心脏外科抗凝治疗课件

心脏外科抗凝治疗

若干问题凝血机制凝血系统主要由凝血因子组成。I（FI:即纤维蛋白原）II(FII:即凝血酶原)III(FIII:即组织因子)IV(FIV:Ca2+)V(FV)VII(FVII)VIII(FVIII)IX(FIX)X(FX)XI(FXI)XII(FXII)XIII(FXIII)

内凝系统

外凝系统

KPKⅫa 胶原HKⅩa等 ⅫⅫaTF ⅦaⅦ ⅪⅪaCa2+

Ca2+选择通路 ⅨⅨaⅨ传统通路 Ⅷa

PL+Ca2+

ⅩⅩaⅩ ⅤaⅩⅢ

PL+Ca2+Ca2+ ⅩⅢa

凝血酶原

凝血酶Ca2+

纤维蛋白原

纤维蛋白

稳定的纤维蛋白TF:组织因子PK:激肽释放酶原K:激肽释放酶PL:细胞膜磷脂酯○:分子复合物HK:高分子激肽原□:细胞膜磷脂相活化反应凝血机制华法林药理学华法林药理学比较复杂治疗窗很窄，很小剂量也可能导致血栓或出血其确切疗效已被认识和接受如何正确使用,合理监测,调整剂量是难题。作用机制（一）华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。香豆素类药物抗凝作用能被低剂量维生素K1拮抗维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用大剂量的维生素K1治疗(>5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，一周内引起华法林抵抗作用机制（二）华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物胃肠道吸收快，生物利用度高，口服90分钟后浓度达高峰华法林几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排除凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时，因此抗凝作用发生在治疗后2天，而抗栓作用发生在治疗后6天药代动力学影响药效的因素—药物相互影响消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。利眠宁、利福平、灰黄霉素、巴比妥、卡马西平可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。影响药效的因素—饮食肝素的药理作用酸性粘多糖，肥大细胞分泌带强负电荷，分子量12,000道尔顿干扰血凝的多个环节与抗凝血酶III结合，增强后者对活化的II、X、XI和XII凝血因子的抑制作用阻止凝血酶原变为凝血酶,抑制凝血酶，影响纤维蛋白形成用鱼精蛋白对抗（1mg-150单位） 内凝系统外凝系统 KPKⅫa 胶原HKⅩa等 ⅫⅫaTF ⅦaⅦ ⅪⅪaCa2+

