抗焦虑药和镇静催眠药

第一页，共四十四页。

镇静催眠药（sedative-hypnotics）是指能引起安静和近似生理性睡眠的药物。它们对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。第二页，共四十四页。本类药物中的苯二氮卓类还具有明显的抗焦虑作用，临床应用安全范围大，不良反应少见，已经几乎完全取代了传统的镇静催眠药巴比妥类和水合氯醛成为目前临床最常用的抗焦虑及镇静催眠药。第三页，共四十四页。

昏迷麻醉

催眠

镇静

苯二氮卓类药巴比妥类药

中枢效应增加剂量

第四页，共四十四页。睡眠的生理周期NREMREM

NREMREM

NREMREM

NREM快动眼睡眠期rapideyemovementsREM1期

2期

3期

4期

0期

睡眠潜伏期非快动眼睡眠期（NREM)第五页，共四十四页。慢波睡眠（NREMS3、4期）有利于机体的发育和疲劳的消除，REMS则对脑和智力的发育起着重要作用。药物对睡眠时相的影响各不相同，如巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；BZ类则延长NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻；甲丙氨酯则抑制REMS。第六页，共四十四页。药物分类第一代：巴比妥类1903年第二代：苯二氮卓类1960s第三代：忆梦返（环吡咯酮类）思诺思（咪唑吡啶类）其他类：水合氯醛，眠尔通，安眠酮第七页，共四十四页。

苯二氮卓（Benzodiazepines，BZs）是1960年以后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，也是目前临床最常用的抗焦虑药（antianxietyagents）。第八页，共四十四页。常用药物长效类（t1/2>24h）：地西泮（安定）、氟西泮中效类（t1/2=6~24h）：氯氮卓、奥沙西泮短效类（t1/2<6）：三唑仑均为1,4-苯并二氮卓的衍生物第九页，共四十四页。第十页，共四十四页。作用机制

神经分子生物学研究已经证明，BZ类的中枢作用可能和药物作用于不同部位的GABA受体密切相关。GABA是一个大分子复合体，为配体-门控性氯通道。第十一页，共四十四页。GABA受体-BZ受体-Cl－通道复合体学说第十二页，共四十四页。BZs+BZRBZs-R复合物

↓促GABA与GABAR结合↓Clˉ通道开放频率↑↓Clˉ内流↑↓

细胞超极化神经元兴奋性降低第十三页，共四十四页。第十四页，共四十四页。GABA-receptoragonist：GABA和GABA-R结合antagonist：Bicuculline（比扣扣灵碱）：竞争性抑制GABA的结合Picrotoxin（印防己毒）：非竞争性阻断GABA与受体结合第十五页，共四十四页。BZ-receptoragonist：BZsinhibitor：氟马西尼（flumazenil）特异性阻断BZs与R结合产生的药理作用可用于BZs中毒的抢救第十六页，共四十四页。

地西泮（Diazepam）旧称安定，为BZ类代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。第十七页，共四十四页。第十八页，共四十四页。药理作用与临床应用1.抗焦虑焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。Diazepam抗焦虑作用的选择性较高，小剂量即可明显改善上述症状，并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。Diazepam的抗焦虑作用可能是通过对边缘系统中的BZ受体的作用而实现的，低剂量即可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。第十九页，共四十四页。2.镇静催眠随着剂量增大，可有镇静及催眠作用，能明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。临床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显；由于对REMS的影响较小，停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻，其依赖性和戒断症状也较轻微。Diazepam可明显缩短NREMS第4期，减少发生于此期的夜惊和夜游症；第二十页，共四十四页。3.抗惊厥、抗癫痫目前认为diazepam的抗惊厥、抗癫痫作用与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。临床上可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。Diazepam对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状态疗效显著，静脉注射diazepam是临床治疗癫痫持续状态的首选药物。第二十一页，共四十四页。4.中枢性肌肉松弛Diazepam有较强的肌肉松弛作用，可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。发挥肌肉松弛作用时一般不影响正常活动。在小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对g神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌肉松弛。临床上可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。第二十二页，共四十四页。5.其他较大剂量可致暂时性记忆缺失。一般剂量对正常人呼吸功能无影响，较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。对心血管系统，小剂量作用轻微，较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。第二十三页，共四十四页。体内过程1.口服吸收良好而安全，肌注吸收慢而不规则，i.v.显效快速2.多数药物的代谢产物（去甲地西泮）仍有相似的生物活性，半衰期更长3.药物作用时间与半衰期不平衡4.脂溶性高，易在脂肪组织蓄积第二十四页，共四十四页。不良反应1.后遗效应：头昏、嗜睡、乏力等2.大剂量：共济失调3.过量急性中毒：昏迷、呼吸抑制4.久服可发生依赖性、成瘾，停药出现反跳，戒断症状5.与其他中枢抑制药有协同作用第二十五页，共四十四页。T1/2代谢物活性(t1/2)常用每次剂量(mg)镇静催眠抗惊厥三唑仑2～3＋（7）0.1250.25-0.5奥沙西泮10～20－10-3030-45艾司唑仑10～24－12-4劳拉西泮10～20－0.5－11－4地西泮20～80＋（80）2.55－1010－20,iv氟西泮40～100＋（80）15－30氯西泮15～40＋（80）510－30第二十六页，共四十四页。

