流行病实验流行病学-rct

下述干预有效吗地中海膳食太极拳锻炼强化生活方式异烟肼预防肺结核乙状结肠镜筛查结直肠癌基因测试激励机制PICOStudydesign随机对照试验

RandomisedControlledTrials北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系詹思延提纲概述设计类型研究方案１.定义

将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果的一种实验方法。

概述２.原理模式图例概述药物临床试验的分期RCT7RCT在医学研究中占据重要地位期刊期数文章总数原创性研究（总数）RCT（总数）RCT%NEJM5317012289742.5BMJ5133812475421.9LANCET5117331699053.2JAMA4814332005025.0Total84429134.5表1.2009年四种顶尖医学杂志RCT比例(武珊珊张渊周媛杜宇坤)MapofAllStudiesinClinicalT

ClinicalTcurrentlylists162,601studieswithlocationsinall50statesandin185countries.TypesofRegisteredStudiesonClinicalT

(DataasofMarch8,2014)StudyandInterventionTypeNumberofRegisteredStudiesandPercentageofTotalNumberofStudiesWithPostedResultsandPercentageofTotal***Total162,60111,616Interventional131,471(80%)10,865(93%)TypeofIntervention*Drugorbiologic86,1029,159Behavioral,other33,9021,367Surgicalprocedure14,559524Device**12,2711,063Observational30,379(18%)751(6%)ExpandedAccess234N/ANumberofRegisteredStudiesOverTime

３.基本特征：(1)随机分组(2)设立对照(3)给予干预措施(4)前瞻性研究概述随机分组影响转归的因素在组间可比是准确估计和比较干预效果大小的前提。随机分组：分组的程序与任何已知和未知的可能影响病人转归的因素无关。所有的受试者具有相同的（或一定的）概率分配到试验组或对照组，分组不受研究者、临床医生和受试者好恶的影响。可以用抽签、掷硬币、抛骰子等方法，更好的是使用随机数字进行分组。WuetalsearchedreportsofRCTon20commondiseasespublishedinDatabasefrom1994to2005,aftertele-interviewwithauthors,theyfoundonly7%self-describedRCTsmetmethodologicalcriteria.86%authorsnotfullyunderstandtheprincipleofRCT.Theextremelyhighproportionof“false”RCTscontaminatesmedicalinformationandwasteresources.Itcouldmisleadhealthcareproviders,consumersandpolicy-makers.分组隐匿（allocationconcealment）防止随机分组方案提前解密的方法叫随机分组治疗方案的隐匿，或简称分组隐匿。没有分组隐匿的随机分组，不能起到预防选择偏倚的作用。研究表明，与采用隐匿分组的RCT比较，没有采用隐匿分组的RCT会高估疗效达40%。进行随机分组时，必需特别注意以下四个原则：(1)随机数字的分配必需在确定纳入一个病人后才能进行；(2)随机分配方案必需隐匿；(3)一个病人随机数字的分配必需一次完成，一旦确定绝对不能更换；(4)一个病人的分组时间应尽可能接近其治疗开始的时间。2009年四种顶尖医学杂志RCT文章随机化情况68.0%的文献在标题中提到了随机；个体随机化(90.0%)VS整群随机化(10.0%)；185篇（63.6%）采用了分层和/或区组的随机方案，28篇（9.6%）采用了动态随机化方案，其中大部分为最小化法；在随机分配过程中，有大约1/3的文献阐明了分配隐藏。15产生随机序列方法篇数百分比（%）简单随机数字表51.7计算机产生随机数字8830.2中心随机化7425.4抽签51.7设立对照不能预知的结局（unpredicablee）：若疾病的临床病程非常容易预测，那么另设对照组就不太重要。但是，大部分治疗决策所面对的临床结局都不那么容易预测。向均数回归（regressiontothemean）：临床上经常见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象。例如血压水平处于特别高的5%的人，即使不治疗，过一段时间再测量血压时，可能会降低一些。

设立对照霍桑效应（Hawthorneeffect）：在实验研究(干预研究)中，被研究者由于知道了自己成为了特殊被关注的对象后，所出现的改变自己行为或状态的现象。安慰剂效应（placeboeffects）：某些疾病的患者，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时，其“效应”中可能包括有安慰剂效应在内。安慰剂(placebo)是一种无论在外观、颜色、味觉、嗅觉上均与积极治疗的药品无从辨别的物品，但没有特定已知的治疗成分。常用的安慰剂有甜药片或注射生理盐水等。