Ca2+选择通路 ⅨⅨaⅨ传统通路 Ⅷa PL+Ca2+

ⅩⅩaⅩ ⅤaⅩⅢ PL+Ca2+Ca2+ ⅩⅢa 凝血酶原凝血酶Ca2+

纤维蛋白原纤维蛋白稳定的纤维蛋白肝素的抗凝机制肝素的使用方法静脉给药：起效快，作用时间短5000-10000IU700-1000IU／h泵入ACT延长1.5-2.0倍皮下注射：吸收慢持续时间长，约8-12小时低分子量肝素特点普通肝素解聚而成，一种糖胺聚糖分子量4,000-6,500道尔顿4-6小时到峰值，半衰期为8-10小时名称速避凝(fraxiparine)克塞(enoxaparin,依诺肝素)栓复欣(fluxum)法安明用量<70kg0.4ml>70kg0.6ml低分子量肝素与普通肝素与AT-III结合，抑制Xa活性的作用强于普通肝素抗凝血酶作用较弱，故不需要监测ACTPF4抑制普通肝素作用，对低分子肝素作用较弱比普通肝素促纤维蛋白溶解作用更强生物利用度高，达95％，普通肝素为15-20％抗Xa的半衰期较长，达3-4h，为普通肝素的2-4倍其他抗凝药物双嘧达莫(dipyridamole，潘生丁)抑制磷脂二酯酶和腺苷脱氨酶，阻止血小板聚集增加血管内皮细胞PGI2的生成，扩张小动脉抑制环氧化酶和TXA2作用较弱，与阿司匹林并用有协同作用其他抗凝药物抵克立得（ticlopidine，噻氯匹定）抑制血小板膜受体与纤维蛋白原的亲和力抑制血小板聚集0.25gQD（餐中）瓣膜置换术后抗凝治疗术后第一天拔除引流管后两小时口服华法林不能口服者肝素20-40mg/次，每6小时一次剂量调整期为2-3周起始剂量<60kg4.5mg>60kg6.0mg维持剂量3mg左右瓣膜置换术后抗凝治疗机械瓣主动脉瓣：1.5-2.0二尖瓣：1.8-2.5三尖瓣：2.0-3.0生物瓣：主动脉瓣：1.5左右二尖瓣：1.5-2.0瓣膜成形(环)：二尖瓣：1.5左右CABG术后抗凝治疗术后第一天拔除引流管后开始给予抗凝静脉注射肝素20-40mg，6小时一次皮下注射肝素或低分子肝素，每天2次后改为阿司匹林加潘生丁，疗程3-6个月肺动脉栓塞剥脱术后抗凝治疗早期静脉注射肝素后期口服华法林维持INR1.5左右特殊抗凝治疗肝素100mg/50ml泵入，2-5ml/h，监测ACTIABP：150-180s血滤：150-200sVAD：180-220sECMO：180-250s剂量与监测（一）华法林剂量分起始量和维持量一般治疗后2-7天出现抗凝疗效如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素开始阶段监测1天1次-----1周3天1次----1周1周1次-----4周4周1次-----终身调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内剂量与监测（二）华法林抗凝治疗的管理教育患者：抗凝治疗的风险，注意避免外伤规律饮食，尽量不要同时应用其他抗血栓药物定期检测INR，掌握药物剂量按时服药(忘记服药后当天补上或第二天继续正常用药)高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压建立规范化、专业化的血栓防治门诊定期举办血栓防治讲座高INR治疗策略INR和出血危险性密切相关INR>3时出血危险性增加INR>4时危险性急剧增加降低INR停用华法林治疗使用维生素K1输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物高INR治疗策略停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在24小时内降到正常静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应皮下注射效果不可预测，起效延迟口服给药方便、安全、疗效确切。能有效降低华法林引起的高INR2001年ACCP对高INR的建议INR<5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围INR在5-9之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林l-2次，INR降到目标范围后从小量开始使用；如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1（1-2.5mg）急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K1（2-5mg）,INR将在24小时内降低INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素K1（3-5mg），INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用；有严重出血或华法林过量（INR>20）时，可根据情况应用维生素K1（10mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1；出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1（10mg），必要时重复使用。2001年ACCP对高INR的建议出血问题—最主要的并发症危险程度和抗凝强度有关。其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。严重出血和高龄（>65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。75岁以上者剂量需减少1mg/d。INR<3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0-2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。对出血不良反应的预防华法林所致出血常见的有牙龈出血、鼻出血、皮下瘀斑或血肿、眼结膜下出血、呼吸道出血(痰中带血)、血尿、月经增多或黑便等严重出血者必须停药,例如脑出血或眼底出血等轻、中度出血对患者所造成的伤害总体上小于血栓栓塞对出血不良反应的预防

仔细询问病史，全面查体检查，注意引起出血的高危因素按要求监测INR，根据INR调整用药剂量加强医务人员培训，登记和随访抗凝病人提供用药监测手册，提供出血等不良反应的初步处理意见加强宣教，提高用药的依从性，避免错服、误服和漏服生病、服用或停用某种药物及出现意外伤害时，及时咨询注意避免外伤和其他引起出血的因素，如剃须出现严重出血并发症，及时咨询或就诊非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质C、蛋白质S缺乏有关。从低剂量（2mg/d）应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。手术时将INR降到1.0-1.5的水平停华法令4-5天,术后恢复,并加用低剂量肝素(40mg)停华法令4-5天,代之以低剂量肝素(40mg)或预防剂量的低分子肝素,术后使用低剂量肝素和华法令停华法令4-5天,代之以全剂量肝素或低分子肝素,如为静脉肝素,则于手术前5h停用术前4-5天开始降低华法令剂量至INR1.3-1.5,术后恢复华法令,并辅以低剂量肝素如出现出血可服用维生素K治疗,急性大出血则静脉推注维生素K手术病人的抗凝治疗根据血栓危险程度选择治疗方法口腔手术：氨甲环酸或氨基己酸漱口，不需停用抗凝。栓塞低危病人(如房颤)：术前4-5天华法林减量，使INR接近正常(1.3-1.5)。术后重新使用维持剂量华法林。必要时加用低剂量肝素(5000U)或低分子肝素皮下注射。栓塞中危病人：术后12小时联合应用预防剂量肝素(5000U)或低分子肝素(3000U)Q12h皮下注射和华