药理学第2版17中枢退行课件

药理学第2版17中枢退行药理学第2版17中枢退行中枢神经系统退行性疾病

一组由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称主要疾病包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）、亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性神经组织病理:

脑或（和）脊髓发生N元退行性变、脱失兴奋毒性细胞凋亡氧化应激假说:病理:

脑或（和）脊髓发生N元退行性变、脱失兴奋毒性假说:第一节抗帕金森病药原发性动脉硬化老年性脑炎后遗症化学药物中毒

帕金森病（Parkinson`sdisease，PD）分类：第一节抗帕金森病药原发性帕金森病分类：★如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。帕金森病表现：静止震颤、共济失调、运动迟缓、肌肉僵直、姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状.★如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身病因DA(-)↓Ach(+)↑△病因DA(-)↓Ach(+)↑正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。

正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神Oxidativestress(氧化应激--自由基学说)DAO2-+H2O2MAOFe2+羟自由基氧化N膜类脂破坏N元功能破坏细胞DNAN元变性ComplexⅠ↓抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失两多两少无法清除自由基Oxidativestress(氧化应激--自由基学说)D发病机制纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－）Ach（＋）发病机制纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－发病机制DAAch正常人DAAch帕金森病人发病机制DAAch正常人DAAch帕金森病人一.拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药（二）左旋多巴的增效剂（三）多巴胺受体激动药（四）促多巴胺释放药二.抗胆碱药1.ADCC抑制药2.MAO-B抑制药3.COMT抑制药DA↓△药物分类Ach↑ADCC氨基酸脱羧酶一.拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药二.抗胆碱药1.ADC抗帕金森病药分类一、拟多巴胺药：◎多巴胺前体药左旋多巴◎外周多巴脱羧酶抑制药卡比多巴◎多巴胺能神经递质促释药金刚烷胺◎选择性单胺氧化酶抑制药司来吉兰◎多巴氨受体激动药溴隐停培高利特二、中枢抗胆碱药苯海索Benzhexol

抗帕金森病药分类一、拟多巴胺药：一.拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴（levodopa，L-DOPA）一.拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴酪氨酸L-多巴多巴胺酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶≠BBB酪氨酸L-多巴多巴胺酪氨酸多巴脱羧酶≠BBBpo吸收迅速←胃排空延缓、胃液ｐH↓、高蛋白饮食,均↓F2.1％左右→CNS

大部分被外周组织氨基酸脱羧酶→DA被摄取回DA能神经末梢被MAO和COMT代谢由肾排泄〔体内过程〕po吸收迅速←胃排空延缓、胃液2.1％左右→CNS被摄取回*〔临床应用〕1.治疗帕金森病(PD)（2）改善肌肉强直和运动迟缓>肌肉震颤>表情>言语、书写、吞咽、呼吸(1）各型PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药---→

PD无效（3）疗效与用量和疗程有关2～3w起效，1～6m最大,3~5Y药效消失；+COMT(-)药－安妥朋*〔临床应用〕1.治疗帕金森病(PD)（2）改善肌肉强直和运2.治疗肝昏迷肝功能障碍→蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→→β－羟化酶作用→苯乙醇胺（伪递质）→取代了正常递质NE→妨碍NS正常功能羟苯乙胺2.治疗肝昏迷肝功能障碍→蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→→β〔不良反应〕1.胃肠道反应2.心血管反应二.长期反应1.运动过多症3.精神症状一.早期反应2.症状波动〔不良反应〕1.胃肠道反应2.心血管反应二.长期反应1.运动1.胃肠道反应：80％一.早期反应D2－R阻断药多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R1.胃肠道反应：80％一.早期反应D2－R阻断药DA2.心血管反应（1）直立性低血压：30%（2）心律不齐DA作用N末梢→抑制释放NE（＋）血管壁的DA－R→血管舒张（＋）心脏β－R2.心血管反应（1）直立性低血压：30%（2）心律不齐DA作二.长期反应

