新型降糖药物GLP-1RA详解

新型降糖药物GLP-1RA详解为更好的管理糖尿病，糖尿病指南不断发展完善1940年ADA成立1989年第一版ADA指南发布1991年AACE、CDS成立1965年EASD成立2006年ADA/EASD发布第一版共识2004年CDS发布第一版指南2002年AACE/ACE发布第一版指南目前ADA指南、AACE/ACE指南每年更新一版，ADA/EASD共识、CDS指南约3年更新一版ADA，美国糖尿病学会；EASD，欧洲糖尿病研究协会；CDS，中华医学会糖尿病学分会；AACE，美国临床内分泌医师学会；ACE，美国内分泌学会随着指南的更新，糖尿病管理理念与血糖监测技术不断发展变化1989年2021年强调强化降糖强调降糖目标个体化强调多因素综合管理糖尿病管理理念血糖监测技术强调心血管结局导向HbA1cSMBGTIRCGMHbA1c，糖化血红蛋白；SMBG，自我监测血糖；CGM，连续血糖监测；TIR，目标范围内时间与此同时全球新药不断涌现，其中GLP-1RA备受关注KahnSE,etal.Lancet2014;383:1068–83新药不断涌现磺脲类双胍类GLP-1受体激动剂20202010200019901980197019601950（年份）噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂格列奈类普兰林肽DPP-4抑制剂考来维伦溴隐亭SGLT2抑制剂口服GLP-1受体激动剂GLP-1，胰高糖素样肽-1；DPP-4，二肽基肽酶；SGLT-2，钠葡萄糖共转运蛋白-2目录各大指南对GLP-1RA的推荐众多GLP-1RA如何区分何为GLP-1RA2020CDS指南路径同时保留心血管结局导向和降糖导向中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKD生活方式干预和二甲双胍一线治疗二联治疗三联治疗胰岛素多次注射生活方式干预无HbA1c不达标CDS，中华医学会糖尿病学分会；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD，慢性肾脏病首先评估是否合并ASCVD或高危因素，是则推荐联合有ASCVD获益证据的GLP-1RA如利拉鲁肽和司美格鲁肽中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409HbA1c，糖化血红蛋白；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD，慢性肾脏病；DPP‑4i，二肽基肽酶-4抑制剂；TZD，噻唑烷二酮；SGLT2i，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP‑1RA，胰高糖素样肽‑1受体激动剂。a高危因素指年龄≥55岁伴以下至少1项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%，左心室肥厚；c加用具有ASCVD、心力衰竭或CKD获益证据的GLP‑1RA或SGLT2i合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKDASCVD或有高危因素心力衰竭CKDSGLT2icGLP-1RA或SGLT2icSGLT2i或GLP-1RAc生活方式干预和二甲双胍一线治疗HbA1c不达标二联治疗三联治疗胰岛素多次注射生活方式干预无若二联治疗后HbA1c不达标则以血糖为导向加用其他类别药物中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409HbA1c，糖化血红蛋白；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD，慢性肾脏病；DPP‑4i，二肽基肽酶-4抑制剂；TZD，噻唑烷二酮；SGLT2i，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP‑1RA，胰高糖素样肽‑1受体激动剂。a高危因素指年龄≥55岁伴以下至少1项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%，左心室肥厚；b通常选用基础胰岛素；c加用具有ASCVD、心力衰竭或CKD获益证据的GLP‑1RA或SGLT2i；d有心力衰竭者不用TZD合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKDASCVD或有高危因素心力衰竭CKDSGLT2icGLP-1RA或SGLT2icSGLT2i或GLP-1RAc生活方式干预和二甲双胍一线治疗HbA1c不达标二联治疗HbA1c不达标在上述治疗的基础上加用一种其他类别的药物dHbA1c不达标基础胰岛素+餐时胰岛素预混胰岛素三联治疗胰岛素多次注射生活方式干预无对于无ASCVD或高危因素等合并症患者进入血糖导向路径，其中GLP-1RA仍为二线治疗用药中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409生活方式干预和二甲双胍一线治疗HbA1c不达标二联治疗胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、DPP4i、TZD、SGLT2i注射类（GLP-1RA、胰岛素b）HbA1c不达标在上述治疗的基础上加用一种其他类别的药物dHbA1c不达标基础胰岛素+餐时胰岛素预混胰岛素三联治疗胰岛素多次注射生活方式干预无HbA1c，糖化血红蛋白；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD，慢性肾脏病；DPP‑4i，二肽基肽酶-4抑制剂；TZD，噻唑烷二酮；SGLT2i，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP‑1RA，胰高糖素样肽‑1受体激动剂。a高危因素指年龄≥55岁伴以下至少1项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%，左心室肥厚；b通常选用基础胰岛素；c加用具有ASCVD、心力衰竭或CKD获益证据的GLP‑1RA或SGLT2i；d有心力衰竭者不用TZD2020

ACC的T2DM患者降低心血管风险共识推荐GLP-1RAACC，美国心脏病学会；

T2DM，

2型糖尿病；

ASCVD，动脉粥样硬化性心血管病；

HF，心力衰竭；

DKD，糖尿病肾脏疾病；

GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；

SGLT2i，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂强调血糖管理应与其他传统危险因素同步管理新型降糖药传统危险因素及指南推荐药物Sandeep

R

Das,

etal.

