肺肠型腺癌研究进展

肺肠型腺癌研究进展前言肺肠型腺癌是原发性肺腺癌中的一种罕见病理亚型，因其与结直肠腺癌在形态学及免疫组化特征方面有某些共同点而得名。国外学者于1991年首次提出肺肠型腺癌概念[1]，2011年国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会发布的国际多学科肺腺癌分类，正式将肺肠型腺癌列为肺浸润性腺癌的变异亚型[2]。本文结合现已发表的涉及肺肠型腺癌的文献，对其定义、流行病学特征、病理学特征、临床表现及治疗进行综述，以望能提高对该病的认识。一、概述肺肠型腺癌指肺腺癌中肠型分化成分超过50%[2]。肺肠型腺癌与结直肠腺癌除了在形态上相似外，还在免疫组化表型上有共同点，即至少有1个阳性的肠型分化标志物(CDX2、CK20或MUC2)。由于这种相似性，故需进行临床评估以排除胃肠道原发肿瘤肺转移的可能。若原发性肺腺癌的组织学形态与结直肠腺癌相似，但免疫组化无肠型分化的支持，则宜诊断为肺腺癌具有肠型形态，而非肺腺癌具有肠型分化。有研究显示，肺肠型腺癌占所有原发性肺腺癌的0.6%(7/1041)[3]。检索PubMed自1991年1月31日至2020年8月1日收录的涉及肺肠型腺癌文献(33篇，肺肠型腺癌患者170例)，其中肺肠型腺癌与结直肠癌肺转移或非肠型原发性肺腺癌的队列对比研究6篇，个案或小样本量病例报道27篇。二、病理学特征及发病机制1．形态学特征：肺肠型腺癌由腺体样和(或)乳头状结构构成，有时伴筛状型，由绝大多数为高柱状伴核假复层、腔内坏死及核碎裂的肿瘤细胞排列而成。肺肠型腺癌保持了原发性肺腺癌的结构特点，具有腺癌组织学异质性，表现为混合存在贴壁生长型、腺泡型、乳头型等其他常见肺腺癌组织学亚型。Nottegar等[4]报道的46例肺肠型腺癌中，仅8例(17.4%)为纯肠型成分，38例(82.6%)均为不同组织学亚型混合存在，与实体型、黏液型、腺泡型、乳头型、贴壁生长型、微乳头型混合的病例数分别为18(39.1%)、10(21.7%)、6(13.0%)、2(4.4%)、1(2.2%)和1例(2.2%)。Bian等[5]报道的13例肺肠型腺癌均为混合型，其中12例与腺泡型混合存在，肠型成分占50%~80%。2．免疫组化特征：CK7、CDX2、CK20及TTF1是肺肠型腺癌诊断及与鉴别诊断的重要免疫组化标志物。本文综合统计170例已报道的肺肠型腺癌，CK7阳性率为88.2%(149/169)，CDX2阳性率为78.1%(132/169)，CK20阳性率为48.2%(82/170)，TTF1阳性率为38.8%(66/170)[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31]。Nottegar等[4]对46例肺肠型腺癌分析的研究显示，CK7和CDX2阳性表达率均为100%，而TTF1、CK20、MUC2的阳性率分别为45.6%、32.6%和32.6%，故认为CK7联合CDX2是诊断肺肠型腺癌的重要标志物。此外，Inamura等[3]研究发现，CDX2、CK20和MUC2只在肠型成分内表达，且在同一细胞内三者表达不具一致性，但CK7在所有亚成分中均表达，TTF1阴性在所有亚成分中一致，即不仅限于肠型成分。Garajová等[6]对1例肠型混合其他亚型样本进行显微切割，免疫组化染色结果显示，肠型成分中CK7阳性、TTF1阴性、CDX2阳性、CK20阴性，而另一腺癌亚型成分中CK7阳性、TTF1阳性、CDX2阴性、CK20阴性，即不同亚成分间的免疫组化表型不同，而其是否因亚成分间基因水平等差异引发亟待今后研究进一步验证。而对于结直肠癌肺转移，既往多数研究者认为，CK7阴性、TTF1阴性、CDX2阳性、CK20阳性是其免疫组化主要特征[3,32]。但值得注意的是，上述免疫组化标志物并非具有诊断及鉴别诊断特异性。多项研究显示，CK7阴性的肺肠型腺癌并不罕见[22,33]。此外，非肠型原发性肺腺癌也可能表达CDX2及CK20，阳性率分别达11.8%(11/93)和4.3%(4/93)[33]。同样，亦有研究显示，存在TTF1阳性的结肠癌肺转移灶[34]，这更加大了鉴别诊断的难度。Bian等[5]的研究显示，CDH17在肺肠型腺癌及结直肠癌肺转移中阳性率分别为7.7%(1/13)和74.1%(20/27)，SATB2阳性表达率分别为15.4%(2/13)和74.1%(20/27)，故联合CDH17和SATB2是鉴别肺肠型腺癌及结直肠癌肺转移的潜在理想标志物，敏感度为76.92%，特异度为100%。Matsushima等[9]也提出SATB2及β-Catenin可作为肺肠型腺癌的阴性标志物，以此与结直肠癌肺转移鉴别，且SATB2的诊断价值并不劣于CK7。此外，Villin也可作为肺肠型腺癌的免疫组化标志物[4,21]，但因其与结直肠癌的表达模式相同，均表达在细胞刷状缘，故不能有效用于与结直肠癌肺转移的鉴别。总的来说，目前尚无关于肺肠型腺癌免疫组化特征的强烈共识，故对其诊断与鉴别诊断不能过度依赖免疫组化表达谱，需综合临床病史、影像学、病理形态学及免疫组化结果综合判断，也亟待探索更有效的生物标志物。3．