女性癫痫患者的用药课件

女性癫痫患者的循证治疗虽然癫痫的发病率在性别上没有明显区别，但是对于不同年龄段女性癫痫患者怎么选择最合适的抗癫痫药成为临床医生头痛的问题。女性特有的特点：代谢和生育健康激素母乳喂养月经周期出现与停经口服激素避孕药多囊卵巢、多囊卵巢综合征与癫痫骨骼与癫痫前言绝大多数研究发现：与对照组出现率为1％相比，女孩癫痫患者出现智力缺损为1.4－6％。虽然引起认知功能障碍有很多原因，如患者母亲也患癫痫，但目前认为不同AEDs为主要的危险因素。AEDS对患者后代神经发育的不同风险

MeadorKJ,etal.CleveClinJMed2004;71(suppl.2):S38–41.UK的一个随访研究结果：与一般人群或其他AEDs相比，子宫内暴露于VPA语言IQ下降10－14分。其他影响语言IQ因素：母亲的IQ惊厥发作次数>5次妊娠期癫痫发作次数>

5次。AdabN,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2004;75:1575－83.VintenJ,etal.Neurology2005;64:949–54.AEDs是常见的致畸源，AEDs易导致抗惊厥综合征

MCM（majorcongenitalmalformation）微小异常宫内发育迟缓认知功能障碍小头畸形胎儿死亡既往研究已明确抗癫痫综合征出现的频率：多药治疗>单药治疗。最近研究显示不同AED单药治疗出现MCM机率不同。

妊娠期AEDs的使用ReportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology.Practiceparameter:managementissuesforwomenwithepilepsy(summarystatement).Neurology1998;51:944–8.TheNorthAmericanAEDPregnancyRegistry

北美抗癫痫药物妊娠登记

MCM出现率95％CIPB5/77（6.5％）2.1－14.5％VPA16/149(10.7%)6.3-16.9%HolmesLB,etal.ArchNeurol2004;61:673–8.WyszynskiDF,etal.Neurology2005;64:961–5.TheUKEpilepsyandPregnancyRegister

（3607case）英国癫痫与妊娠登记MCM发生率％

OR95％CI单药3.71.831.31–4.70多药

6.0非药物治疗3.51.8–6.8%*

*指单药组与非药物治疗组相比较的可信区间MorrowJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2006;77:193–8.TheInternationalLTGPregnancyRegisty

国际拉莫三嗪妊娠登记

(From1992，1246pregnancies)

MCM发生率％95％CILTGmonotherapy2.81.8–4.4LTGPolytherapyincludingVPA11.76.6–19.5LTGpolytherapynotincludingVPA2.71.0–6.6IsojarviJIetal.Epilepsia2005;46(suppl.6):110.TheAustralianPregnancyRegistry

澳大利亚妊娠登记

（800women）

VPAOtherAEDsWithoutAEDsMCM发生率％17.12.42.5VPAPHTCBZLTGMCM发生随剂量增加率%>304.74.55.6

Vajdaetal.JClinNeurosci2004;11:854–8.Vajdaetal.ActaNeurolScand2005;112:137–43.目前广泛接受的观点是：癫痫妇女怀孕期补充叶酸很要。但是，叶酸辅助治疗的益处只是建立在非癫痫的一般人群以及合并有神经管缺陷的人群中。专门针对癫痫孕妇使用叶酸辅助治疗并没有发现具有保护性作用。叶酸治疗的益处Hernandez-Diazetal.NEnglJMed2000;343:1608–14.NambisanM,etal.BirthDefectsRes2003;67:5.VajdaFJ,etal.JClinNeurosci2003;10:543–9.抗癫痫治疗时能否进行母乳喂养一直没有统一意见，美国神经学会（TheAmericanAcademyofNeurology）支持口服AEDs的妇女给婴儿母乳喂养，但是儿科专家通常要求检测AEDs分泌到母乳的数量。抗癫痫治疗时的母乳喂养MorrellM.Neurology1998;51:S21–7.各种AEDs分泌到乳汁中的水平ItoS.NEnglJMed2000;343:118–26.Transferofdrugsandotherchemicalsintohumanmilk.Pediatrics2001;108:776–89.围绝经期妇女雌激素水平不稳定并常常增高，而绝经期雌激素水平低而稳定。回顾性调查显示：围绝经期癫痫发作频率增加绝经后改善。绝经后妇女激素替代治疗会增加癫痫发作频率。停经及其治疗PriorJC.EndocrRev1998;19:397–428.HardenCL,etal.Epilepsia1999;40:1402–7.停经及其治疗Harden对不同剂量Prempro（CEE/MPA(0.625mgestrogensplusmedroxyprogesterone)）影响癫痫发作频率的多中心、双盲、随机空白对照研究：WorseseizurefrequencyThemostseverseizurefrequencyincreaseComplexpartialseizurefrequencyincreaseSingle－doseCEE/MPA4/8（50%）