J

Am

Coll

Cardiol

2020;76(9):1117-1145SGLT2i或GLP-1RA单药治疗a二甲双胍单药治疗2019

ESC/EASD指南中GLP-1RA的治疗地位进一步提高Francesco

Cosentino,

etal.European

HeartJournal.2019;00:1-69./eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehz486/5556890

by

gueston

31

August2019•

考虑联用其他确证有

CVD获益的药物(GLP-1RA或SGLT2i)•若未使用GLP-1RA可考

虑DPP-4i•

基础胰岛素•TZD(心衰患者除外)•

SU•

考虑联用其他确证有

CVD获益的药物(GLP-1RA或SGLT2i)•若未使用GLP-1RA可考

虑DPP-4i•

基础胰岛素•TZD(心衰患者除外)•

SU经二甲双胍治疗的T2DM患者ASCVD或高危/极高危CV风险(靶器官损伤或多项危险因素)若HbA1c未达标未用药T2DM患者ASCVD或高危/极高危CV风险(靶器官损伤或多项危险因素)

联合二甲双胍

若HbA1c未达标

继续二甲双胍单药治疗•考虑联合SU或基础胰岛素:✓选择低血糖风险更低的二代SU✓

选择低血糖风险更低的基础胰岛素•考虑联合SU或基础胰岛素:✓选择低血糖风险更低的二代SU✓

选择低血糖风险更低的基础胰岛素SGLT2iSGLT2iGLP-

1RASGLT2i或DPP-4i或TZD或TZD

或DPP-4i或TZD

或GLP-1RASGLT2iSGLT2iGLP-

1RASGLT2i或DPP-4i或TZD或TZD

或DPP-4i或TZD

或GLP-1RA联合SGLT2i或GLP-1RA治疗aDPP-4iGLP-1RA若eGFR可耐受，

TZDSGLT2iDPP-4iGLP-1RA若eGFR可耐受，

TZDSGLT2i若HbA1c未达标若HbA1c未达标若HbA1c未达标若HbA1c未达标考虑联合上述其他类别药物考虑联合上述其他类别药物

若HbA1c未达标

若HbA1c未达标

若HbA1c未达标

若HbA1c未达标

若HbA1c未达标

++--已证明CVD获益：说明书中有减少CVD事件的适应症；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；SGLT-2i，钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；SU，磺脲类；TZD，噻唑烷二酮；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CVD，心血管疾病；CKD，慢性肾脏病；eGFR，估计肾小球滤过率；ADA，美国糖尿病学会；EASD，欧洲糖尿病研究协会二甲双胍及生活方式干预(包括体重管理和体力活动)如果HbA1c不达标ASCVD主导如需要进一步强化治疗或患者不能耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择具有CV安全性的药物考虑联合另一类已证明CVD获益的药物（GLP-1RA或SGLT-2i）如未使用GLP-1RA，可选DPP-4i基础胰岛素TZDSU如HbA1c仍高于目标已证明CVD获益的GLP-1RA

已证明CVD获益的SGLT-2i（eGFR允许时）心力衰竭（HF）或CKD主导心衰时避免使用TZD选择具有CV安全性的药物：考虑联合另一类已证明CVD获益的药物如未使用GLP-1RA，心衰时可选DPP-4i（除沙格列汀外）基础胰岛素SU如HbA1c仍高于目标已证明减少HF/CKD进展的SGLT-2i（eGFR允许时）如果SGLT-2i不耐受或存在禁忌或eGFR不允许则加用已证明CVD获益的GLP-1RA可选诊断ASCVD或CKD为避免临床惰性，定期再评估和调整治疗方案(3–6个月)如果需要四联治疗或者SGLT-2i和/或GLP-1RA不耐受或存在禁忌则加用体重增加风险最低的药物可选对体重影响中性的DPP-4i(如果未使用GLP-1RA)SGLT-2i减重疗效好的GLP-1RA迫切需要减重如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标SGLT-2i减重疗效好的GLP-1RA如果DPP-4i不耐受或存在禁忌或已经应用了GLP-1RA，小心加用:

●SU●TZD●基础胰岛素胰岛素治疗：花费最少的基础胰岛素或考虑花费少的DPP-4i或SGLT-2iTZDSUTZDSU花费是主要问题如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标未诊断ASCVD或CKD考虑加用SU或基础胰岛素:选择新一代低血糖风险低的SU考虑低血糖风险低的基础胰岛素如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标GLP-1RATZDDPP-4iSGLT-2iDPP-4iGLP-1RASGLT-2iTZDSGLT-2iTZD如HbA1c仍高于目标SGLT-2iTZDGLP-1RADPP-4i迫切需要降低低血糖风险继续加用上述药物如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标从2018ADA/EASD共识和2019ADA指南起，各大指南糖尿病管理路径导向开始由降糖向个体化治疗转变DaviesMJetal.,DiabetesCare.2018Dec;41(12):2669-2701.无或或或或或或或或或其中优先考虑患者有无心血管疾病，对合并ASCVD的患者推荐有心血管获益的GLP-1RA如利拉鲁肽和司美格鲁肽DaviesMJetal.,DiabetesCare.2018Dec;41(12):2669-2701.已证明CVD获益：FDA说明书中有减少CVD事件的适应症，目前包括的药物有利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽二甲双胍及生活方式干预(包括体重管理和体力活动)如果HbA1c不达标GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；SGLT-2i，钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；SU，磺脲类；TZD，噻唑烷二酮；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CVD，心血管疾病；CKD，慢性肾脏病；eGFR，估计肾小球滤过率为避免临床惰性，定期再评估和调整治疗方案(3–6个月)ASCVD主导如需要进一步强化治疗或患者不能耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择具有CV安全性的药物考虑联合另一类已证明CVD获益的药物（GLP-1RA或SGLT-2i）如未使用GLP-1RA，可选DPP-4i基础胰岛素TZDSU如HbA1c仍高于目标已证明CVD获益的GLP-1RA

已证明CVD获益的SGLT-2i（eGFR允许时）心力衰竭（HF）或CKD主导心衰时避免使用TZD选择具有CV安全性的药物：考虑联合另一类已证明CVD获益的药物如未使用GLP-1RA，心衰时可选DPP-4i（除沙格列汀外）基础胰岛素SU如HbA1c仍高于目标已证明减少HF/CKD进展的SGLT-2i（eGFR允许时）如果SGLT-2i不耐受或存在禁忌或eGFR不允许则加用已证明CVD获益的GLP-1RA可选诊断ASCVD或CKD或或已证实具有CVD获益的GLP-1RA已证实具有CVD获益的SGLT-2i2020和2021ADA指南进一步将心血管高危因素纳入路径，对合并高危因素或ASCVD的患者推荐证实有CVD获益的GLP-1RA1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2020Jan;43(Suppl1):S1-S212.2.ADA.DiabetesCare.2021Jan;44(Suppl1)S1-S232.一线治疗是二甲双胍和生活方式干预（包括体重管理和体力活动）合并高危因素或确诊ASCVD、CKD或HF无需考虑基线A1C或个体化A1C目标以ASCVD为主以HF或CKD为主特别是HFrEF(LVEF＜45%)CKD:eGFR30-60mL/min/

1.73m2或UACR＞30mg/g，特别是UACR＞300mg/g如不耐受SGLT-2i或有禁忌症，或eGFR低于适当水平2，联合已证实具有CVD获益的GLP-1RA在HF时避免使用TZD选择已证实CV安全性的药物:对于使用SGLT-2i的患者，考虑联合已证实具有CVD获益的GLP-1RA在HF时选择DPP-4i(除沙格列汀外)(如未使用GLP-1RA)基础胰岛素SU如A1c不达标如A1c不达标选择

已证实具有CVD获益的

GLP-1RA已证实具有CVD获益的SGLT-2i,如eGFR允许选择

在CVOT中具有降低HF风险和/或延缓CKD进展证据的SGLT-2i，如eGFR允许确诊ASCVD合并ASCVD高危因素（年龄≥55岁且冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄超过50%，或LVH）如需进一步强化治疗或患者不耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择已证实CV安全性的药物:对于使用GLP-1RA的患者，考虑联合已证实具有CVD获益的SGLT-2i如未使用GLP-1RA，选择DPP-4i基础胰岛素TZDSU2020ADA指南1一线治疗是二甲双胍和生活方式干预（包括体重管理和体力活动）合并高危因素或确诊ASCVD、CKD或HF的患者无需考虑基线A1C或个体化A1C目标+ASCVD/高危因素+HF特别是HFrEF(LVEF＜45%)如A1c不达标

已证实具有CVD获益的

GLP-1RA已证实具有CVD获益的SGLT-2i在此类人群证明有获益的SGLT-2i确诊ASCVD合并ASCVD高危因素（年龄≥55岁且冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄超过50%，或LVH）如需进一步强化治疗或患者不耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择已证实CV获益和/或安全性的药物:对于使用GLP-1RA的患者，考虑联合已证实具有CVD获益的SGLT-2i，反之亦然TZD如未使用GLP-1RA，可选DPP-4i基础胰岛素SU+CKDDKD和白蛋白尿如不耐受SGLT-2i或有禁忌症，联合已证实具有CVD获益的GLP-1RA合并T2D和CKD(如eGFR<60mL/min/1.73m2)因此心血管事件风险增加的患者选择

具有延缓CKD进展主要证据的SGLT2i选择

在CVOT中具有延缓CKD进展证据的SGLT-2i或2021ADA指南2或或或无或或无论HbA1c是否达标，以ASCVD为主的患者，可选择联合具有CVD获益的GLP-1RA，如利拉鲁肽和司美格鲁肽GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；SGLT-2i，钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；SU，磺脲类；TZD，噻唑烷二酮；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CVD，心血管疾病；CKD，慢性肾脏病；eGFR，估计肾小球滤过率2022ADA指南：

