GMP与质量保证工作讲义

GMP与质量保证工作吴军2012.4主要内容容：第一部分分：GMP与质量保保证第二部分分：质量量保证部部门工作作第三部分分：如何何有效的的开展QA工作？第四部分分：总结结第一部分分：GMP与质量保保证目前药品品监管遇遇到的问问题？硬件：围围绕盖厂厂房、翻翻新车间间软件：推推翻原有有文件系系统、做做风险管管理文件件

口号：我我们符合合XXGMP！其实质质只是符符合认证证检查什么是质质量控制制？质量量保证？？质量管管理？软实力管理人理文化，意识，价值观管理质量MQ驾驶技经验，素质关系理事法律，制度，规章质量保证QA交通法规，罚款，扣分硬实力技术物理功能，外观，合格率质量检验QC汽车表盘，速度表，油表摘自美国克劳士比中国质量学院培训材料药品GMP重点一：：产品实实现生产工艺艺的实现现工艺技术术转移控控制生产工艺艺、工艺艺验证、、批生产产记录与与生产过过程控制制污染与交交叉污染染的控制制设备清洗洗、存放放与使用用的方法法与清洁洁验证环境控制制与监测测质量控制制结果的的一致性性和重要要性质量标准准的建立立与方法法学验证证实验室控控制药品GMP重点二：：生产与与质量管管理的实实现生产管理理的实现现内部供应应链的建建立与运运行厂房与设设施、公公用系统统的可靠靠运行生产工艺艺设备稳稳定、可可靠的运运行有序的生生产计划划体系持续管理理的质量量保证机机制的建建立与有有效运行行管理职责责与管理理层作用用有效的员员工质量量教育体体系的建建立质量保证证参与的的质量体体系运作作模式生产运作作系统的的绩效持持续改进进第二部分分：质量量保证部部门工作作GMP管理的现现状分析析各种质量量管理的的模式层层出不穷穷，但为为什么没没有感觉觉任何成成效？整天抓““质量第第一”，，其结果果为什么么总是出出质量问问题？质量体系系建立后后，为什什么没有有建立有有效的、、系统的的预防质质量管理理？投入来大大量的人人力、物物力和财财力进行行GMP实施，为为什么投投入与产产出严重重失调？？我们工作作的很努努力，我我们做错错了什么么？为什么天天天讲执执行力，，到头来来还是没没有执行行力？为什么越越加强管管理，员员工离职职率就越越高，产产品越做做越低档档？为什么同同样做企企业，同同样的产产品我们们的利润润就是比比别人低低？为什么目目标管理理、绩效效考核做做到最后后，效果果并不像像期望的的那样？？为什么天天天讲质质量，质质量还是是没有突突破，浪浪费依然然严重？？为什么投投资了大大量金钱钱和时间间，参加加各种热热门培训训，结果果都是兴兴奋一阵阵子，到到头来还还是原地地打转？？为什么我我们的生生产效率率只有美美国的1/25，日本的的1/26，差距到到底在哪哪里？为什么同同样用30年时间，，日本产产生了太太多世界界品牌，，而我们们不能？？GMP实施的困困境教条主义义？管理上脱脱离实际际；执行中脱脱离实际际。形式主义义？技术工作作中的形形式主义义质量管理理工作的的形式主主义机会主义义？短视的实实用主义义追求时髦髦GMP管理的实实质减少因过过程损失失造成的的污染；；优化资源源配置降降低产品品实现的的成本；；提高生产产效率持续改进进减少过过程控制制的费用用GMP实施与效效益预防质量量管理的的提高效效益一次成功功创造效效益质量信誉誉左右效效益资源优化化带来的的效益持续改进进催生效效益树立良好好的企业业文化氛氛围！新的GMP是未来制制药企业业发展的的新的转转折点GMP是药品生生产的一一部分，，不是药药品生产产的全部部；GMP的目的是是保证药药品生产产的工艺艺实现和和管理实实现；GMP的目标是是降低生生产风险险，提高高生产效效率，降降低生产产成本；；GMP的有效实实施是基基于明确确的质量量战略与与良好的的质量文文化氛围围。QBD的三个层层次运用用产品设计计药品的剂剂型、剂剂量与适适应症的的设计包装形式式与包装装材料设设计质量标准准与临床床安全、、治疗效效果的设设计工艺设计计工业生产产批量与与工艺路路线优化化工艺生产产可靠性性与产品品质量稳稳定性设设计工业生产产条件与与生产效效率优化化设计规模化生生产系统统设计产品污染染、交叉叉污染、、混淆与与人为差差错的防防范设计计作业流程程与生产产效率的的设计管理流程程与管理理效率的的设计质量管理理部门总总的工作作任务负责保持持企业的的质量体体系的有有效性并并对其进进行相关关控制；；保证质量量体系的的完整性性、统一一性，满满足GMP及相关法法规标准准的适宜宜性、有有效性；；并且持续续改进质量部门门的工作作职种（1）质量保保证：为为了管理理从开发发到商业业化生产产和销售售的与生生产领域域相联系系的质量量行动。。