2022年细胞治疗行业专题研究 异体CAR-T有望解决自体CAR-T的临床应用难点

2022年细胞治疗行业专题研究异体CAR-T有望解决自体CAR-T的临床应用难点一、异体CAR-T有望解决自体CAR-T的临床应用难点嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）通过对T细胞进行基因修饰，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。目前，已有8款CAR-T药物陆续获批上市，其中6款药物靶向CD19，2款药物靶向BCMA，全部为自体CAR-T产品。自体CAR-T不是常规意义上的药品，而是一种个性化治疗技术，需要病人自身的T细胞在体外转导-扩增-回输，存在生产难度大、成本高、患者等待时间长等问题，限制了大规模的临床使用。对IQVIA的医疗和处方数据库的分析结果显示，2021年CAR-T细胞疗法的施用情况和2020年下半年接近，上升态势和不断获批的新CAR-T产品及扩展的适应症并不完全匹配。在美国，多数细胞治疗中心集中在东海岸和西海岸。这种分布不均的情况导致地理距离成为细胞疗法转诊的主要障碍。为了了解CAR-T疗法在现实中临床使用的主要阻碍，IQVIA在CAR-T细胞监测调查中收集了社区肿瘤学家(n=100)和CAR-T细胞专业中心的肿瘤学家(n=50)关于患者治疗选择、转诊决定和细胞疗法的看法。在社区肿瘤学家中的调研结果显示，阻碍将患者转诊到细胞治疗中心的三大原因包括患者的健康状况（44%）、患者的治疗成本（37%）和患者就诊的地理距离（32%）。而细胞治疗中心的肿瘤学家则认为，成本是让肿瘤患者接受细胞疗法治疗的主要障碍（65%），其次是患者是否适用（63%）以及疾病发生进展（54%）。异体CAR-T，也即通用型CAR-T，通过从健康捐赠者采集T细胞并进行改造，以批量生产能够供应多例患者的治疗用细胞。其生产成本更低、可立即给药、使用/分发/存储方式与抗体药物类似。同种异体CAR-T能够降低成本，缩短患者等待时间，适用患者范围更广，不受治疗中心分布限制，因此能够解决自体CAR-T临床应用中的主要问题，有望成为更多患者的选择，是未来CAR-T疗法研发的重要发展方向。当前同种异体细胞疗法的研发发展迅速。同种异体细胞疗法的管线数量从2021年的399个增长至2022年的531个，增速达到33%。同期自体细胞疗法从825个增加到1019个，增速达到23%。同种异体细胞疗法增长速度超过自体细胞疗法。二、异体CAR-T的研发关键是解决免疫排斥问题异体CAR-T研发最大的障碍是其作为外源细胞，与患者的免疫系统之间存在严重的排异反应，这种免疫识别由T细胞表面表达的T细胞受体（TCR）和1型组织相容性复合体（MHCI，由HLA基因编码）的相互作用介导。MHCI表达在人体所有细胞表面，T细胞通过识别MHCI来判断细胞是否“异己”。因此将外源的异体CAR-T细胞输注至患者体内时，异体CAR-T上的TCR会识别患者MHCI，攻击患者正常组织，从而引发移植物抗宿主病（GvHD）。因此，异体CAR-T研发最关键的第一步是敲除异体CAR-T的TCR。同样，患者体内的T细胞也会识别异体CAR-T细胞上的MHCI，引起宿主免疫细胞排斥反应（HvG），导致异体CAR-T迅速被清除。为了提升异体CAR-T持久性，一种方法是敲除异体CAR-T的MHCI，避免其被患者T细胞识别；另一种方法是通过CD52单抗或CD7CAR清除患者体内的T细胞和NK细胞。患者的免疫系统中，除了T细胞能够清除异源细胞之外，NK细胞也会识别不表达MHCI的细胞并发挥杀伤作用。因此，对于敲除MHCI的异体CAR-T细胞，还需要解决NK细胞的排斥作用。一种方法是敲入非经典的HLA-E基因，避免NK细胞的识别；另一种方法是通过加载靶向NK细胞的CAR来清除患者体内的NK细胞。异体CAR-T的这些免疫排斥问题能够通过基因编辑技术得到解决。