对于合并ASCVD/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA跃居一线地位若A1C仍高于目标，根据合并症、以患者为中心的治疗因素和管理需求考虑强化治疗ASCVD/高危因素，HF，CKD

推荐独立于基线A1C、个体化A1C目标或二甲双胍使用若A1C高于目标接受GLP-1RA治疗的患者，可考虑联合经证实具有CVD获益的SGLT2i，反之亦然TZD证实具有CVD获益的GLP-1RA或在该人群证实具有获益的SGLT2i证实具有CVD获益的SGLT2i首选或证实具有CVD获益的GLP-1RA证实具有CVD获益的SGLT2i或具有延缓CKD进展为主要终点证据的SGLT2i在CVOT中有延缓CKD进展证据的SGLT2i若SGLT2i不耐受或存在禁忌可选证实具有CVD获益的GLP-1RA合并CKD(如，eGFR＜60mL/min/1.73m2)且不合并白蛋白尿的患者，推荐下列方案来降低心血管疾病风险或CKD不合并白蛋白尿(如eGFR<60mL/min/1.73m2)若A1C高于目标，接受SGLT2i治疗的患者可考虑联合GLP-1RA，反之亦然CKD合并白蛋白尿(如≥200mg/g肌酐)一线治疗取决于合并症、以患者为中心的治疗因素(包括成本和可及性)和管理需求，通常包括二甲双胍和综合生活方式改变DiabetesCare.2022Jan;45(Suppl1):S1-S264.GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；SGLT2i，钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；TZD，噻唑烷二酮；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CVD，心血管疾病；CKD，慢性肾脏病；eGFR，估计肾小球滤过率+ASCVD/高危因素+HF+CKD一线治疗取决于合并症、治疗需求等因素，对于合并ASCVD/高危因素的患者，推荐独立于二甲双胍使用，可选择具有CVD获益的GLP-1RA，如利拉鲁肽和司美格鲁肽目录众多GLP-1RA如何区分各大指南对GLP-1RA的推荐何为GLP-1RA肠促胰素的发现Elrick和Mclntyre两个研究团队同时发现口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，即“肠促胰素效应”Moore教授发现十二指肠的酸性液提取物对糖尿病患者有降糖作用，这是最早提示肠道分泌物质对于血糖影响的研究Bayliss和Starling在动物肠胃中发现了一种能刺激胰液分泌的神奇物质，命名为促胰液素(secretin)Yalow和Berson建立了胰岛素测量方法，使得衡定肠促胰素的功能成为可能Samols和Marks教授发现，肠道中的细胞可以被胰高糖素抗体染色190219061959196419671975Perley等研究证实，“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素分泌总量的50%以上JensJuulHolst,BantingMedalforScientificAchievementLecture,presentedon2021ADAscientificsessionGLP-1是由肠道L细胞分泌,在人体内具有多重生理作用GLP-1，即胰高糖素样肽-1，由31个氨基酸组成的肽链,由胃肠道L-细胞分泌1,通过进食反应分泌

(直接腔内刺激和间接神经刺激)

的天然葡萄糖调节肽21.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–705。3.BaggioLL,etal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-57βα1.CampbellJE,DJDrucker.CellMetab2013;17:819–37;2.ArmstrongMJetal.JHepatol2016;64:399–408;3.ArmstrongMJetal.Lancet2016;387:679–90;4.TongJ,D'AlessioD.Diabetes2014;63:407–9;5.BaggioLL,DruckerDJ.JClinInvest2014;124:4223–6;6.FlintAetal.JClinInvest1998;101:515–20;7.BlundellJetal.DiabetesObes

Metab2017;19:1242–51;8.MacDonaldPEetal.Diabetes2002;51(Suppl3):S434–42.GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂.GLP-1RA通过多器官、多靶点的作用机制发挥降糖作用改善β细胞功能1增加胰岛素生物合成1胰腺(β细胞)抑制胰高糖素分泌1胰腺(α细胞)肝脏抑制肝糖输出2增加肝脏胰岛素敏感性2抑制脂质从头合成2减少脂肪变性3延缓胃排空4胃肠道促进尿钠排泄1肾脏脑降低体重5