DA－R过度兴奋→手足、躯体和舌的不自主运动2.精神症状10％～15％←左旋千金藤啶碱1.运动过多症←氯氮平二.长期反应DA－R过度兴奋→手足、躯体和舌的不自3.症状波动：40%～80％“开－关反应”

开：活动正常或几近正常关：突然出现严重的PD症状机制：DA的贮存能力↓溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法3.症状波动：40%～80％“开－关反应”机制：DA的贮存〔药物相互作用〕1.VB6:AADC（脱羧酶）的辅基→↑外周副作用2.吩噻嗪类和丁酰苯类→药源性PD3.+抗抑郁药--直立性低BP〔药物相互作用〕1.VB6:AADC（脱羧酶）的辅基→↑外卡比多巴（carbidopa,洛得新）特点：≠BBB，与左旋多巴合用（1：4或1：10，心宁美），可抑制ADCC活性，↑疗效，↓副作用1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药单用无效卡比多巴（carbidopa,洛得新）特点：≠BBB，与左旋单胺氧化酶（MAO）分类MAO-A→肠道→食物中、肠道内和血液循环→黑质－纹状体→降解DAMAO-B2.MAO-B抑制药单胺氧化酶（MAO）分类MAO-A→肠道→食物中、肠道内和1.低剂量（＜10mg/d）→抑制MAO－B司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）2.大剂量（＞10mg/d）→抑制MAO－A3.神经保护剂→抑制超氧阴离子和羟自由基形成→延迟N元变性和PD的发展增加L-dopa的有效性，减少后者的剂量和副作用，使L-dopa的“开-关”现象消失。主要治疗作用1.低剂量（＜10mg/d）→抑制MAO－B司来吉兰（se1.（＋）D2类R，弱（＋）外周D-R，α-R；（－）D1类R（三）DA受体激动药溴隐亭（bromocriptine，溴麦亭）由于其不良反应较多，仅适合不能耐受左旋多巴治疗的PD患者。1.（＋）D2类R，弱（＋）外周D-R，α-R；（三）DA受金刚烷胺（amantadine）特点：1.机制促进L-DOPA进入脑循环促使DA合成、释放减少DA的再摄取（四）促多巴胺释放药2.肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解抗胆碱药＜金刚烷胺＜L-DOPA金刚烷胺（amantadine）特点：（四）促多巴胺释放药2适用于：1.轻症患者2.不耐受或禁用左旋多巴的患者3.与左旋多巴合用，可使50％患者症状得到进一步改善4.治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效二抗胆碱药适用于：二抗胆碱药苯海索（trihexyphenidyl）

又称安坦（artane）特点：1.外周抗胆碱为阿托品的1/3～1/102.抗震颤疗效好，改善运动障碍和肌肉强直3.对PD疗效不明显，副作用较多4.青光眼、前列腺肥大者慎用

本品对PD疗效不明显，现已少用。苯海索（trihexyphenidyl）

又称安坦（arta第二节治疗阿尔茨海默病药随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。第二节治疗阿尔茨海默病药随着人类平均寿命的增加阿尔茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)

AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。阿尔茨海默病

(Alzheimer’sdisease,A主要治疗药物：一、AChE抑制剂二、M受体激动药三、神经细胞生长因子增强药四、代谢激活药阿尔茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)主要治疗药物：一、AChE抑制剂阿尔茨海默病

(Alzh一、AChE抑制剂他克林TacrineTacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物。一、AChE抑制剂他克林Tacrine

【作用、用途】1.抑制胆碱酯酶而增加乙酰胆碱的含量；2.激动M型和N型受体促进Ach的释放；3.促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的试验动物学习记记能力的降低。是目前最有效的治疗AD的药物【不良反应】最常见的不良反应是肝毒性，是患者终止治疗的主要原因；三分之一患者用药后有胃肠道反应，如胃肠痉挛、厌食、恶心、呕吐等【作用、用途】二、M受体激动药占诺美林Xanomeline

Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，易透过血脑屏障，