药理学18钙通道阻滞药-PPT幻灯片

第一节钙离子和钙通道一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动10/23/20221二、钙通道的类型

根椐激活方式的不同分为二类钙通道:(1)受体调控的钙通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：如L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。在心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。10/23/20222三、钙通道的分子结构

以L-型钙通道为例，它由1、2、、、五个亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢吡啶类作用于细胞外侧，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外侧；维拉帕米作用于细胞内侧，主要在Ⅳ域S6及其胞内侧。10/23/20223

一、钙拮抗药的分类(1.WHO,1987)A.选择性钙通道阻滞药1.苯烷胺类：维拉帕米等2.二氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等3.地尔硫卓类:地尔硫卓等

B.非选择性钙通道阻滞药4.氟桂利嗪类：氟桂利嗪，氟多利嗪等5.普利拉明类;普尼拉明等。6.其它类：哌克昔林等10/23/20226

钙拮抗药的分类(2.IUPHAR,1992)

Ⅰ类：选择性作用于L型钙通道的药物Ⅰa类：二氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，氨氯地平等。Ⅰb类：地尔硫卓类：地尔硫卓等。Ⅰc类：苯烷胺类：维拉帕米Ⅰd类：粉防已碱。Ⅱ类.选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物（1）T型通道：米贝地尔。（2）N型通道：conotoxin。（3）P型通道：某些蜘蛛毒素。

Ⅲ类：非选择性钙通道调节药：主要有双苯烷胺类、普尼拉明、氟桂利嗪等。10/23/20227钙拮抗药的分类（3.按应用时间先后分类，分三代)

（1）第一代钙通道阻滞药硝苯地平维拉帕米地尔硫卓（2）第二代钙通道阻滞药非洛地平尼莫地平（3）第三代钙通道阻滞药普尼地平氨氯地平

10/23/20228二、钙通道阻滞药的作用方式(一)作用于钙通道的状态

钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。10/23/20229内侧细胞膜激活门失活门激活门失活门Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+静息态Ca2+Ca2+Ca2+激活态失活态外侧硝苯地平维拉帕米地尔硫卓通道的双重门控

10/23/202210(二)频率依赖性

由于维拉帕米、地尔硫卓从细胞内侧阻滞钙通道，因而在其发挥作用前必须通过钙离子通道进入细胞，钙通道在单位时间内开放的次数越多（即心率越快），维拉帕米越容易进入细胞，因而它对钙通道的阻滞作用越强，具有频率依赖性或使用依赖性，而硝苯地平从细胞外侧阻滞钙通道，不需要通过钙通道就可以在细胞外发挥作用，因而其依赖性小。10/23/202211三、药理作用与临床应用【药理作用】（一）对平滑肌的作用１.血管平滑肌----------舒张血管平滑肌的收縮更依赖于胞外Ca2+的内流，细胞的Ca2+增加时，引起血管平滑肌收缩。钙拮抗药阻Ca2+内流，降低胞内钙而发挥扩张血管作用。10/23/202212特点：

Nif⑸>Ver⑷>Dil⑶⑴扩张动脉大于静脉，↓BP，Nifedipine作用最强。⑵扩张冠脉，↑冠脉流量和侧支循环，Nifedipine作用最强。⑶扩张脑血管，Nimodipine、氟桂利嗪作用最强。⑷扩张外周血管，治疗雷诺病等。还能扩张肾小动脉，增加肾血流量，抑制肾小管对Na＋的再吸收，发挥利尿及肾保护作用10/23/202213２.对其它平滑肌的作用

钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。10/23/202214

（二）对心肌的作用

1.负性肌力作用：ver>dil氧耗↓（ver、dil）。

Nif扩管明显，反射性兴奋交感神经的作用，部分抵消负肌作用，心肌收缩力↑。（实验证明）

２.负性频率,负性传导（ver、dil）对窦房结、房室结的0相和4相：0相（Vmax、APA、传导速度、ERP）4相（自律性）除极为Ca2+内流所致。消除折返激动，抗心律失常。３.对缺血心肌的保护作用：缺血-能量代谢障碍-心功能减退，泵受抑制、Ca2+被动转运加强，胞内钙超负荷，最终引起细胞凋亡。钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。