减少食物摄入1增加饱腹感6,7增加肌肉组织胰岛素敏感性8肌肉T2D增加脂肪组织胰岛素敏感性2脂肪组织1983年，Bell教授团队通过克隆和分析人类胰高糖素基因，发现两段与胰高糖素基因极为相似的基因序列，其产物是胰高糖素原，在胰腺中可被剪切产生胰高糖素，同时该基因也可以在肠道中表达，剪切后可产生两个与胰高糖素相似的胰高糖素样肽（GLP），即GLP-1和GLP-2GLP-1的发现：在肠道由胰高糖素原剪切而来BellGI,etal.Nature.1983Apr21;302(5910):716-8；GuglielmiV,etal.,EatWeightDisord.2017Jun;22(2):231-240.胰高糖素原胰腺肠道PC2PC1/3主要胰高糖素原片段肠高糖素胃泌酸调节素GRPPGRPPGRPP胰高糖素胰高糖素胰高糖素胰高糖素IP-1IP-1IP-1IP-1GLP-1GLP-1GLP-1IP-2IP-2IP-2GLP-2GLP-2GLP-2GLP-1，胰高糖素样肽-1;GLP-2，胰高糖素样肽-2；IP-2，中间肽-2；GRPP，肠高糖素相关肽；PC，激素原转化酶GLP-1活性形式为GLP-1(7-37)和(7-36a)，前者成为了GLP-1RA研发的分子结构基础EatWeightDisord.2017Jun;22(2):231-240.TrendsEndocrinolMetab.2010Feb;21(2):59-67.Diabetologia.2005;48:1882–1890.肠道产生的GLP-1包含：GLP-1(7-36a），80%GLP-1(7-37)，20%二者均为GLP-1的活性形式，而GLP-1(7-37)成为GLP-1RA(GLP-1类似物)研发的主要结构基础GLP-1，胰高糖素样肽-1;GLP-2，胰高糖素样肽-2；IP-2，中间肽-2；GRPP，肠高血糖素相关多肽胰高糖素原胰腺肠道PC2PC1/3主要胰高糖素原片段肠高糖素胃泌酸调节素GRPPGRPPGRPP胰高糖素胰高糖素胰高糖素胰高糖素IP-1IP-1IP-1IP-1GLP-1GLP-1GLP-1IP-2IP-2IP-2GLP-2GLP-2GLP-2活性形式的GLP-1在体内经DPP-4和NEP酶切成为无活性形式，

半衰期仅1-2minGuglielmiV,etal.,EatWeightDisord.2017Jun;22(2):231-240.N端C端DPP-4NEPGLP-1(7-37)HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1(7-36)aHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRaGLP-1(9-37)EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1(9-36)aEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRaGLP-1(28-37)FIAWLVKGRGGLP-1(28-36)aFIAWLVKGRaGLP-1(32-37)LVKGRGGLP-1(32-36)aLVKGRa79283237GLP-1，胰高糖素样肽-1;DPP-4，二肽基肽酶-4；NEP，中性肽链内切酶随着对GLP-1作用认识加深，以GLP-1为靶点的药物研发提上日程1.NauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.2.NauckM,JJHolst,etal.Diabetologia,1993,36:741-744.3.C.Verdich,JJHolst,etal.JClinEndocrinolMetab.2001Sep;86(9):4382-91986199320010.02.55.07.510.012.515.017.5050100150200250300-300306090120150180210240输注时间(分钟)血糖(mmol/L)血糖(mg/dL)*******外源性GLP-1改善T2DM患者血糖●GLP-1(7-36)●

安慰剂

口服葡萄糖静脉注射葡萄糖8060402003060120180015090***胰岛素(mU/L)时间(分钟)肠促胰素的作用在T2DM患者中减弱GLP-1减少能量摄入能量摄入差异(kJ)(全天输注司美格鲁肽组-安慰剂组)但天然人GLP-1半衰期短，若要发挥持久的降糖作用，需持续输注第0天第7天血糖(mmol/L)时间(小时)51020251504120004081620GLP-1输注GLP-1输注时间(小时)12000408162004510201525血糖(mmol/L)Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–2111持续(24h/day)静脉输注GLP-1(8ng/kg/min)

间断(16h/day)静脉输注GLP-1(8ng/kg/min)

研究纳入40名住院T2DM患者，随机接受安慰剂或不同浓度GLP-1每天16小时或24小时，对比各组第7天和第0天血糖等指标变化半衰期11min2.4h3h13hFDA获批时间-2005年2016年2010年EMA获批时间-2006年2013年2009年NMPA获批时间2016年2009年2017年2011年为改善依从性，研究者们致力于延长药物半衰期

并加强人源性GLP-1RA的研发贝那鲁肽HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSer艾塞那肽HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProSerLysLysLysLysLysLysPheLeu利司那肽利拉鲁肽艾塞那肽周制剂HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSer洛塞那肽度拉糖肽HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysPheIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysGluSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspVal司美格鲁肽1.AndersenAetal.NatRevEndocrinol2018;14:390–403.2.中国2型糖尿病防治指南(2020年版).中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409.3.程速远,等.中国新药杂志,2020,29(22):2580-2585.