AllogeneTherapeutics和Cellectis利用TALEN技术首先开发了异体CAR-T产品。PrecisionBiosciences则利用其专利技术ARCUS核酸酶实现编码TCR的基因敲除，并在该编辑位点精准插入CAR，开发初始版本的异体CAR-T产品。随着CRISPR技术的成熟，CRISPRTherapeutics、Caribou等多家公司也采用CRISPR基因编辑工具实现对免疫排斥相关基因的敲除，进行异体CAR-T产品研发。除了基因编辑技术之外，也有部分公司采取非基因编辑技术开发异体CAR-T疗法。方德门达开发的ThisCART通用型CAR-T平台技术，采用具有自主知识产权的膜蛋白胞内滞留技术，能够避免基因编辑的脱靶风险，利用单一病毒载体即可同步实现CAR的表达和GvHD的消除。三、异体CAR-T陆续公布积极的临床数据（一）AllogeneTherapeutics：首款异体CAR-T进入临床II期AllogeneTherapeutics的AlloCART™平台采用引进自Cellectis的TALEN基因编辑专利技术，对来自健康供体的T细胞进行敲除编码TCR及CD52的基因，以降低移植物抗宿主病（GvHD）及排异反应。在清淋化疗药物环磷酰胺及氟达拉滨之外，AllogeneTherapeutics还加入CD52单抗（ALLO-647）以清除患者体内的免疫细胞。CD52在成熟淋巴细胞、单核细胞及树突状细胞表面表达。AlloCART细胞被敲除了CD52基因，以避免被CD52单抗结合并清除。AllogeneTherapeutics当前已建立针对多个靶点，涵盖血液肿瘤及实体瘤的研发管线，致力于通过技术改进进一步提高异体CAR-T疗效。1、ALLO-501&501A：治疗LBCL疗效接近自体CAR-T在2021年12月举办的ASH会议上，Allogene公布了靶向CD19的异体CAR-TALLO-501和ALLO-501A最新实验数据。其中ALLO-501包含利妥昔单抗识别域作为安全开关，基于其良好的安全性表现，ALLO-501A中删除了该识别域。2022年6月8日，ALLO-501A获得FDA再生医学先进疗法（RMAT）资格认定。临床I期试验ALPHA数据显示，在未接受过CAR-T治疗的患者中，ALLO-501取得了与自体CAR-T类似的疗效水平。40名患者中ORR为75%，CR达53%，CR持续时间最长达到18个月以上。其中14名LBCL患者中ORR64%，CR43%。26名FL患者中ORR81%，CR58%。临床I/II期试验ALPHA2中设计了两种重复给药方案，Consolidation1是在第一次给药后第28天输注ALLO-64730mg+ALLO-501A120Mcells，而Consolidation2的患者接受了更高剂量的清淋药物，并同样第一次给药后第28天输注ALLO-64730mg+ALLO-501A120×106cells。中期分析结果显示，在接受ALLO-501A重复给药方案Consolidation1的9名LBCL患者中ORR达44%，CR达44%，并且安全性优于其他方案。疗效持久性方面，ALPHA和ALPHA2两项临床试验的LBCL患者中，6个月时CR率分别为36%和38%，与已上市的自体CD19CAR-T产品接近（29%-40%）。安全性方面，ALLO-501和ALLO-501A均表现出良好的耐受性，未发生剂量限制毒性或移植与宿主疾病，CRS和ICANS多为轻度。ALPHA中3级以上CRS和ICANS均为4%，ALPHA2中未发生3级以上CRS或ICANS。根据前期积极的临床试验结果，Allogene于2022年10月6日宣布启动临床II期试验，计划招募约100名R/RLBCL患者，此前接受过至少两线治疗且未经CD19自体CAR-T治疗，主要终点为ORR，未来可能用于支持ALLO-501A上市审评。