（2）质量和和法规符符合性事事物：提提供法律律解释、、顾问、、培训和和组织评评估，确确保公司司质量体体系及行行为符合合现在法法律要求求、标准准和行业业规定，，为了支支持企业业生产运运作以确确保其运运作符合合相关的的质量规规范。（3）质量检检验：负负责原料料、中间间体、成成员、关关键生产产介质和和生产环环境的各各项检验验工作。。主要的的实验包包括理化化、微生生物、生生物实验验。（4）质量工工程：通通过利用用统计技技术和多多种解决决问题的的工具以以支持相相关生产产、工程程等技术术改进和和决策。。（5）质量体体系：为为了设计计、开发发、完成成、保持持和持续续改进质质量体系系以支持持业务和和对上市市产品的的放行、、满足要要求、、法规和和客户需需求（6）供应商商质量管管理：管管理包括括原料、、成品、、包材、、委托生生产合同同商、委委托检验验实验室室等供应应商或合合同服务务商的相相关质量量活动。。（7）验证管管理：为为具体生生产过程程将持续续生产和和满足现现有质量量规范提提供高水水平的保保证。QA部门的工工作目标标必须负责责保持及及发展组组织的质质量体系系及相关关控制，，使其在在确保全全面质量量体系的的完整性性，统一一性，满满足GMP及ISO9000标准的要要求的适适用性、、有效性性，且能能够持续续改进。。QA的职责QA应组织完完成以下下职责产品的处处理物理检验验、化学学实验原料中间体成品生物检验验微生物监监测及检检验稳定性检检验QA的职责工艺可靠靠性复查查及审批批无菌灌装装验证工艺验证证设备验证证清洁验证证试制质量量保证客户投诉诉处理内审及供供应商审审计产品年度度回顾变更控制制QA的日常工工作定期及在在特殊情情况下与与管理层层就质量量体系的的更新和和改进进进行沟通通安装预先先制订的的计划实实施内部部质量审审核，以以确认各各方对GMP的执行情情况管理客户户投诉系系统，负负责所有有客户投投诉的确确认、调调查、跟跟踪和趋趋势分析析工作对取样计计划进行行合理的的、统计计的改进进，以对对原料、、成分及及成品的的检验和和分析提提供可靠靠的支持持QA的日常工工作负责生产产系统的的质量管管理，包包括确认认生产过过程控制制及生产产流程各各阶段的的产品质质量管理理依据批生生产记录录、检验验记录的的复查结结果控制制产品释释放，确确认产品品符合相相关质量量标准管理并实实施中间间体、半半成品、、成品的的稳定性性/可靠性检检验计划划，包括括产品开开发阶段段检验计计划及上上市产品品的检验验计划对正在进进行中的的生产操操作进行行监控，，以确认认其符合合相关要要求制药企业业的质量量管理活活动（1）事务性性活动：：现场管理理、质量量检验、、ADR监测等，，对生产产质量运运作战略略影响较较低。（2）专业性性活动：：验证管理理、质量量培训、、实验室室控制、、质量标标准制定定等，对对确保生生产质量量运作战战略的贯贯彻执行行具有保保障作用用，具有有中等的的战略价价值；（3）变革性性活动：：质量体系系建立、、维护和和改进、、新产品品管理、、供应商商管理、、药事法法规事务务等，创创造企业业的长期期竞争力力与适应应性，具具有最高高的生产产质量运运作战略略价值。。QA的日常工工作在生产的的持续改改进，提提高客户户满意度度和遵守守相关法法规要求求等方面面为整个个组织提提供支持持和指导导对经销商商、合同同方及供供应商进进行有计计划的可可形成文文件的质质量审计计，以确确认其符符合GMP//ISO9000和公司的的合同要要求对变更进进行系统统管理，，包括不不符合项项调查，，制订适适合的改改进措施施及改进进结果评评价QA日常工作作现场控制制与产品品放行批记录起起草的审审核批记录的的审核与与成品放放行工程控制制巡查过程人员员培训与与评价不合格品品、返回回产品处处理不合格产产品控制制销毁处理理近效期产产品控制制返回产品品处理控控制返工处理理与复验验结果控控制QA专业管理理工作：：文件体系系文件控制制程序记录管理理程序批记录管管理流程程文件受控控方法物料管理理物料编码码控制供应商清清单管理理供应商评评估与审审计QA专业管理理：预防维修修体系预防维修修计划与与执行校验计划划与执行行预防维护护程序审审核校验程序序审核生产与检检测设备备的预防防维护程程序审核核质量保证证体系变更控制制偏差处理理产品年度度回顾质量调查查QA专业管理理工作：：质量教育