日制剂周制剂半衰期-~4天4.7天~5天7天FDA获批时间2012年-2014年20142017年EMA获批时间2011年-2014年20142018年NMPA获批时间2018年2019年2019年N/A2021年FDA，美国食品药品监督管理局；EMA，欧洲药品管理局；NMPA，国家药品监督管理局；2018年阿必鲁肽因商业原因撤市阿必鲁肽人源性人源性人源性人源性人源性人源性GLP-1RA利拉鲁肽：

通过添加脂肪酸侧链而延长半衰期，实现每天一次注射1.AndersenA,etal.NatRevEndocrinol.2018;14:390–403.2.程速远,等.中国新药杂志,2020,29(22):2580-2585第26位赖氨酸连接C-16脂肪酸侧链，增加与白蛋白结合力，减少肾脏清除，从而延长半衰期至13h第34位氨基酸替换(赖氨酸→精氨酸)C-16脂肪酸人源性GLP-1RA司美格鲁肽：

通过连接更长的脂肪酸侧链增强与白蛋白的结合力LauJetal.JMedChem2915;58:7370-80;KapitzaCetal.JclinPharmocol2015;55:497-504；LundAetal.EurJInternMed2014,25:407-14.GLP-1类似物脂肪酸侧链连接子利拉鲁肽C-16γGlu司美格鲁肽C-18脂肪二酸γGlu-2xOEG类似物6C-18脂肪二酸γGlu-2xOEG脂肪酸侧链添加C-18脂肪二酸第34位氨基酸替换(赖氨酸→精氨酸)防止C18脂肪二酸结合到错误位置第8位氨基酸替换(丙氨酸→α-氨基异丁酸)可抵抗DPP-4降解348间隔基COOH26ArgHisThrAlaAlaAlaArgAspGluGluGluGlyGlyGlyGlyThrPhePheSerSerSerValValGlnLeuTyrLeuIleTrpAibLysGLP-1,胰高糖素样肽-1；OEG,低聚乙二醇；γGlu,γ-谷氨酰胺；HAS，人血清白蛋白；DPP-4，二肽基肽酶-4超速离心测量的HSA亲和力司美格鲁肽分子结构第26位赖氨酸通过间隔基连接C-18脂肪二酸侧链，可与白蛋白紧密结合同时通过第8位氨基酸替换抵抗DPP-4降解，进一步延长半衰期GLP-1类似物脂肪酸侧链连接子第八位氨基酸司美格鲁肽C-18脂肪二酸γGlu-2xOEGα-氨基异丁酸类似物6C-18脂肪二酸γGlu-2xOEG丙氨酸大鼠静脉注射后体内浓度第八位氨基酸替换LauJetal.JMedChem2915;58:7370-80;KapitzaCetal.JclinPharmocol2015;55:497-504；LundAetal.EurJInternMed2014,25:407-14.司美格鲁肽分子结构GLP-1,胰高糖素样肽-1；OEG,低聚乙二醇；γGlu,γ-谷氨酰胺；DPP-4，二肽基肽酶-4C-18脂肪二酸第34位氨基酸替换(赖氨酸→精氨酸)防止C18脂肪二酸结合到错误位置第8位氨基酸替换(丙氨酸→α-氨基异丁酸)可抵抗DPP-4降解348间隔基COOH26ArgHisThrAlaAlaAlaArgAspGluGluGluGlyGlyGlyGlyThrPhePheSerSerSerValValGlnLeuTyrLeuIleTrpAibLys第26位赖氨酸通过间隔基连接C-18脂肪二酸侧链，可与白蛋白紧密结合司美格鲁肽半衰期长达7天，实现每周一次注射T2DM，2型糖尿病；司美格鲁肽给药方案为0.25mg每周一次皮下注射起始，经过4周剂量增加至0.5mg每周一次皮下注射，再经过4周达到1.0mg每周一次皮下注射维持4周KapitzaC,etal.Diabetologia.2017;60：1390-9.研究纳入37名T2DM患者，予司美格鲁肽1.0mg*每周一次皮下注射治疗12周，最后一次给药后开始测量司美格鲁肽血浆浓度阿必鲁肽、度拉糖肽通过连接大分子蛋白延长半衰期将两条经过修饰的GLP-1肽链融合到经过修饰的人免疫球蛋白G4(IgG4)的恒定区(Fc)上，进而延长半衰期1.AndersenA,etal.NatRevEndocrinol.2018;14:390–403.2.程速远,等.中国新药杂志,2020,29(22):2580-2585HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysPheIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysGluSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspVal度拉糖肽将2条经修饰的GLP-1肽链融合在人血清白蛋白上,进而延长半衰期HisGlyGlUThrGlyThrPheSerAspValSerSerTyrLeuGlUGlyGlnAlaAlaLysGlUPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArgHisGlyGlUGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGlUPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArg白蛋白8阿必鲁肽洛塞那肽通过连接聚乙二醇长链延长半衰期1.YangGR,etal.JClinPharmacol.2015Feb;55(2):152-8.2.程速远,等.中国新药杂志,2020,29(22):2580-2585将聚乙二醇长链连接到经过修饰的exendin-4肽链，从而延长半衰期PEG，聚乙二醇HsDAlaGuGyThrThrPheThrThrThrSerAspLeuSerLysGuNeGuGuGuAlaValArgLeuPhelleGuTrpLeuLysGnGyGyProSerSerGyAlaProProProCysmPEGmPEGOOOOOOOONHHNHNSNH艾塞那肽周制剂通过微球蛋白技术实现每周一次注射HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSer艾塞那肽分子结构药物包裹在微球中，通过微球扩散-溶蚀的方式向注射部位的四周缓慢释放药物1.AndersenA,etal.NatRevEndocrinol.2018;14:390–403.2.程速远,等.中国新药杂志,2020,29(22):2580-2585目录各大指南对GLP-1RA的推荐众多GLP-1RA如何区分何为GLP-1RA欧洲美国自2005年起，GLP-1RA队伍不断扩大，证据不断积累阿必鲁肽于2018年由于商业原因退市