安慰剂效应对研究者与医师有不同的意义。许多临床干预都有特异和非特异的效果。对医师和病人而言，排除了不经治疗而出现的效果之后的总的干预效果才是最重要的。然而，当只有很少一部分的效果归因于特异作用时，如果能知道整体效果中哪些是特异的，哪些是不特异的，就可避免采用危险的、不适的或昂贵的干预。潜在的未知因素的影响(X因子)：我们的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。

设立对照212009年四种顶尖医学杂志RCT文章对照类型对照类型篇数百分比（%）安慰剂对照9733.3标准对照16958.1空白对照217.4交叉对照41.4合计291100.0盲法（blinding或masking）盲法是一种蒙蔽治疗分组的措施，就是在治疗和追踪随访期间，保密每一个研究对象的治疗分组，使参与研究的人员（包括研究对象、医生、资料收集人员和统计分析人员）不知道分组情况。单盲(Singleblind)双盲(doubleblind)三盲(tripleblind)开放试验(opentrial)在临床试验中，盲法至少分为四个层次。A．负责分配病人到治疗组的人不知道病人接受什么治疗，才不会依照自己的意愿而是按顺序将病人选入试验；B．病人本身也不应该知道自己接受什么治疗，才不会改变自己的依从性或对症状的报告；C．在研究中照顾病人的医师也不知道每个病人接受什么治疗，才不会对他们（可能是潜意识地）作不同的处理；D．最后，研究者在评价结果时无法区别谁是治疗组，这样才不会影响测量。盲法有许多重要的临床问题（如手术、放射性治疗、饮食或保健组织的效果）几乎不可能对病人和进行处理的医师用盲法。即使有些治疗可以用盲法，也常常是言过其实。有些药物的生理效应（如使用β受体阻断剂会使心率减慢、癌症的化疗会造成骨髓抑制）是其经常出现的特征，症状也可成为线索。

盲法也有一些客观证据可让接受盲法治疗的病人与医师猜出哪些人接受哪种治疗。

举例有一个双盲随机试验想要测试心得安是否可预防首发心肌梗塞的病人复发。当在试验结束但还未解盲时，研究者请病人及临床工作人员猜猜病人的分组情况。结果在病人中，心得安组中有79.9%猜对，安慰剂组中有57.2%猜对，医师与临床工作人员大多也猜对了。临床工作人员可由观察心率而猜中，至于病人为什么能猜对则不太清楚。原则：在可能的情况下，尽量使用盲法。在评估结果是由主观判定时，盲法的采用尤其重要。2009年四种顶尖医学杂志RCT文章盲法应用情况单盲：23.7%双盲：42.5%三盲：3.4%26盲法应用对象篇数百分比（%）无8830.2研究对象（1）51.7实施干预和评价结局者（2）4615.8收集资料分析数据者（3）186.2（1）+（2）10435.7（1）+（3）103.4（2）+（3）103.4（1）+（2）+（3）103.4干预措施广义的干预措施指一切可以人为施加的用来改善人民健康的措施和活动，可以针对个人，也可以针对人群。常用的医学干预措施包括：药物和非药物治疗（如外科手术）、卫生政策、预防策略、医学筛检、诊断检查、医疗卫生管理、健康教育、医疗卫生服务融资方式等。使用随机对照试验研究其效果的难易程度最易最难单一措施措施间相互比较措施间交互作用医学筛查服务和管理模式医疗卫生服务系统医学干预的种类以及使用随机对照试验评估其效果的难易程度单一干预与复杂干预的异同点（刘淼洪志恒詹思延，2010）设计类型平行设计vs交叉设计评价一个vs多个因素（析因设计）固定样本vs非固定样本（序贯设计）个体随机vs群组随机（整群随机试验）效力（解释性试验）vs效果（实用性试验）是否同时实施干预措施（阶梯设计）随机分组在知情同意前vs后（zelen设计）是否调整方案（适应性设计）2009年四种顶尖医学杂志RCT文章设计类型分布表2.设计类型分布2篇（0.7%）同时报告了2个RCT，采用了平行和交叉两种设计。其它设计包括2篇阶梯设计(designeddelay)和1篇延迟启动设计(delayedstartdesign)31设计类型篇数百分比（%）平行设计26992.5交叉设计93.1析因设计113.8序贯设计10.3其他设计31.01.平行设计