2、ALLO-715：首个靶向BCMA的异体CAR-T2021年12月，Allogene公布了首个进入临床的靶向BCMA的异体CAR-TALLO-715的最新临床试验数据。ALLO-715经AlloCART™平台研发，敲除了编码TCR和CD52的基因以避免免疫排斥。I期临床试验UNIVERSAL共招募了48名经历过3线及以上先前治疗的R/RMM患者，其中43名接受了ALLO-715输注。结果显示，截至2021年10月14日，经FCA（环磷酰胺+氟达拉滨+ALLO-647）清淋处理并接受320MCAR-T剂量组的中位随访时间3.8个月，24名患者中ORR比例达71%，11（46%）名患者达到VGPR+，其中92%VGPR+患者达到MRD﹣，6（25%）名患者达到CR/sCR。在17名有响应的患者中，9名患者持续缓解，中位DOR为8.3个月，并且仍在继续。安全性方面，ALLO-715表现出良好的耐受性，在所有接受治疗的43名患者中。未发生GvHD，ICANS均为1-2级，23（53%）例患者经历了1-2级CRS，1（2%）例患者经历3级CRS。在疗效和安全性方面，ALLO-715均达到与已上市的同靶点自体CAR-TAbecma接近的数据，但与Carvykti有一定差距。自体CAR-T产品患者入组到接受治疗的中位等待时间为32-33天，而ALLO-715为5天，并且无需桥接治疗，展现出即时性优势。Allogene正在评估ALLO-715重复给药，以及与口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂nirogacestat联合用药等多种R/RMM治疗方案的疗效，并且计划向前线治疗推进。3、后续管线布局增强型CAR-T及实体瘤领域TurboCAR™是Allogene研发的增强型异体CAR-T技术平台。在AlloCART™平台的基础上添加了一个细胞因子信号域，能够特异性地激活CAR-T细胞，而不影响其他宿主免疫细胞，避免了全身性的免疫毒性或免疫排斥。增强型设计有望进一步提升CAR-T疗效并降低剂量，克服CAR-T细胞耗竭以用于实体瘤治疗。TurboCAR™平台的首个候选产品ALLO-605靶向BCMA，于2021年6月获得了FDA的快速通道（FTD）资格认定，临床I期试验IGNITE已于2021年第二季度开始。Allogene首个针对实体瘤的异体CAR-T产品ALLO-316靶向CD70。CD70属于肿瘤坏死因子超家族，主要在活化的淋巴细胞中高表达，能够调控T细胞和B细胞的增殖活化。CD70也在多种实体瘤中特异性表达，其中肾细胞癌的表达率为70-80%，被认为是肾细胞癌治疗的潜在新靶点。Allogene正在临床I期试验TRAVERSE中评估ALLO-316治疗肾细胞癌的安全性及疗效，目前已进入剂量递增阶段第二剂量组。（二）PrecisionBioSciences：ARCUS技术开发基因与细胞疗法PrecisionBioSciences是一家利用ARCUS技术开发基因与细胞疗法的生物科技公司。ARCUS是由PrecisionBioSciences的科学家发现的专有基因组编辑技术，基于天然存在的基因组编辑酶I-CreI。该酶属于归巢核酸内切酶家族，能够在细胞DNA中进行高度特异性的切割和DNA插入。相比CRISPR/Cas9系统具有更小（五分之一）、特异性更强、功能多样（包括基因敲除、插入和修复）等多种优势。PrecisionBioSciences目前有多种异体CAR-T细胞疗法管线处于早期临床试验阶段，此外也有体内基因疗法管线正在进行临床前开发。PBCAR0191是PrecisionBioSciences研发的首款异体CAR-T产品，利用ARCUS技术敲除异体CAR-T细胞中编码TCR的基因，以避免移植物抗宿主病，同时利用AAV转入靶向CD19的CAR，插入ARCUS编辑位点，用于杀伤CD19+的肿瘤细胞。PBCAR0191当前处于临床I期阶段，招募了经CD19CAR-T治疗后复发的B-NHL患者。