；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂200620092011201320142018200520102012201420152017艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽周制剂利司那肽度拉糖肽司美格鲁肽艾塞那肽周制剂(新装置)艾塞那肽艾塞那肽周制剂阿必鲁肽艾塞那肽周制剂(新装置)司美格鲁肽度拉糖肽阿必鲁肽利司那肽中国已上市GLP-1RA中周制剂有四种LundAetal.EurJInternMed2014;25:407–14日制剂周制剂HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProSerLysLysLysLysLysLysPheLeu艾塞那肽利司那肽贝那鲁肽利拉鲁肽HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSer艾塞那肽OW度拉糖肽洛塞那肽司美格鲁肽HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysPheIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysGluSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspValGLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂结构基础Exendin-4GLP-1Exendin-4GLP-1同源性53%90%低94%延长作用机制微球蛋白技术连接大分子蛋白连接PEG长链连接脂肪酸侧链，氨基酸替换半衰期2.4h4.7天~4天7天分子量4.2KDa，小分子59.7KDa，大分子44.2KDa，大分子4.1KDa，小分子GLP-1RA周制剂的结构和分子特征各不相同1.AndersenAetal.NatRevEndocrinol2018;14:390–403；2.LovshinJA.CanJDiabetes.2017Oct;41(5):524-535.3.洛塞那肽说明书PEG：聚乙二醇HisGlyThrThrSerPheGluGlyAspLeuSerLysGlnMetGluGluAlaValGluArgPheLeuIleGluTrpLeuProLysGlyGlyAspSerSerGlyAlaProProProSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysPheIleAlaTrpLeuGlyValGlyGlyLysGluSerTyrLeuGluGluAlaAlaGlnLysSerHisGlyThrThrSerPheGluGlyAspVal度拉糖肽洛塞那肽司美格鲁肽艾塞那肽OW三个周制剂均开展大量3期试验评估临床疗效度拉糖肽AWARD系列研究艾塞那肽OW

DURATION系列研究司美格鲁肽SUSTAIN系列研究SUSTAIN3和SUSTAIN7是GLP-1RA周制剂的“头对头”临床试验DURATION-8(N=695;28周)艾塞那肽OW＋达格列净vs艾塞那肽OW或达格列净联合二甲双胍DURATION-2(N=514;26周)艾塞那肽OWvs西格列汀/TZD联合二甲双胍NCTO0753896(N=134;2年)艾塞那肽OW的安全性联合TZD±二甲双胍NCT01003184(N=216;26周)艾塞那肽OWvs地特胰岛素联合二甲双胍±SUDURATION-6(N=912;26周)艾塞那肽OWvs利拉鲁肽1.8mg联合二甲双胍,SU，二甲双胍＋SU或二甲双胍＋TZDDURATION-3(N=456;26周)艾塞那肽OWvs甘精胰岛素联合二甲双胍±SUDURATION-4(N=820;26周)艾塞那肽OWvs西格列汀/二甲双胍/TZDDURATION-1(N=303;30周)和DURATION-5(N=254;24周)艾塞那肽OWvs艾塞那肽BID联合饮食运动治疗或OAD治疗DURATION-7(N=464;28周)艾塞那肽OWvs安慰剂联合甘精胰岛素±二甲双胍EXSCEL(N=14,752;3.2年)艾塞那肽OWvs安慰剂联合0-3种OAD或胰岛素±1-2种OADREWIND(N=9,901)度拉糖肽1.5mgvs安慰剂未用药患者或联合≤2种OAD患者AWARD-10(N=424;24周)度拉糖肽vs安慰剂联合SGLT-2iAWARD-8(N=300;24周)度拉糖肽vs安慰剂联合SUAWARD-6(N=599;26周)度拉糖肽vs利拉鲁肽1.8mg联合二甲双胍AWARD-5(N=1,098;104周)度拉糖肽vs西格列汀联合二甲双胍AWARD-11(N=1,800;36周)扩大剂量范围联合二甲双胍AWARD-3(N=807;52周)度拉糖肽vs二甲双肌/安慰剂AWARD-2(N=810;78)度拉糖肽vs甘精胰岛素联合二甲双胍＋SUAWARD-1(N=978;52周)度拉糖肽vs艾塞那肽BID/安慰剂联合二甲双胍＋TZDAWARD-PEDS2(N=150;60周)度拉糖肽vs安慰剂联合二甲双胍±基础胰岛素AWARD-7(N=577;52周)度拉糖肽＋赖脯胰岛素(TID)vs甘精胰岛素＋赖脯胰岛素(TID)±OADAWARD-9(N=300;28周)度拉糖肽vs安慰剂联合甘精胰岛素±二甲双胍AWARD-4(N=884;52周)度拉糖肽＋赖脯胰岛素vs甘精胰岛素＋赖脯胰岛素±OADSUSTAINFORTE(N=964;40w)司美格鲁肽1.0mgvs2.0mg联合MET土SUSUSTAIN-JPadd-on(N=601;56w)vs其他OAD联合DPP-4i/双肌/SU/格列奈/AGI/TZDSUSTAIN10(N=577;30w)Vs利拉鲁肽联合1-3OAD(MET±SU±SGLT-2i)SUSTAIN9(N=302;30w)vs安慰剂联合SGLT-2i±MET±SUSUSTAIN4(N=1,089;30w)vs甘精胰岛素联合MET±SUSUSTAIN3(N=813;56w)Vs艾塞那肽OW联合1-2OAD(MET/SU/TZD)SUSTAIN2(N=1,231;56w)Vs西格列汀联合MET±TZDSUSTAIN11(N=2,043;52w)vs门冬胰岛素联合MET±甘精胰岛素SUSTAIN5(N=397;30w)Vs安慰剂联合基础胰岛素±METSUSTAINChina(N=868;30w)vs西格列汀联合METSUSTAIN-JP(N=308;30w)vs西格列汀单药治疗SUSTAIN8(N=788;52w)vs卡格列净联合METSUSTAIN7(N=1,201;40w)vs度拉糖肽联合METSUSTAIN1(N=388;30w)vs安慰剂单药治疗SUSTAIN6(N=3,297;104w,事件驱动)0-2OAD±基础或预混胰岛紊SUSTAIN7和3分别是司美格鲁肽与度拉糖肽、艾塞那肽OW的“头对头”临床试验*司美格鲁肽剂量递增从0.25mg每周一次开始，每四周剂量加倍直到达到维持剂量，度拉糖肽0.75mg和1.5mg不进行剂量递增；艾塞那肽OW在整个试验过程中予2.0mg每周一次治疗；eGFR,估计肾小球滤过率；OAD，口服降糖药1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86.