育GMP培训程序序年度GMP培训计划划审核关键人员员的培训训与评价价培训效果果的评估估验证管理理验证程序序审核年度验证证计划验证文件件审核验证偏差差处理QA体系管理理工作：：质量信息息管理生产与质质量信息息原辅料检检验环境监测测变更控制制偏差处理理客户投诉诉返回产品品召回稳定性考考察持续管理理改进质量调查查GMP巡查GMP自检CAPA管理管理评审审QA体系管理理工作：：质量职责责分配与与体系建建立质量职责责质量手册册编制质量战略略与质量量文化法规分析析内外环境境分析质量方针针制定质量管理理目标生产绩效效管理HR激励与培培训第三部分分：如何何有效的的开展QA工作？目前制药药质量管管理的现现状现场管理理混乱（（标识、、记录老老大难问问题）产品事故故不断出出现质量管理理与企业业管理目目标没有有明确的的联系管理层（（包括中中层管理理人员））贡献度度不够没有目的的的培训训缺少成本本和利益益分析组织结构构不适宜宜质量管理理形成了了自己的的官僚机机构，仅仅仅是为为了GMP缺少度量量和错误误的度量量报酬和承承认度不不够会计制度度不完善善制药企业业为什么么会出现现质量风风险问题题产品技术术的复杂杂性验证有效效性差，，且与工工艺管理理脱节注册资料料有缺陷陷现场管理理水平不不高，GMP执行有效效性差管理流程程的混乱乱质量责任任不明确确，工作作绩效没没有相关关质量KPI质量控制制系统不不完善，，对偏差差、客户户投诉、、自检等等缺陷跟跟踪力度度不足，，纠正、、预防措措施不够够有效人员能力力的不足足，工作作主动性性差生产不均均衡人员流动动量大设备维修修质量不不能满足足生产要要求为什么会会出现这这样的困困惑？大环境国家宏观观政策SFDA在执行GMP上的宽松松中国目前前整体的的工业水水平小环境企业资源源不足管理层系系统管理理意识不不强持续改进进的企业业文化氛氛围的树树立生产、质质量管理理人员的的意识、、能力质量风险险意识的的识别、、分析、、评价和和控制能能力工作技巧巧人员心态态与工作作主动性性制药企业业质量工工作者的的困难工作压力力大时间不够够突发事情情多工作处理理难度大大QA工作要求求高自己缺乏乏实践经经验人际关系系紧张自己缺乏乏经验相相关知识识文字工作作量大负责的工工作范围围经常变变动其他困难的原原因？企业工作作环境不不理想管理层缺缺乏质量量意识员工素质质低质量职责责不清楚楚企业培训训有效性性差企业缺乏乏必要的的资金投投入质量管理理人员数数量不足足质量工作作人员缺缺乏经验验质量工作作人员缺缺乏相关关部门的的配合质量工作作人员工工作技巧巧差其他困惑的原原因：大环境小环境从事质量量管理的的人员自自身问题质量量工作者者？裁判型打杀型电离型溺爱型裁判型质质量工作作者坐在一边边无动于于衷只对其他他部门提提出的问问题进行行裁决只会说是是或不没有自己己的见解解或信念念打杀型质质量工作作者是一个有有能力的的员工，，显示出出其他同同事无能能大脑的运运行速度度和同事事不一致致喜欢自己己风风火火火干不使用同同事的大大脑，只只使用同同事的手手脚电离型质质量工作作者属于无能能人员自我防御御能力较较强没有主见见和判断断力，不不想承担担任何责责任爱说：领领导就是是这样，，我们的的干部真真不行把其他人人的意见见全部推推上去，，和上面面也没有有沟通溺爱型质质量工作作者胆小谨慎慎大事小事事同管任其发展展为什么会会出现这这么多的的问题质质量工作作者？意识态度责任能力方法课堂实践践：案例例分析刘力原是是某一制制药公司司的一名名工艺工工程师，，工作已已有两年年多业绩绩突出，，刘力性性情比较较内向，，和同事事关系很很好。随着公司司的迅速速发展，，刘力被被委任为为QA主管，上上任刚三三个月就就面临一一大堆问问题：以前关系系不错的的同事，，突然有有意与他他疏远，，似乎有有很多想想法不愿愿与刘力力沟通下属缺乏乏团队精精神，各各自为战战，很难难把大家家有效地地集中起起来刘力逐渐渐有了失失落感，，他很担担心质量量工作是是一个附附属部门门，二导导致自己己被埋没没，因此此对质量量管理工工作有了了厌倦感感，经常常想还是是做个工工艺工程程师好事情太多多，忙得得不可开开交，即即使老加加班，工工作总也也做不完完问题分析析：分析刘力力所遇问问题产生生的原因因？如何解决决此类问问题？