公司于2021年底的ASH上公布了部分数据（ASHCohort），此后出于安全性考虑调整了清淋剂量及PBCAR0191剂量（NewCohort），两个队列分别招募了6名患者。在ASHCohort中，患者接受的清淋方案为EnhancedLD(eLD)=Fludarabine30mg/m2/day×4days+Cyclophosphamide1000mg/m2/day×3days，PBCAR0191剂量为3×106cells/kg。在NewCohort中，患者接受的清淋方案为ModifiedLD(mLD)=Fludarabine30mg/m2/day×4days+Cyclophosphamide750mg/m2/day×3days，PBCAR0191剂量为500×106cells。2022年6月8日，PrecisionBioSciences公布了PBCAR0191最新的临床试验结果。截至2022年5月31日，两个队列共有11名CD19CAR-T复发B-NHL患者可进行评估，第28天ORR达到100%（11/11），其中8例（73%）患者达到CR，6名可评估的患者中3例（50%）患者DoR超过6个月，11例患者中仍有6例（55%）持续缓解。一例达到CR的患者维持时间已超过18个月。在NewCohort的5例可评估患者中，ORR为100%，CR为100%，一例患者死亡，其余4例仍维持CR状态。安全性方面，未报告移植物抗宿主病或3级以上CRS，两个队列中分别出现了1例（17%）3级及以上的ICANS，经过治疗后迅速得到缓解。在ASHCohort中，4例（67%）患者出现3级及以上感染，这可能是由于清淋方案剂量过高，导致患者体内中性粒细胞计数恢复慢导致的。在调整清淋方案后，NewCohort中患者中性粒细胞计数恢复较快，仅出现1例（17%）3级及以上感染。两个队列中各出现了2例（33%）患者死亡，据研究者推测可能是由氟达拉滨相关的神经毒性导致的。鉴于在DL4b使用优化剂量的PBCAR0191在患者体内扩增峰值更高，有望达到提高疗效的目的，因此公司计划下一步将应用标准清淋方案（sLD=30mg/m2Flu×3days+500mg/m2Cy×3days）以进一步降低相关毒性。（三）CRISPR：CRISPR/Cas9技术改造异体CAR-T得到验证CRISPRTherapeutics采用CRISPR/Cas9基因编辑技术对来自健康捐赠者的T细胞进行改造。与第一代ZFN和第二代TALEN技术相比，CRISPR/Cas9技术具备简单、高效、价格低廉、易于编程等优势，并且可通过添加多个向导RNA实现多重编辑。CRISPRTherapeutics主要对供体T细胞进行了三项编辑：1)使用CRISPR/Cas9敲除TCR，降低GvHD风险。2)使用CRISPR/Cas9将CAR结构精确地插入TRAC位点，以得到更安全、更一致的产物，避免了使用随机整合病毒递送CAR结构到T细胞DNA。3)使用CRISPR/Cas9敲除在CAR-T表面表达的MHCI，降低宿主T细胞对CAR-T产品的排斥，提高异体CAR-T的持久性。1、CTX110：进度领先全球的异体CD19CAR-T2021年10月12日，CRISPRTherapeutics公司宣布，利用CRISPR基因编辑技术改造的同种异体CAR-T细胞疗法CTX110，在治疗CD19阳性B细胞瘤的名为CARBON的I期临床试验中获得积极安全性和疗效结果。I期临床试验显示：总计26名大B细胞淋巴瘤患者接受CTX110治疗并随访至少28天后，在接受剂量超过108个细胞的CTX110治疗的患者中，ITT人群的ORR为58%，CR为38%；在接受治疗6个月后，ORR为21%，最长的缓解持续时间超过18个月。安全性方面，没有出现GvHD，所有的细胞因子释放综合征（CRS）均为1级或2级；在接受CTX110再次给药的患者中，CRS的频率和严重程度都没有增加；只有一例同时患有HHV-6脑炎的患者出现3级以上的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。