Parallel

design

阿伐他汀对2型糖尿病并发症心血管疾病的初级预防作用：多中心随机安慰剂对照试验（CARDS）PrimaryPreventionofCardiovascularDiseasewithaMediterraneanDiet(RamónEstruch,etal.NEJM,2013)Werandomlyassigned5145overweightorobeseadultsbetweentheagesof45and74yearswithtype2diabetestoeitheranintensivelifestyleinterventionoradiabetessupport-and-educationprogram;5016participantscontributeddata.NEnglJMed2012;366:1209-17.2.交叉设计Crossoverdesign时间方向组1组2组1组2洗脱期为什么要采用交叉设计：所有的观察对象都接受同样的治疗措施；治疗比较是在每个观察对象内，而不是在组的水平；更加有效（如果观察对象内的变异小于观察对象间的变异）；需要较少的观察对象。问题：有些测量指标不适合，如死亡，孕娠等期间效应：观察对象在不同的期间有不同的病情，如非遗传性疾病像痴呆；解决：对慢性病，能够暂时缓解的稳定的疾病采用交叉试验；在治疗间使用洗脱期europeanurology55(2009)969–978Design,analysis,andpresentationofcrossovertrials116crossovertrials/526RCTpublishedinDec.2000.Themediansamplesize:15(interquartilerange8–38).72%trialsused2treatmentsandhad2periods(64%).17%reportedallocationconcealmentorsequencegeneration(7%).Only20%reportedasamplesizecalculationandonly31%oftheseconsideredpairingofdatainthecalculation.Carry-overissueswereaddressedin29%oftrial'smethods.70%reportedanddefendedawashoutperiod.93%testedfortreatmenteffectsusingpaireddataandalsopresenteddetailsonby-groupresults(95%).(MillsEJetal.Trials2009,10:27)3.析因设计Factorialdesign

≥2个研究因素，分析交互作用

交互作用

当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。

解决的问题两个或以上处理因素的各处理水平间的均数有差异？两个或以上处理因素之间有交互作用？(AndrewsPJDetal.BMJ2011;342:d1542)Randomisedtrialofglutamine,selenium,orboth,tosupplementparenteralnutritionforcriticallyillpatients4.序贯设计sequentialdesign

序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一分析，一旦得出接受或拒绝H0的结论，立即停止试验，属非固定样本的试验。序贯设计的基本原理将整个试验划分成N个连贯的时间段。每个时间段内都有2n个受试者加入试验并随机分配到两个处理组，每个处理组中均为n个。当第i个阶段（i=1,2,…,N）试验结束后，把第1到第i个阶段的试验结果累积起来进行一次统计分析，如果拒绝零假设即可结束试验，否则继续下一阶段的试验。如果到最后第N个阶段结束后仍不能拒绝零假设，则可接受零假设。5.整群随机试验

（clusterrandomizedtrial,CRT）以群组为分组单位，在一个群组中的所有个体都接受相同的干预措施。与标准的RCT相比，整群试验的统计效率比较低，组间可比性差，存在设计效应，因此需要较大的样本量。在疗效研究中，如果以区域作为分组单位，整群试验能够评估某治疗方法在真实临床实践环境中的实际效果，其结论不仅具有一般性，而且对于制定“真实世界”的决策（如临床实践指南、卫生政策等）非常有用。

BMJ2011;342:d442CHAP研究目的:评价CHAP对心血管疾病发病率的影响方法:39个中等大小社区，根据地理位置（4层）和人口数量（3层）分层，随机分到干预组（n=20）和对照组（n=19）干预组给予CHAP，措施如下：

65岁及以上的居民进行为期10周每周3小时的血压测定、心血管风险评估和健康教育在研究对象知情同意情况下，家庭医生和药师收集研究对象血压测量和自报的危险因素数据社区护士对高危人群进行及时随访和定点药剂师提供药物相关咨询评价指标：比较干预组与对照组65岁以上居民因急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风入院率的差异EffectofDailyChlorhexidineBathingonHospital-AcquiredInfection