质量管理理活动的的特点管理=科学+艺术多（量大大）、要要（目标标）、乱乱（临时时）、快快（节奏奏）、断断（打断断）参与大量量的人际际沟通、、人际交交往卷入众多多的冲突突管理是反反应性的的活动（（权变））质量工作作者的三三大能力力专业能力力决策能力力沟通能力力专业能力力解决问题题能力，，实现最最终结果果的保障障是以顾客客为目标标，注重重实施流流程决策能力力综合运用用信息和和知识做做出正确确决策和和规划是企业取取得突破破性进展展把企业带带入良性性循环的的能力沟通能力力建立具有有安全感感和信任任感关系系的能力力善于沟通通的管理理人员首首先必须须善于倾倾听，善善于理解解他人并并能把单单位任务务串联起起来，形形成整体体效益，，导致最最终结果果——创造经济济、社会会价值。。制药企业业质量工工作人员员管理现现状对人力资资源管理理认识上上存在一一定的误误区质量部门门员工队队伍的不不稳定质量部门门员工内内在满意意度低质量工作作人员缺缺乏发展展空间质量工作作人员人人力资源源结构不不合理质量工作作者的任任职资格格（1）具有较较强的专专业的能能力：具具有较强强的独立立的工作作的能力力，注重重专业领领域的技技术发展展，能够够面对较较复杂的的工作情情况履行行工作职职责。（2）团队协协作能力力：具有有良好的的沟通能能力，合合作与协协调能力力，妥善善处理同同上级、、同级和和下级之之间的人人际关系系，疏通通、协调调关键环环节。（3）关注客客户。（4）创新能能力。（5）良好的的个人与与组织发发展能力力：主要要包括学学习、领领会新的的法规、、政策、、新的知知识、获获取信息息的探索索能力，，以及在在实践工工作中自自我检查查、自我我改进，，提高自自省的能能力。核心能力力和一般般技能矩矩阵之间间的关系系：核心能力力精通专业业创新关注顾客客团队合作作组织和个个人发展展一般技能能自我管理理管理复杂杂情况/技术职责责持续学习习/风险管理理持续改进进以客户为为中心/客户价值值团队思想想沟通技能能发展眼光光创造环境境我们所期期望的质质量工作作者真正理解解企业的的目的，，有为生生产服务务之经营营观念为为基础，，为了企企业的发发展，应应该经常常保持管管理人员员应有的的热忱与与士气。。要能推动动相关部部门发挥挥能力，，而且能能综合大大家的力力量，发发挥最高高效率，，这种管管理能力力是必须须的。具有远大大的眼光光与高深深的教养养，高尚尚人格，，能获得得其它部部门的信信任与支支持。对于工作作能进行行预测，，冷静处处理事态态变化，，以最佳佳方法解解决问题题，如此此分析与与实行的的能力，，是不可可少的。。富于研究究进取精精神，时时常吸收收新知识识，不仅仅自己有有创造性性的工作作，也要要能指导导启发别别人。能利用和和节省一一些容易易被浪费费的时间间。案例分析析：某制药公公司在2010年3月里，XX混悬液连连续出现现三批生生产，成成品微生生物学检检验检查查出现不不合格的的现象，，产品经经报废处处理。在该三批批产品偏偏差处理理调查时时，经多多方调查查发现：：生产设备备、生产产过程控控制没有有发现异异常情况况；发现产品品中有一一种辅料料中有微微生物污污染的可可能，但但对库存存的剩余余的辅料料进行取取样，并并没有发发现有污污染的迹迹象，向向厂家询询问，答答复为：：从没有有发生过过污染的的问题。。问题：目前公司司该产品品库存为为零，市市场急需需发货，，现急需需生产，，满足市市场需要要，但目目前污染染的原因因还没有有彻底调调查清楚楚。这时时，你作作为质量量经理和和QA应该怎么么处理？？第四部分分：总结结有效质量量管理的的评价改进效果果明显总结和知知识管理理富有成成效方法为执执行人所所接受和和可复制制总结：忽视技术术基础建建设，重重视文件件版本更更新：忽视GMP条款本身身的内涵涵的理解解和认识识，重视视条款的的文字理理解；忽视药品品生产系系统的完完善与提提升，重重视条款款符合性性要求；；忽视GMP实现的最最终控制制目标，，重视条条款形式式化的符符合。变更控制制主要内容容：主题1：什么是是变更控控制？主题2：变更控控制的目目的主题3：GMP对变更控控制的要要求变更更的级别别主题4：变更控控制方法法主题5：案例分分析案例实践践：水系系统增加加用水点点用水的目目的与水水质标准准的符合合性增加用水水点对风风险评估估对原有系系统的影影响对环境区区域的影影响GMP法规的评评估项目实施施方案的的评审验证的实实施SOP的修订监测运行操作培训采购生产的影影响的评评估主题1：什么是是变更控控制？什么是变变更控制制？对于产品品质量有有潜在影影响的改改变（鉴鉴别、含含量、纯纯度、生生物利用用度、法法规符合合性等））或过程程的可重重复性（（如验证证、流程程）均要要求根据据已规定定的程序序进行评评价、文文件记录录的修订订、审核核、批准准和跟踪踪确认的的管理活活动。