制饮食磷摄入量当血清磷或（和）iPTH值超过目标值时，应限制饮食磷摄入量至800~1000mg/d改善饮食结构----低磷食物限制蛋白质总量176降低高血磷治疗—饮食限磷限制饮食磷摄入量64