(MichaelW.Climo,etal,NEJM,2013)amulticenter,cluster-randomized,nonblindedcrossovertrialtoevaluatetheeffectofdailybathingwithchlorhexidine-impregnatedwashclothsontheacquisitionofMDROsandtheincidenceofhospital-acquiredbloodstreaminfections.Nineintensivecareandbonemarrowtransplantationunitsinsixhospitalswererandomlyassignedtobathepatientseitherwithno-rinse2%chlorhexidine–impregnatedwashclothsorwithnonantimicrobialwashclothsfora6-monthperiod,exchangedforthealternateproductduringthesubsequent6months.ATrialofMassIsoniazidPreventiveTherapyforTuberculosisControlChurchyardGJ,etal.NEnglJMed2014;370:301-10.为什么要开展整群随机试验一些干预项目由于其自身性质只能在社区或群体水平开展：如水与卫生问题、新型卫生服务的实施群水平容易实施或针对个体容易产生沾染问题，如针对医生、病人知识和行为的干预需要对社区的大部分人群进行干预时，如传染病预防控制某项干预的效力已经在个体水平得到了证实，下一步需要从群体水平来评价其实际效果，如某项临床指导方案的评价整群随机试验设计方面同群的个体在干预效果上具有更为相似的结果（非独立性），因此在同样的样本量下，整群RCT提供的信息少于个体化RCT。有效样本量的降低程度取决于平均群大小和群内相关程度的大小，即群内相关系数（ρ）。为了补偿群RCT把握度的降低，样本量应当在个体化RCT基础上扩大1+(m-1)ρ倍，其中m为平均群大小。整群随机试验实施方面潜在的偏倚可能出现在群和个体两个水平：在群水平，为了防止有偏的分配，应当进行严格、正确的随机化，一旦分配完成后就必须确保各群接受所分配的干预和避免退出，以防止退出偏倚；在个体水平，群随机分配已经完成，偏倚可能会在个体对象进入研究时出现，如负责征集研究对象的人员知晓分组情况，就可能如同个体化随机试验未能做到分配隐藏一样产生偏倚。如果在随机化完成之后研究对象才被征求是否同意参加试验，这可能引起随机化之后的选择偏倚问题，如果不去获得同意则可能引起伦理学问题。在随机化之前就去获得同意，以及使用对分组情况未知的人员去征集和纳入研究对象，可以减少以上偏倚。整群随机试验分析方面同群个体的非独立性，违背了个体化随机试验假设检验和统计推断的基本假定。必须使用可以处理群设计效应的分析方法，反之会导致研究夸大干预效应，出现假阳性的结果。Cornfield曾经指出，“用个体随机化的方法去分析群随机化试验是一种自欺欺人的做法。对群随机对照试验的不正确分析相当常见。群体水平的分析群体群体优点：特别适合于只能从群体层次进行分析的研究方法简单缺点：样本量大大减小忽视了群大小对统计分析的影响群体水平的分析个体水平的分析按照普通分析方法分析个体存在的问题：忽略了群内个体的同质性，往往高估差异性正确的思路：考虑集群性

群内相关系数

校正集群性的方法？（‘multilevelmodel’,‘variancecomponentsanalysis’，

‘generalizedestimatingequations’）考虑研究设计配对亚组个体水平的分析干预的效力和效果效力（efficacy）是干预措施在理想条件下所能达到的治疗作用的大小，是干预措施的最大期望效果。对药物性治疗来说，效力是一个药物自身的一般特征。效果（effectiveness）是在实际医疗卫生条件下干预措施所能达到的治疗作用的大小，简称为效果或疗效。解释性试验vs实用性试验Explanatorytrialsestimatesefficacy-thatisthebenefitthetreatmentproducesunderidealconditionsPragmatictrialsestimateseffectiveness-thatisthebenefitthetreatmentproducesunderroutineclinicalpracticeRolandM,TorgersonD.Whatarepragmatictrials?BMJ1998;316:2856.实用性临床试验

（Pragmaticclinicaltrials,PCTs）

选择两种待比较的临床干预措施；

宽泛的入选标准，以保证结论能够最大程度的外推；多种结局，包括功能状态和医疗服务利用情况；研究在实际临床实践条件下进行；尽可能少地干预常规治疗。NASCET的PRECIS轮状图