巴比妥类（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，用不同基团取代C5上的两个氢原子后，可获得一系列中枢抑制药。这些药产生中枢抑制强弱不等的镇静催眠作用。第二十七页，共四十四页。第二十八页，共四十四页。常用药物长效：巴比妥、苯巴比妥6－8h中效：戊巴比妥、异戊巴比妥4－6h短效：司可巴比妥2－3h超短效：硫喷妥钠0.25h第二十九页，共四十四页。Barbiturates对中枢神经系统有普遍性抑制作用。其剂量的从小到大，中枢抑制作用由弱变强，相应表现为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用。大剂量对心血管系统也有抑制作用。10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死。由于安全性差，易发生依赖性其应用已日渐减少，目前在临床上主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉。第三十页，共四十四页。药理作用及应用1.镇静催眠Barbiturates药物缩短RMES睡眠，引起非生理性睡眠。久用停药后，可反跳性地显著延长REMS睡眠时相，伴有多梦，引起睡眠障碍，导致患者不愿停药。这可能是该类药物产生精神依赖性和躯体依赖性的重要原因之一。第三十一页，共四十四页。Barbiturates作为催眠药有许多缺点：①易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状；②不良反应多见，过量可产生严重毒性；③诱导肝药酶的活性，干扰其他药物经肝脏的代谢。因此，barbiturates已不作镇静催眠药常规使用。第三十二页，共四十四页。2.抗惊厥在本类药物中，Phenobarbital有较强的抗惊厥作用及抗癫痫作用，临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。临床也应用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。第三十三页，共四十四页。3.麻醉前给药及麻醉长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除患者手术前情绪紧张，但效果不及地西泮。一些短效及超短效barbiturates，如美索巴比妥（methohexital）和硫喷妥等的钠盐静脉注射可产生短暂的麻醉作用。第三十四页，共四十四页。4.增强中枢抑制药作用

镇静剂量的barbiturates与解热镇痛药合用，使后者的镇痛作用加强，故各种复方止痛片中常含有巴比妥类。此外也能增强其他药物的中枢抑制作用。第三十五页，共四十四页。作用机制1.Barbiturate类药物主要抑制多突触反应2.突触前减少Ach释放3.突触后，激活GABA受体有关：主要延长氯通道的开放时间4.巴比妥类还可减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体后除极导致的兴奋性反应，引起中枢抑制作用第三十六页，共四十四页。不良反应1.后遗效应服用催眠剂量的barbiturates后，次晨可出现头晕、嗜睡、精细运动不协调及定向障碍等。这可能是由于barbiturates消除缓慢，作用延缓至次日所致。驾驶员或从事高空作业人员服用barbiturates后应警惕后遗效应。第三十七页，共四十四页。2.耐受性短期内反复服用barbiturates而引起药效逐渐降低，需加大剂量才能维持原来的预期作用。耐受性产生的主要原因可能是由于神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关。3.依赖性长期连续服用barbiturates可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，迫使患者继续用药，终至成瘾。第三十八页，共四十四页。4.对呼吸系统的影响影响强度与剂量成正比，若静脉注射速度过快，治疗量也可引起呼吸抑制。呼吸深度抑制是barbiturates药物中毒致死的主要原因。5.其他少数人服用后可见荨麻疹、血管神经性水肿、多形性红斑及哮喘等过敏反应，偶可引起剥脱性皮炎。Phenobarbital可致肝功能损害及肝小叶中心坏死。Barbiturates可透过胎盘并经乳汁分泌，故分娩期和哺乳期妇女慎用。第三十九页，共四十四页。中毒：昏迷，呼吸抑制，BP，体温，休克解救：维持生命体症，洗胃，加速药物排泄第四十页，共四十四页。药物相互作用Barbiturate药物是肝药酶诱导剂：1.可加速其他药物经肝代谢2.合用往往需加大剂量才能奏效3.停用barbiturates药物以前，必须适当减少这些药物的剂量，以防发生中毒反应第四十一页，共四十四页。苯二氮卓类与巴比妥类的比较巴比妥类苯二氮卓类缩短REM+++ + 后遗作用++± 麻醉作用 有无 安全度较小大 依赖性