2021年11月，FDA授予CTX110RMAT认证。2022年2月，CTX110已完成关键性临床的第一例患者给药，预计2022年内会公布更多数据。2、CTX130：首个靶向CD70的异体CAR-TCTX130是首个靶向CD70的异体CAR-T疗法。CD70在活化的淋巴细胞上特异性短暂表达，通过与CD27互作调控幼稚T细胞和记忆T细胞的激活。CD70在多种T细胞淋巴瘤（TCL）中高表达，可能通过介导T细胞耗竭、凋亡或Treg细胞增殖介导免疫抑制反应。85%的T细胞淋巴瘤样本中能够检测到CD70，中位表达水平达40%。CTX130利用CRISPR/Cas9技术敲除了编码TCR、MHCI以及CD70的基因以避免免疫排斥。CRISPRTherapeutics在开放标签、全球多中心I期剂量递增研究COBALTTM-LYM中评估了CTX130在18岁及以上的CD70+（免疫组化≥10%）R/RTCL患者中的安全性和有效性。外周T淋巴细胞瘤（PTCL）或转化皮肤T淋巴细胞瘤（CTCL）患者必须分别接受过≥1或≥2线的系统治疗。患者经氟达拉滨+环磷酰胺清淋3天后接受CTX130。未达到响应但曾有临床获益或疾病发生进展的患者可以接受第二个疗程。截至2022年4月26日，共有18名患者入组，接受了CTX130治疗并可进行疗效评估。接受治疗的患者中位年龄为65岁，PTCL8例，CTCL10例。CD70表达中位数为90%（20-100%）。在DL≥3组中，ORR为70%，CR率为30%，DCR为90%。在PTCL患者中，DL≥3组ORR为80%，CR率为40%。CTCL患者中，DL≥3组ORR为60%，CR率为20%。CTX130在所有剂量组中均耐受性良好。未发生移植物抗宿主病、DLT、3级及以上的CRS或ICANS。1-2级CRS和ICANS分别为56%和17%。接受二次输注的患者中CRS的频率或严重程度没有增加。4例(22%)经历了3级及以上的感染，1名患有威廉氏综合征的患者肺部感染并突然死亡。（四）CaribouBiosciences：增强性修饰有望进一步提升疗效CaribouBiosciences是由诺奖得主JenniferDoudna参与创立的一家生物科技公司，致力于利用公司专利CRISPR技术平台chRDNA开发基因组编辑的同种异体细胞疗法。chRDNA技术具有更精准、基因敲除和插入效率高、能够用于多种细胞类型，以及通过化学合成简便的多种优势。公司的主要项目CB-010是靶向CD19的异体CAR-T疗法，利用下一代CRISPR技术(Cas9chRDNA)进行3种基因组编辑：1)敲除TRAC基因以降低GvHD的风险；2)将抗CD19CAR特异性插入TRAC位点；3)敲除编码PD-1的基因以降低CAR-T细胞耗竭。与没有敲除PD-1的类似CAR-T细胞相比，在B-NHL临床前模型中CB-010治疗后生存获益更长，抗肿瘤反应更持久。CB-010目前处于治疗复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床I期试验中。同时公司还开发了针对多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病等疾病的多种细胞疗法。2022年6月10日，CaribouBioSciences在EHA2022年会上公布了CB-010临床I期试验ANTLER的最新结果。截至2022年5月13日，6名R/RB-NHL患者（DLBCL:2，PMBCL:1，FL:2，MCL:1）接受了40x106cells剂量的CB-010输注。患者先前治疗中位数为3（2-8），并且均在最后一次治疗后复发。9月更新的数据显示，6名患者中最佳响应达到100%CR，6个月时CR率为50%（3/6），其中一名患者CR持续时间超过12个月。安全性方面，CB-010耐受性良好。未发生移植物抗宿主病或治疗相关死亡。