对产品有有潜在的的变化（（鉴别、、含量、、纯度、、生物利利用度、、法规符符合性等等）对制造可可重复性性有影响响的活动动控制。。主题2：变更控控制的目目的为什么要要进行变变更控制制？确保标准准的权威威性，防防止随意意变化。。确保持续续改进得得到了及及时有效效的执行行，并高高度保证证变更不不会引发发不期望望的后果果。从法规角角度需要要进行必必要的变变更审批批程序。。变更管理理体系强强调QA的质量参参与力度度，履行行必要的的调查。。便于质量量追溯，，进行质质量跟踪踪。为质量信信息系统统提供基基础信息息。主题3：GMP对变更控控制的要要求《药品生产产管理规规范》第二百四四十条企企业业应当建建立变更更控制系系统，对对所有影影响产品品质量的的变更进进行评估估和管理理。需要要经药品品监督管管理部门门批准的的变更应应当在得得到批准准后方可可实施。。第二百四四十一条条应应当建立立操作规规程，规规定原辅辅料、包包装材料料、质量量标准、、检验方方法、操操作规程程、厂房房、设施施、设备备、仪器器、生产产工艺和和计算机机软件变变更的申申请、评评估、审审核、批批准和实实施。质质量管理理部门应应当指定定专人负负责变更更控制第二百四四十二条条变变更都应应评估其其对产品品质量的的潜在影影响。企企业可以以根据变变更的性性质、范范围、对对产品质质量潜在在影响的的程度将将变更分分类（如如主要、、次要变变更）判判断变更更所需的的验证、、额外的的检验以以及稳定定性考察察应有科科学依据据。第二百四四十三条条与与产品质质量有关关的变更更由申请请部门提提出后，，应当经经评估、、制定实实施计划划并明确确实施职职责，最最终由质质量管理理部门审审核批准准。变更更实施应应当有相相应的完完整记录录。第二百四四十四条条改改变原辅辅料、与与药品直直接接触触的包装装材料、、生产工工艺、主主要生产产设备以以及其他他影响药药品质量量的主要要因素时时，还应应当对变变更实施施后最初初至少三三个批次次的药品品质量进进行评估估。如果果变更可可能影响响药品的的有效期期，则质质量评估估还应当当包括对对变更上上市后生生产的药药品进行行稳定性性考察。。第二百四四十五条条变变更实施施时，应应当确保保与变更更相关的的文件均均已修订订。第二百四四十六条条质质量管理理部门应应当保存存所有变变更的文文件和记记录。对GMP要求的理理解变更系统统建立变更控制制具体要要求范围管理责任任部门变更评估估变更重要要程度变更范围围的评估估实施措施施控制文件记录录控制主题3：变更控控制方法法变更控制制的范围围注册批产产品生产产过程关关键因素素的任一一变化制药企业业与药品品生产、、质量相相关活动动的日常常管理活活动的变变化制药过程程控制的的对象规格标准准和方法法生产设备备公用系统统材料（标标签）供应商工艺流程程变更控制制的原则则应进行风风险管理理的手段段来评估估变更的的风险；；评估法规规的符合合性；变更应由由开发、、生产、、质量、、法规、、医学等等专家进进行评估估，预先先设定接接受标准准；变更实施施后，应应评估效效果，避避免对药药品质量量的不良良影响。。变更控制制的步骤骤1变更发起起2变更评估估3变更审批批4变更执行行5变更执行行确认步骤1：变更发发起变更的发发起原因因研发纠正与预预防措施施过程控制制审计结果果风险管理理创新变更控制制的范围围产品的上上市和撤撤市厂房设施施、布局局公用系统统，如水水系统工艺设备备原辅料、、包装材材料及其其供应商商标准和分分析方法法工艺及关关键参数数清洁规程程与产品接接触的介介质，如如润滑剂剂、清洁洁剂等计算机软软硬件影响法规规注册、、备案文文件的变变更步骤1：变更发发起变更申请请的内容容：变更申请请部门变更申请请日期变更计划划实施日日期变更的内内容变更申请请的性质质（永久久、临时时）变更项目目的描述述现状变更理由由变更实施施方案介介绍风险评估估报告、、财务评评估报告告（必要要时）附件：变更项目目的详细细方案必要的技技术报告告步骤1：变更发发起变更的类类型计划性与与非计划划性变更更永久性临临时性变变更临时性变变更仅对一段段时间或或若干批批次有效效按计划变变更执行行一般性变变更与紧紧急性变变更备注：非非计划性性变更的的不同处处理方法法按偏差处处理属永久性性变更按按计划性性变更执执行步骤1：变更发发起变更的级级别一般变更更：与注注册法规规无关且且无需验验证或仅仅需确认认的微小小变更。。