2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41:258–66试验设计随机，开放标签，活性药物对照，平行分组，多中心，多国家，四臂，3b期临床试验在欧洲13个国家及中国香港、印度、美国开展主要终点：40周HbA1c较基线的变化剂量递增*4–8周随访5周

随机化(1:1:1:1)维持治疗

32–36周司美格鲁肽0.5mg度拉糖肽0.75mg度拉糖肽1.5mg司美格鲁肽1.0mg治疗40周年龄≥18岁HbA1c7.0–10.5%筛查前90天内使用二甲双胍(≥1500mg/天或最大耐受剂量)稳定治疗eGFR≥60mL/min/1.73m21,201名T2D患者试验信息剂量递增*8周随访5周

维持治疗

48周随机化(1:1) 治疗56周司美格鲁肽1.0mg艾塞那肽OW2.0mg年龄≥18岁HbA1c7.0–10.5%1–2OAD稳定治疗(二甲双胍，TZD，SU)eGFR≥60mL/min/1.73m2813名T2DM患者随机，开放标签，活性药物对照，平行分组，多中心，多国家，双臂临床试验在欧洲、南美洲和美国的141中心开展主要终点：56周HbA1c自基线的变化试验信息**司美格鲁肽显著降低HbA1c水平达1.8%，优于度拉糖肽和艾塞那肽OW1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86；2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41_258–66*p<0.0001vs对照组，其中司美格鲁肽高剂量组和度拉糖肽高剂量组比较，低剂量组和低剂量组比较强效降糖SUSTAIN3SUSTAIN7*司美格鲁肽HbA1c达标(<7%)患者比例高达79%，显著优于度拉糖肽和艾塞那肽OW1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86；2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41_258–66*p<0.05vs对照组，其中高剂量组和高剂量组对比，低剂量组和低剂量组对比HbA1c<7%的患者比例SUSTAIN3SUSTAIN7***强效降糖司美格鲁肽减重达6.5kg(6.8%)，显著优于度拉糖肽和艾塞那肽OW1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86；2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41_258–66*p<0.0001vs对照组，其中司美格鲁肽高剂量组和度拉糖肽高剂量组比较，低剂量组和低剂量组比较代谢获益-5.8%-2.0%*-4.8%-2.4%-3.2%-6.8%**SUSTAIN3SUSTAIN7司美格鲁肽缩小腰围达5.2cm，显著优于度拉糖肽和艾塞那肽OW代谢获益1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86；2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41_258–66*p<0.0001vs对照组，其中司美格鲁肽高剂量组和度拉糖肽高剂量组比较，低剂量组和低剂量组比较***SUSTAIN3SUSTAIN7司美格鲁肽组和其他GLP-1RA周制剂安全性相似安全性1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrinol2018;6:275–86；2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41_258–66SUSTAIN3SUSTAIN7患者比例(%)司美格鲁肽0.5mg司美格鲁肽1.0mg司美格鲁肽1