DOT试验的PRECIS轮状图PRECIS（pragmatic-explanatorycontinuumindicatorsummary）

ThorpeKE,etal.APRECIS:atooltohelptrialdesigners.JClinEpidemiol2009,62:464–475.PRECISaimedtohelptrialistsdesigntrialsthatproducedresultsmatchedtotheaimofthetrial,bethatsupportingclinicaldecision-making,orincreasingknowledgeofhowaninterventionworks.ToproducePRECIS2.优点能够评价干预措施在常规环境下实施的效果，为卫生服务决策者提供直接的依据。适合评价复杂干预。可对干预措施进行经济学评价，从另一个角度来衡量其可行性和可接受性。这样的证据很可能对卫生服务的提供与购买、临床指南的制定产生重大影响。参与者受到的约束较少，干预的实施允许有一定的灵活性，甚至可以完全按照常规来进行。因此，可能会有更多的医疗机构、医护人员和病人愿意参与，从而增加样本量，并在一定程度上增强外部效度。局限性PCT一般不对研究对象和干预实施者使用盲法，因此其内部效度会受到一定影响。PCT的外部效度会受到环境因素的限制。研究中心（如医院）的资源、条件和工作方式这些中心所处的宏观环境，如经济水平、社会文化氛围、健康意识、卫生制度等。解释性试验对每个研究对象所作的诊治和监测比较细致，因此平均每人的花费较高。但PCT由于常在多个中心同时开展、样本量较大、随访时间较长，反而可能需要更多的资源。

实效研究的助推剂

TheAmericanRecoveryandReinvestmentActof2009createdtheFederalCoordinatingCouncilforComparativeEffectivenessResearchtocoordinatecomparativeeffectivenessresearchacrosstheFederalgovernment.TheRecoveryAct(ARRA)contains$1.1billionforcomparativeeffectivenessresearch.疗效比较研究/比较效果研究

ComparativeEffectivenessResearch(CER)CERistheconductandsynthesisofresearchcomparingthebenefitsandharmsofdifferentinterventionsandstrategiestoprevent,diagnose,treatandmonitorhealthconditionsin“realworld”settings.评价不同患者群的健康相关结局需要开发、扩充和使用各种数据来源和方法告知患者、医务人员、决策者哪种干预最有效AdaptedfromU.S.FederalCoordinatingCouncil疗效比较研究/比较效果研究

ComparativeEffectivenessResearch(CER)AdaptedfromU.S.FederalCoordinatingCouncil(JohnDoyle,2010,Quintiles)疗效比较研究/比较效果研究

ComparativeEffectivenessResearch(CER)采用多种研究方法系统综述，包括meta分析决策模型对现有临床或管理数据库的回顾性观察分析前瞻观察性研究，包括未将患者分配入特殊研究组的登记试验RCTs(JohnDoyle,2010,Quintiles)7.阶梯设计

（stepped-wedgedesign）采用阶梯设计的常见原因期望在某人群中全面实施某项干预措施，但由于资源（人力/物力/财力）有限，不可能对所有目标同时实施干预；期望在某人群中全面实施某项干预措施，又想通过设立同期对照来评价该措施的效果，而不仅仅是作自身前后比较；如果措施利大于弊，部分人（对照组）不能享受该“有益”措施的话会产生伦理问题——这种情况常见于将个体水平上有益的干预措施推广到社区水平，或是将在理想的实验环境下有效的措施应用到真实的环境中时；期望考察在不同时间实施干预的效果是否相同。在试验开始之前，通常已经有一定的证据表明该措施“利大于弊”。8.Zelen设计（zelen’sdesign）传统RCT对知情同意的要求带来的问题影响医生和潜在研究对象的参与积极性影响征募受试者的行为影响受试者的特征、心理、行为

Zelen设计的原理1977年由zelen提出，对研究人群的随机分组在签署知情同意之前（prerandomization），旨在减少试验中可能的“污染”。两种类型即单组同意设计（single-consentdesign）双组同意设计（double-consentdesign）完全双组同意设计（complete-double-consentdesign）不完全双组同意设计（plete-double-consentdesign）。双组同意设计原理示意图单组同意设计原理示意图采用Zelen设计的理由防止沾染，避免霍桑效应；评估干预措施实际应用的效果（而不是效力）；防止失望或不满情绪；简化知情同意的程序，使纳入研究对象更容易，增加样本量。局限性换组率与稀释效应：Zelen设计在把受试者随机分组之后才征求他们的同意，因此拒绝的情况不可避免，而且与传统的RCT相比往往更严重。伦理学争议：传统设计通过知情同意来决定合格的病人是否被纳入试验，而Zelen设计则通过知情同意来决定病人接受哪一种措施。虽然病人可以拒绝随机分配到的治疗方案，但是他们无法不被纳入试验。在单组同意设计中，对照组甚至不知道自己已经成为研究对象，这与知情同意原则是相违背的。9.适应性设计（Adaptivedesign）概念：

指在试验开始之后，在对试验的整体性与有效性不导致破坏的前提下，依据前期试验所得的部分结果调整后续试验方案，及时发现与更正试验设计之初的一些不合理假设，从而减少研究成本，缩短研究周期的一大类研究设计方法的总称。别称：可变性设计（flexibledes