重大变更更：与注注册法规规无关但但需验证证/确认的变变更。法规变更更：与注注册法规规相关的的变更。。步骤1：变更评评估变更影响响的范围围程序文件体系供应商、、合同方方验证培训注册/法规步骤2：变更评评估评估的人人员：生产人员员质量保证证研发人员员注册人员员法规事务务专业技术术人员/工程师安全/环保专业业人员上一级部部门其它步骤2：变更评评估评估的结结果：确定变更更的内容容和措施施制定措施施的负责责人制定具体体的实施施措施要要求变更措施施的完成成时间变更评估估项目（（以工艺艺为例））培训文件管理/操作程序序BOM工艺路线线数据表表处方BPR制剂部分分灌装部分分清洁部分分包装部分分检查部分分PIC部分物料平衡衡GMP工艺验证证验证草案案验证报告告验证批数数再验证清洁验证证验证草案案验证报告告验证批数数再验证稳定性研研究加速稳定定性考察察长期稳定定性考察察变更评估估项目（（以工艺艺为例））ERP系统数据据库更新新库房信息息QC信息物料清单单设备清单单物料影响到相相关产品品涉及到委委托加工工方涉及到委委托实验验室升级或起起草质量量协议创建新的的物料编编码影响到供供应商法规相关信息息和支持持文件备备案审批后的的执行变更评估估项目（（以试验验方法、、标准为为例)人员实施培训训文件影响的程程序质量标准准需新标准准的说明明需微生物物评估影响剂量量的准确确性影响取样样说明需要供应应商批准准实验室设设备需新的设设备设备需要要验证、、校验分析影响当地地方法的的开发/验证/确认影响批次次整体考考察影响参考考标准变更评估估项目（（以试验验方法、、标准变变更为例例）物流影响当地地相关产产品需告知购购买、运运送需要新的的或升级级质量协协议需要更改改已处理理的订单单影响库存存体系需要新的的或更新新稳定性性研究需要在实实验室管管理系统统更新数据影响合同同实验室室的资格格状况及及服务协议议法规与当地法法规文件件冲突需要在当当地政府府机关备备案等待批准准后才实实施步骤3：变更审审批审核人员员相关部门门注册部门门质量授权权人变更管理理委员会会审批的结结论批准有条件批批准不批准步骤4：变更执执行原则未经批准准严禁对对已经批批准的各各种标准准、规定定、条件件等进行行变更执行按照变更更方案执执行变更更措施变更措施施中的临临时变更更对评估预预计不足足，导致致变更结结果的失失控完成书面面的执行行报告确认措施施执行结结果完成日期期必要的书书面报告告记载步骤5：变更执执行确认认确认部门门QA部门确认内容容变更措施施执行情情况变更措施施有效性性的评估估变更正式式执行日日期各项变更更措施相相关文件件的关闭闭变更处理理相关部部门的职职责变更申请请部门提供详细细的变更更方案、、依据变更的执执行变更前的的人员培培训QA确认变更更内容和和支持的的依据对变更执执行结果果进行确确认变更处理理文件的的归档变更文件件的管理理变更申请请的使用用相关部门门工作现场场变更申请请的存档档确认所有有的内容容相关变更更内容执执行的记记载变更申请请的回顾顾定期的汇汇总总结结主题4：案例分分析案例1：检验方方法改进进2005年，某制制药公司司的ABC产品的成成品检验验方法，，QC在用分光光光度计计方法测测定产品品浓度检检验项目目时，QC人员，为为了便于于检验操操作将稀稀释液由由原先的的吐温和和氯化钠钠稀释液液改为注注射水。。随后在在产品检检验时，，经常出出现产品品含量不不合格情情况。检验方法法的变化化注册标准准的复核核SOP的更新方法验证证案例2：新供应应商增加加2006年3月，某公公司现在在使用的的胶囊在在稳定性性考察中中出现溶溶出检验验不合格格情况，，决定更更换胶囊囊供应商商，采购购部门随随即根据据公司管管理层要要求，向向已取消消供应商商资格的的另一家家供应商商采购。。供应商的的评估（（资质、、小试、、中试、、现场审审计）稳定性试试验考察察合格供应应商评定定工艺验证证案例3：生产场场地调整整2007年4月，某生生产车间间，在进进行现场场管理改改进活动动中，为为了简化化工作流流程，提提高生产产效率，，决定将将包装工工序的生生产地点点搬移到到目前的的中间产产品暂存存区进行行。设施资料料完善SOP修订部分设备备验证人员培训训案例4：设备改改进2007年4月，某企企业为了了降低生生产成本本，减少少进口模模具采购购费用，，决定对对铝塑包包装机上上的加热热板、热热封成型型辊进行行国产化化。