P*=0.008P*=0.05double－doseCEE/MPA5/7(71%)placebo1/6(17%)HardenCLetal.Epilepsia2006;inpress.*指single－dose组与另外两组比较激素代谢对血中AEDs浓度的影响

AEDs血清浓度在妊娠期降低，AEDs主要通过葡萄糖苷酶清除，而葡萄糖苷酶容易受激素激活葡萄糖苷酶激活后AEDs代谢加快使血浆中药物浓度下降。LTGVPAOXC葡萄糖苷酶清除率％9030-5050-60最近一个研究显示：22名口服LTG＋OC(口服避孕药)，30名仅口服LTG，前者LTG血浆浓度与剂量比较后者减少>50％。另外，研究发现：与对照组相比，炔雌醇影响LTG的浓度剂量比，而黄体酮无明显影响。性激素对LTG代谢影响SabersA,etal.Neurology2003;61:570–1.ReimersA,etal.Epilepsia2005;46:1414–7.多囊卵巢（PCO）：多个（单个超声平面>10个）直径>2~8mm的卵巢囊肿PCO综合征（PCOS）：PCO伴有月经紊乱，不孕、多毛、痤疮、肥胖、雄性激素过多，胰岛素抵抗等临床表现，普通人群患病率约5%PCOS与AEDs的关系已成近10多年来热门话题多囊卵巢与多囊卵巢综合征

PolycysticOvariesandpolycysticsyndroml多囊卵巢Isojärvi等（1993）回顾性研究238例女性癫癎

月经紊乱PCOVPA29例（12%）45% 43%CBZ120例（50%）19% 22%VPA+CBZ12例（25%）25%50%

(引自Isojärvi:NEnglJMed1993;329:1383-8)PCOS与AEDsIsojärvi等（1996）

VPA22例64%有PCO、HAG或两者

CBZ43例10%（正常妇女2%～15%）Isojärvi等（2001）

月经紊乱HAG、PCOVPA 59% 70%（胖者更甚）CBZ 12%20%

（HAG:高雄性激素血症）(引自IsojärviJIT:AnnNeurol1996,39:579-584)PCOS与AEDs2002：94例女性癫癎

VPA治疗（3年）无排卵周期延长者39%

未接受VPA治疗无排卵周期延长者22%特发性全面性癫癎VPA组38%；未接受VPA10.7%2003：222例女性癫癎，用VPA较用LTG治疗者体重增加明显，有较高的高雄性激素水平

(MorrellMJetal:AnnNeurol2002,52:704-11;EpilepsyRes2003,54:189-99)PCOS与AEDS

（Morrell,2002,2003）

VPA相关高雄性激素和多囊卵巢发生机制

与

VPA相关的体重增加肥胖

胰岛素抵抗

岛素分泌增加

SHBG

高胰岛素血症

IGFBP-1

生物活性的

卵巢雄性激素合成生物活性的雄激素

卵巢结构改变IGF-1

（高雄性激素血症）（多囊卵巢）

SHBG:性激素结合球蛋白IGFBP:胰岛素样生长因子结合蛋白1IGF-1:胰岛素样生长因子1

(引自IsojärviJIT:AnnNeurol1996,39:579-584)利必通治疗不增加PCOS的发生率

2003年完成的一项开放性研究中，Betts等人在服用不同抗癫癎药物治疗的女性患者中就PCOS的发病情况进行了调查3。这些患者都服用一种药物治疗（VPA：n＝54；LTG或CBZ：n＝51），疗程1年以上。并观察了50例健康妇女作为对照。结果发现，丙戊酸治疗组PCOS的发生率显著高于正常对照组，而利必通®治疗组与正常对照组差别不明显。