6名患者中TEAE100%，三级及以上TEAE83%，包括中性粒细胞减少症(83%)、血小板减少症(67%)、白细胞计数减少（50%）、贫血(33%)等。其中2例患者发生CRS，均为1级，其中1例患者还同时经历了3级ICANS，经托珠单抗和类固醇治疗后39小时内恢复；2例患者发生感染，分别为2级和3级。ANTLER临床试验已经完成1级剂量组（40×106CAR-Tcells）的患者给药并进行后续随访，当前正在招募2级剂量组（80×106CAR-Tcells）的患者，预计将于今年年内公布更多数据。（五）亘喜生物：双靶向实现异体CAR-T亘喜生物利用TruUCAR技术平台设计双靶向CAR以实现异体CAR-T研发，加载特异性靶向患者自身T细胞和NK细胞的CD7CAR，避免患者免疫系统对异体CAR-T细胞的清除。在无需使用抗CD52抗体联合治疗的情况下，TruUCART细胞也能在患者免疫系统中存活，从而避免使用额外深度免疫抑制药物可能给患者带来的感染风险。此外为了降低异体T细胞引发的移植物抗宿主病风险，亘喜生物利用CRISPR/Cas9敲除编码TCR的基因，为消除潜在的“内耗”现象（CAR-T细胞间互相杀伤）还同时敲除了编码CD7的基因。1、GC502：CD19/CD7双靶向异体CAR-T亘喜生物研发的GC502是基于TruUCAR平台开发的CD19/CD7双靶向即用型同种异体CAR-T疗法候选产品，设计时还嵌入了一个增强型分子以提升TruUCAR-T细胞的扩增能力。公司正在开展一项开放标签、非随机的前瞻性IIT研究，于2021年9月至2022年2月期间入组4名R/RB-ALL患者，接受了两种不同剂量水平的治疗。此前，所有患者均接受过深度的既往治疗，包括都曾接受了自体或供者来源的靶向CD19或靶向CD19/CD22的CAR-T细胞治疗。截至2022年2月22日，所有患者均接受了GC502的单次输注治疗，其中1名患者的输注剂量（DL1）为1.0×107cells/kg，3名患者输注的剂量（DL2）为1.5×107cells/kg。在输注GC502前，患者都接受了Flu/Cy清淋方案。4名患者中有3名患者达到了MRD﹣CR/CRi，1名患者在1个月时达到PR，随后在第39天接受了同种异体造血干细胞移植。安全性方面，2名接受配方A的患者发生3级CRS，持续时间为7天和10天，2名使用配方B的患者中发生2级CRS，持续时间为9天和15天，均得到控制解决。未观察到ICANS或aGvHD。2、GC027：靶向CD7异体CAR-T2021年4月10日，亘喜生物在2021年AACR会议上公布了其通用型TruUCARGC027治疗复发性或难治性急性T淋巴细胞白血病(R/RT-ALL)成人患者的最新长期随访数据。截至2021年2月4日的最新数据，6名患者均接受了单次TruUCARGC027的输注，输注剂量为高中低三组计量组中的一种：0.6×107cells/kg、1.0×107cells/kg，或1.5×107cells/kg。全部6名(100%)受试者均达到完全缓解(CR/CRi)；其中，5名(83%)患者更是达到了最小残留病灶阴性的完全缓解(MRD﹣CR)。在接受治疗6个月后，该5名患者中的3名(60%)仍然保持MRD﹣CR状态。中位PFS为7.75个月。安全性方面，所有6名患者均对TruUCARGC027的单次输注耐受良好，且未观察到ICANS或aGvHD的发生。所有患者都出现了不同程度的CRS，但在使用包括托珠单抗在内的标准治疗后，均得到有效控制。（六）北恒生物：国内首款IND获批的异体CAR-T南京北恒生物科技有限公司成立于2017年，是一家专注于通用型细胞免疫治疗（UCAR-T）产品开发及商业化的创新型生物科技公司。公司现已成功开发通用型CAR-T细胞治疗产品，与多家国内三甲医院合作开展早期临床试验。