经过过当地一一家军工工企业研研制，开开发的加加热板、、热封成成型辊拿拿到企业业，经简简单的测测试后，，没有发发现问题题，就决决定在第第二天的的正式生生产中使使用，通通过一段段时间的的试验，，感觉国国产的模模具在使使用上还还是与进进口模具具有一定定的差距距。设备验证证工艺验证证预防维修修SOP、批记录录更新变更控制制的难点点自身的知知识、经经验和能能力关键的环环节程序/过程问题题时间-如变更所所需要的的准备过过程时间间使用的方方便性-如使用者者和审查查者实际际所需时时间正确的信信息-如审查时时非经常常性要求求额外信信息符合变更更的限度度-如衡量利利弊后最最小投入入变更控制制的执行行提出的变变更达到到预定的的结果能使预期期外的变变更以适适应已有有变更体体系没有实施施变更变更导致致事先没没有估计计到的法法规上的的问题计划外和和计划内内变更之之比过高高偏差处理理主要内容容：主题1：什么是是偏差处处理？主题2：GMP对偏差处处理的要要求主题3：偏差处处理的作作用主题4：偏差处处理的方方法主题5：案例分分析主题6：偏差处处理的难难点主题1：什么是是偏差处处理？什么是偏偏差处理理？对在生产产过程中中出现与与标准差差异、难难以解释释的不符符合产品品质量要要求的缺缺陷时，，采取慎慎重而可可靠的处处理手段段，对此此差异展展开调查查，并对对结论和和改进措措施进行行记录和和跟踪的的全过程程。需要评估估是否影影响产品品产品的质质量产品的安安全有效性纯度有关法律律法规主题2：GMP对偏差处处理的要要求《药品生产产质量管管理规范范》第二百四四十七条条各各部门负负责人应应当确保保所有人人员正确确执行生生产工艺艺、质量量标准、、检验方方法和操操作规程程，防止止偏差的的产生。。第二百四四十八条条企企业应当当建立偏偏差处理理的操作作规程，，规定偏偏差的报报告、记记录、调调查、处处理以及及所采取取的纠正正措施，，并有相相应的记记录。第二百四四十九条条任任何偏差差都应当当评估其其对产品品质量的的潜在影影响。企企业可以以根据偏偏差的性性质、范范围、对对产品质质量潜在在影响的的程度将将偏差分分类（如如重大、、次要偏偏差），，对重大大偏差的的评估应应当考虑虑是否需需要对产产品进行行稳定性性考察。。第二百五五十条任任何何偏离生生产工艺艺、物料料平衡限限度、质质量标准准、检验验方法、、操作规规程等的的情况均均应当有有记录，，并立即即报告主主管人员员及质量量管理部部门，应应当有清清楚的说说明，重重大偏差差应当由由质量管管理部门门会同其其他部门门进行彻彻底调查查，并有有调查报报告。偏偏差调查查报告应应当由质质量管理理部门的的指定人人员审核核并签字字。企业业还应当当采取预预防措施施有效防防止类似似偏差的的再次发发生。第二百五五十一条条质质量管理理部门应应当负责责偏差的的分类，，保存偏偏差调查查、处理理的文件件和记录录。对GMP要求的理理解偏差处理理系统的的建立偏差处理理的控制制流程控制制偏差危害害评估涉及产品品直接影影响与潜潜在影响响偏差所涉涉及批次次的控制制偏差的CAPA重大偏差差的识别别原因调查查文件化化偏差处理理的文件件质量管理理部门质量信息息回顾与与评价主题3：偏差处处理的作作用偏差处理理的目的的对不符合合性事件件的评价价、控制制、责任任、文档档和解决决方法提提供了指指导作用用表面不符符合性问问题在产产品释放放前得到到有效的的控制进行有效效的质量量追溯积累公司司的知识识系统强度QA的质量参参与偏差处理理的目的的控制1：涉及偏偏差处理理的物料料的控制制控制2：CAPA的启动技术归零零管理归零零主题4：偏差处处理的方方法偏差的类类型与生产工工艺有关关的偏差差：在生生产或QC检验过程程中发生生的与下下列文件件或规定定不相符符的偏差差已经批准准的批生生产记录录原辅料、、包装材材料、中中间体、、半成品品、成品品的质量量标准生产过程程控制标标准偏差的类类型与设定的的生产条条件不相相符的偏偏差水、电、、气（汽汽）的正正常供应应设备的正正常运行行计量器具具的校验验环境控制制结果安全与环环境方面面条件偏差处理理的原则则任何人员员必须按按照已经经批准的的文件进进行管理理和操作作出现偏差差必须立立即报告告并按偏偏差处理理的程序序进行严禁隐瞒瞒不报偏偏差及产产生原因因或未经经批准私私自进行行偏差处处理的情情况偏差的来来源设备/设施停电未对设备备校验以及对设设备、设设施、系系统的环环境和微微生物监监测结果果超过标标准人员执行行在生产运运行的范范围内程程序，人人员，实实际要求求或规程程文件与记记录不规范的的或不完完整的记记录，如如在包装装上印上上