Betts,

Seizure.200330%6%14%05101520253035VPALTG/CBZ健康对照*p=0.002vsLTG/CBZ*伴有PCOS的患者比例（％）目前尚无直接证据来证明AEDs与PCOs的联系PCOs的病因复杂，有遗传、代谢、内分泌、神经及环境等因素肥胖是PCOs的重要危险因素当女性癫癎患者出现月经紊乱，无排卵月经，多毛、痤疮等内分泌障碍时应进行相应检查排除PCO或PCOs年轻女性癫癎病人，尤其有肥胖及月经紊乱者尽量避免使用VPA等AEDsAEDs与PCOs（小结）利必通®治疗后体重无明显改变

Morrell等人2进行的多中心，开放性，交叉部分研究中，随访3个月以上。LTG单药治疗组妇女平均体重未见明显改变，而丙戊酸单药治疗组平均体重整整增加了3.7kg!丙戊酸治疗组(n=103)拉莫三嗪治疗组(n=119)2.MorrellMJ,IsojarviJ,TaylorAE,etal.Higherandrogensandweightgainwithvalproatecomparedwithlamotrigineforepilepsy.EpilepsyRes.2003;54(2-3):189-99.)随访过程开始治疗平均体重(kg)女性癫癎（尤其更年期）易发生骨质疏松症、骨软化、骨膜炎、骨质减少AEDs为其主因（尤其是肝酶诱导剂），可能与活性VitD水平降低，钙吸收减少、甲状旁腺素升高有关服用AEDs的女性更易出现身材矮小、骨形成减慢补充VitD和钙剂、日光浴、戒烟及限制咖啡摄入女性骨代谢与癫癎女性伴有/不伴有癫癎骨折发生率的比较所有骨折0501001502002503003504004500-1920-4950+年龄(岁)发生率/10,000人/年髋部骨折0204060801000-1920-4950+女性癫癎患者Souvereinetal.2004UtrechtInstitute正常医学对照*p<0.05*p<0.05发生率/10,000人/年年龄(岁)（引自Herzog，1997）骨特异性碱性磷酸酶（U/L）*P=0.007,LTGvs其它各组LTGPHTCBZVPA93例绝经前(18～40岁)、月经正常的癫癎妇女参与了该项研究5。所有妇女接受抗癫癎药物单药治疗(卡马西平[CBZ]；拉莫三嗪[LTG]；苯妥英[PHT]或丙戊酸[VPA])并在入选前至少服用该药物6个月。结果发现，钙浓度在CBZ、PHT和VPA组显著低于LTG治疗组；胰岛素生长因子I(IGF-I)在PHT治疗组显著低于LTG（p＝0.017）；.PHT治疗组骨形成指标骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)水平明显高于其它各组。作者认为，PHT影响骨代谢，骨转换增加；CBZ或VPA可能对骨代谢有长期的不良影响。LTG治疗组钙水平无明显下降，骨转换指标也没有明显增加，提示它对骨的长期不良影响小。利必通®对骨代谢影响小

5.PACKAM,MorrellMJ,MarcusR,HollowayL,etalBonemassandturnoverinwomenwithepilepsyonantiepilepticdrugmonotherapy.AnnNeurol2005;57:252-7.有可能的话，女性癫癎患者在妊娠前应对其原先服用的抗癫癎药物作一综合评价(美国神经病学会

–1998

ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork–2003)正在接受丙戊酸钠或卡马西平治疗的癫癎妇女……在考虑怀孕前应该与其主治医生讨论抗癫癎药物对胎儿的潜在危害

AmericanAcademyofPediatrics,CommitteeonGenetics–1999)