北恒生物研发的靶向CD7通用型CAR-T产品CTD401已获得美国FDA孤儿药资格认定，靶向CD19/CD22通用型CAR-T产品CTA101于2022年03月17日获得CDE临床试验许可，是CDE批准的国内首款“现货型”UCAR-T细胞治疗产品。此外，抗Claudin18.2自体CAR-T细胞治疗产品CTB001获得FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗胃癌。CTA101是一款双靶点CD19/CD22UCAR-T细胞注射液，针对CD19和/或CD22阳性成人复发/难治急性淋巴白血病，采用北恒生物通用CAR-T技术平台开发。使用CRISPR基因编辑技术，敲除TRAC基因以避免GvHD，同时敲除CD52基因并联合使用抗CD52单抗避免患者对CAR-T细胞的排异反应（HvGR），以延长UCAR-T细胞的体内存续时间。CTA101探索性临床研究（IIT）结果在2021年4月发表于ClinicalCancerResearch上。共有6例既往经过重度治疗的患者接受了CTA101输注：其中3例入组前存在高白细胞状态，3例存在高危基因型损害，1例既往接受过抗CD22自体CAR-T治疗3个月内复发。6例受试者剂量为1×106CAR-Tcells/kg（3例患者）和3×106CAR-Tcells/kg（3例患者）。安全性特征良好，没有发生剂量限制性毒性、移植物抗宿主病、神经毒性及基因组编辑相关的不良事件。所有受试者均出现CRS，以轻中度为主，仅1名受试者发生了3级CRS。三名患者（50%）的感染严重程度≥3级，其中包括巨细胞病毒再激活/感染（2例）、细菌性肺炎（1例）和真菌性脓毒症（1例）。5例受试者达到了MRD阴性的完全缓解，CR率为83.3%，2例受试者获得了长期缓解。（七）科济药业：THANK-uCART避免NK细胞清除为了避免宿主T细胞对异体CAR-T细胞的排异，通常会敲除编码MHCI的β2M基因。但缺乏MHCI的异体CAR-T细胞又会被宿主的NK细胞排异，导致其增殖和持久性降低。科济药业将识别NK细胞表面蛋白（NKG2A）的CAR装载到了异体CAR-T细胞上，以阻止宿主NK细胞的攻击，也即THANK(TargettoHinderTheAttackofNKcell)-uCART技术。临床前数据显示，在NK细胞存在的情况下，THANK-uCART细胞比TCR/β2M双敲除的异体CAR-T细胞能更好的存活和增殖。当前公司研发的首款异体BCMACAR-TCT0590已经进入IIT临床阶段。（八）方德门达：非基因编辑的异体CAR-T平台目前大多数同种异体CAR-T疗法利用基因编辑来敲除T细胞中的内源性TCR以及其它可能引发宿主免疫排斥的蛋白。这一疗法虽然可以使用多种基因编辑工具，永久性敲除引发免疫排斥反应的蛋白，但是也存在潜在风险，包括基因编辑工具的脱靶效应，以及潜在染色体异常风险。方德门达基于膜蛋白的细胞内滞留技术，开发了一种新的非基因编辑同种异体CAR-T平台，并命名为ThisCART（This=TCRand/orHLA-Iintracellularsequestered）。利用该平台开发的ThisCART细胞用单个慢病毒载体即可生产，该载体同时编码CAR和抗CD3单链抗体，其C端融合KDEL肽，因此在后续扩增时细胞表面缺失TCR/CD3复合体，从而避免移植物抗宿主病。一项单中心、开放标签、单臂研究评估了该疗法在R/RCD19+B细胞瘤（ALL/CLL/NHL）患者中的安全性、药代动力学和临床活性。患者经氟达拉滨和环磷酰胺清淋后接受剂量为0.2-60×106cells/kg的ThisCART19A。截至2022年1月30日，共有八名患有侵袭性或晚期NHL的受试者可评估。未发生≥3级的CRS或ICANS，未发生移植物抗宿主病。两名受试者出现可逆性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，淋巴细胞和中性粒细胞减少。在6名接受增强性清淋的受试者中观察到剂量依赖性的CAR-T扩增。另外两名