不正确确的标签签号码，，生产记记录未填填写完全全产品/物料物料或成成分不符符合标准准偏差处理理步骤1、偏差发发现2、现场控控制3、纠正制制定与审审批4、质量调调查5、CAPA6、CAPA跟踪步骤1：偏差发发现偏差的发发起：偏差发现现部门偏差处理理单步骤1：偏差发发现偏差的发发现信息息基本信息息涉及偏差差的物料料、设备备、产品品的名称称涉及偏差差的物料料、产品品的编码码与入库库序号或或批号偏差发生生的日期期、地点点、时间间偏差的发发现人偏差发生生的过程程偏差涉及及的物料料的数量量偏差过程程的描述述偏差的应应急处理理措施可能的原原因步骤1：偏差发发现偏差信息息的来源源过程控制制外来异物物潜在污染染包装材料料缺陷计划的执执行的延延误校验与预预防维修修生产中断断生产条件件监测不不合格物料存放放文件缺陷陷人员差错错步骤2：现场控控制现场控制制的目的的防止偏差差的物料料的误用用防止偏差差再次发发生现场控制制的对象象涉及偏差差的物料料清场隔离标示质量状态态控制涉及偏差差的设备备标示步骤3：纠正的的制定与与审批纠正的目目的：物料与成成品的应应急处理理进行风险险评估确定偏差差严重等等级决定是否否进行质质量调查查步骤3：纠正的的制定与与审批偏差的严严重等级级严重：违违反法规规违反GMP要求造成成品品报废影响企业业和产品品形象重大影响最终终成品质质量，需需要复验验违反GMP行为轻微不影响最最终成品品质量步骤4：质量调调查质量调查查的目的的查明偏差差发生的的原因为制定纠纠正措施施与预防防措施提提供依据据调查期限限：20-30天偏差调查查信息文件信息息相关文件件调查过程程采取措施施调查结果果相关文件件/数据/卷宗原因的追追查追查原因因的类别别采取的措措施实际完成成的数据据偏差调查查的信息息来源与与问题根根源调查的信信息来源源文件方面面设备方面面过程方面面技术调查查相关方调调查物料的分分析与应应急措施施问题的根根源：人员/行为设备/设施产品/物料文件/记录环境测量其它步骤5：CAPA制定和审审批纠正、纠纠正措施施：纠正是““为消除除已发现现的缺陷陷所采取取的措施施”，是是针对某某一缺陷陷事件进进行的处处置，其其目的是是将缺陷陷事件改改变为合合格事件件。纠正措施施是“为为消除已已发现的的缺陷或或其他不不期望情情况的原原因所采采取的措措施”。。是针对对产生的的原因，，其目的的是消除除缺陷项项目原因因防止类类似不合合格再次次发生，，具有持持续改进进的作用用。预防措施施“为消消除确定定潜在不不合格及及其原因因”，是是防止不不合格发发生的措措施的需需求。步骤5：纠正措措施与预预防措施施的制定定和审批批纠正措施施与预防防措施建建议要确定缺缺陷项目目事实；；纠正已经经发生的的缺陷；；找出其他他类似的的缺陷项项目，能能够举一一反三；；对缺陷项项目产生生的原因因进行调调查和分分析；提出有效效的消除除该原因因的措施施。物料的最最终处理理措施的的建议步骤5：CAPA控制纠正与预预防措施施的主要要手段：：设备设施施化学与微微生物检检验SOP修订工艺规程程或PBR修订质量标准准修订稳定性试试验校验验证供应商控控制培训其它步骤6：CAPA跟踪纠正与预预防措施施确认的的内容：：原因的分分析，受受检查部部门针对对缺陷项项目的原原因的分分析是否否全面和和系统？？是否流流于形式式？措施制度度的方面面，针对对缺陷项项目的原原因所采采取的纠纠正措施施是否具具备可操操作性及及有效性性？采取纠正正措施与与预防的的手段与与缺陷项项目所带带来质量量风险是是否相符符合？纠正与预预防措施施是否能能举一反反三，避避免类似似问题的的发生？？纠正与预预防措施施的制定定是否及及时？步骤6：CAPA跟踪纠正措施施确认的的内容：：实施及效效果方面面计划是否否按规定定时间完完成？计划中的的各项措措施是否否全部完完成？完成后的的效果是是否达到到预期要要求？措施完成成情况是是否有记记录可查查？措施执行行引起的的程序更更改，程程序更改改的内容容是否有有效？更更改后的的文件是是否按文文件控制制规定进进行起草草、批准准和发放放？更改改的程序序是否已已被执行行？措施执行行引起的的相关文文件资料料是否完完成？如如验证文文件、变变更申请请、培训训记录等等相关资资料是否否完整？？偏差处理理相关部部门的职职责偏差发现现部门和和质量部部门:立即进行行偏差调调查分析和汇汇总提出纠正正措施QA及时调查查偏差的的产生准准确的原原因提出纠正正措施监督纠正正措施的的执行必要的培培训记录偏差差处理执执行结