10/23/202215（三）抗动脉粥样硬化作用

动脉粥样硬化（AS）斑块中，有大量Ca2+沉积于动脉壁，AS形成机制复杂，但动脉壁细胞内Ca2+含量超负荷是AS形成的重要因素之一其机理可能是：（1）减轻了Ca2+超载所造成的动脉壁损害。（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成。（3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。（4）Nifedipine可增加CAMP的含量，有助动脉壁脂蛋白的代谢，从而降低细胞内胆固醇水平。10/23/202216

（四）对红细胞和血小板结构与功能的影响1.增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度：正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内钙含量增多时，其变形能力降低，血液粘滞度增高易引起组织血流障碍。钙拮抗药降低红细胞的钙含量，改善血液流变学，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。2.抑制血小板的聚集因Ca2+可激活ATP酶和磷脂酶→使血小板膜磷脂破坏→血小板膜受体暴露→血小板激活→血栓形成。而钙拮抗药抑制血小板Ca2+内流→防止血栓形成。10/23/202217

【临床应用】(一)心血管系统疾病1. 高血压-------扩张动脉Nif2. 心绞痛-------扩张冠脉对各型心绞痛均有不同程度的疗效。Nif3.心律失常-------负性频率,负性传导,频率的依赖性阵发性室上性心动过速。维拉帕米、地尔硫卓4.肥厚性心肌病------对缺血性心肌的保护作用维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放。5.慢性心功能不全------扩张血管用长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效。10/23/202218（二）脑血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率。(三)其它雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。10/23/202219【不良反应】

1.硝苯地平普通制剂:不良反应的发生率为17%,包括头痛,面红,心悸,踝部水肿,眩晕,恶心，呕吐,乏力,精神不振等,为其强大而快速的扩血管作用所引起的反射性交感神经兴奋所致。硝苯地平可致钠潴留,合用利尿药可以防止。2.硝苯地平控释剂:起效缓慢,血药浓度及血压波动小，可避免短效制剂所致的反射性交感神经兴奋，不良反应的发生率明显降低；作用时间长,用药次数减少,病人易于接受。3.维拉帕米及地尔硫卓:头昏、头痛、面红及胃肠不适、房室传导阻滞、低血压、抑制心肌收缩力、Ver致便秘10/23/202220第三节常用钙拮抗药10/23/202221

一、选择性作用于血管的钙拮抗药

代表药有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等

硝苯地平（nifedipine）

1.体内过程：在胃肠道的吸收快而完全。首关消除明显，生物利用度低，硝苯地平约为60%～70%,舌下含服、口服片剂，分别在3分钟、20分钟后出现降血压作用，蛋白结合率高约90%,几乎都在肝代谢，t1/2约4～5h。老年人首关消除少,故用量应减少。2.药理作用①扩张血管舒张冠脉和外周血管平滑肌，对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。10/23/202222②心脏常用剂量对心脏抑制较弱。但常引起心率增快，心收缩力加强。③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。3.临床应用主要用于高血压、外周血管痉挛性疾病、无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。4.不良反应头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等10/23/202223氨氯地平（amlodipine）

主要特点1.起效慢，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。2.口服吸收好，生物利用度高，t1/2约为36小时，作用维持时间长，每天只需用药一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受。

10/23/2022243.促进缓激肽中介的NO形成，明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的NO含量，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。4.临床用于高血压、各型心绞痛和慢性心功能不全。10/23/202225尼莫地平（nimodipine）主要特点①脂溶性高，能很快透过血脑屏障。②有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。③临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑血管痉挛，脑血管灌注不足，痴呆，偏头痛等。10/23/202226二、减慢心率的钙拮抗药维拉帕米（verapamil）及地尔硫卓（diltiazem）主要特点1. 两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。并有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，从而降低心脏氧耗量。2. 维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如抑制胃肠平滑肌而引起便秘。