基因突变特征：目前多数研究者认为，肺肠型腺癌与其他原发性肺腺癌不同，其KRAS基因突变频率高，常见突变位点包括KRASG12V、KRASG12D、KRASG12C、KRASG13D，而表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)多为野生型。Nottegar等[4]在对46例肺肠型腺癌的EGFR、KRAS、ALK及BRAF的分子检测中发现，KRAS12密码子突变率高达60.9%(28/46)，EML4-ALK重排率达13.0%(6/46)，仅有1例具有EGFR19外显子缺失突变(2.2%，1/46，且其同时合并存在KRAS突变)，未检测到BRAF基因突变。有研究者对8例肺肠型腺癌进行个别基因突变分析，结果显示，KRAS12密码子突变最为常见(4/8，50.0%)，而EGFR、BRAF及NRAS在全组患者中均为野生型，有1例患者同时存在PIK3CA基因突变和EML4-ALK易位(12.5%，1/8)[8]。既往在对非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)的研究显示，PIK3CA在鳞癌中突变率为3.9%，在腺癌中为2.7%，且与不良预后相关[35]，故PIK3CA在肺肠型腺癌中的突变频率及意义还有待今后进一步的探索。而除KRAS常见突变外，Metro等[19]还报道了1例具KRASQ22K罕见突变的肺肠型腺癌，这也是该突变在肺肠型腺癌乃至所有肺腺癌中的首次报道。Wang等[7]对9例肺肠型腺癌分析发现，EGFR及KRAS均为野生型。此外，KRAS突变也并非肺肠腺癌的特异性突变，有研究报道，肺黏液腺癌患者中KRAS突变尤其是G12D和G12V的突变率也较高，同时KRASG12V突变在结直肠腺癌中也很常见[9]。因此，目前尚不能通过KRAS突变以有效鉴别肺肠型腺癌和结直肠癌肺转移。4．RNA水平特征：目前关于肺肠型腺癌RNA水平特征的研究较少，Garajová等[6]通过47-miRNA诊断芯片对1例肺肠型腺癌进行研究，结果显示，其miRNA图谱显示出与NSCLC高相似性(75.98%)，但与结直肠癌的相似性低(<0.5%)，同时其与胰腺导管腺癌部分重叠(23.34%)，且共同具有包括miR-31、miR-126、miR-506、miR-508-3p、miR-514在内的与肿瘤侵袭性相关的miRNA，可一定程度上说明肺肠型腺癌侵袭性较高的特点。5．发病机制：Caliò等[11]认为在吸烟及特发性肺间质纤维化蜂窝病变等危险因素刺激下，细胞中WNT-SOX2信号调节通路被异常激活，引发气道中基底细胞的肠化生，是肺肠型腺癌产生的重要机制，且相似机制可能也存在于鼻窦肠型腺癌中[36]。已有实验证实，在肺祖系细胞中过度激活WNT信号通路可显著导致细胞谱系向肠型细胞转化[37]。此外，Matsubara等[12]在43例非终末呼吸单位型肺腺癌的研究中纳入了2例肺肠型腺癌，其中1例具有NKX2-1/TTF1基因突变，研究者认为，NKX2-1/TTF1表达失活是激发细胞肠化生的重要因素。总的来说，肺肠型腺癌尽管与典型肺腺癌及转移性结直肠癌具有一些相似性，但其具有独特的分子特征及起源，更有待今后在全基因组乃至转录组及甲基化组水平深入探索其分子图谱及发病机制。三、临床表现目前尚无研究显示肺肠型腺癌与其他原发性肺腺癌的临床表现有所差异，患者均多以咳嗽、咳痰、胸闷、气短等呼吸系统症状为主诉，而无腹痛、腹泻、血便等消化系统症状。本文作者对22篇文献资料进行统计显示，肺肠型腺癌中男性占56.5%(35/62)，平均发病年龄为62岁；吸烟者占78.8%(41/52)，吸烟可能是肺肠型腺癌发生的潜在危险因素；41.4%(24/58)原发病灶位于右肺上叶[1,3,5,6,7,9,10,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27]，与其他研究结果[5,7]基本一致。Bian等[5]分析了13例肺肠型腺癌和27例结直肠癌肺转移患者的胸部CT资料，两组患者病灶数量、形态、边界、分叶、毛刺、支气管充气征及胸膜牵引征差异均无统计学意义。四、治疗与预后作为肺腺癌的罕见亚型，关于肺肠型腺癌治疗及预后的研究较少。目前多数学者认为，肺肠型腺癌与结直肠癌肺转移的治疗与预后完全不同，不推荐将结直肠癌治疗方案应用于肺肠型腺癌。有研究显示，对肺肠型腺癌采用奥沙利铂联合卡培他滨或伊立替康联合亚叶酸钙联合氟尿嘧啶方案进行治疗疗效不佳[6,16]。因EGFR等驱动基因突变在肺肠型腺癌中罕见，故目前暂无应用酪氨酸激酶抑制剂类药物的个案报道。目前，个案报道中多数按照传统NSCLC方案对肺肠型腺癌进行治疗。1例Ⅳ期肺肠型腺癌患者应用培美曲塞联合卡铂化疗4周期后评效稳定[14]。1例术后复发转移的肺肠型腺癌患者采用培美曲塞联合卡铂化疗6周期后行培美曲塞单药维持治疗，病灶维持稳定；而另1例术后复发转移患者在应用培美曲塞联合卡铂化疗4周期后进展，后续多西他赛单药化疗2周期后评效稳定[6]。因而作者提出猜想，因紫杉类药物对NSCLC和结直肠癌均有一定疗效，故肺肠型腺癌可能对紫杉类化疗药反应较好[6]，但还有待进一步研究证实。综上所述，肺