PAS疗法对动脉粥样硬化斑块逆转的挑战共31张课件

吉林大学第二医院心内科孟晓萍吉林大学第二医院心内科孟晓萍吉林大学第二医院心内科孟晓萍

吉林大学第二医院心内科孟晓萍PAS疗法对动脉粥样硬化斑块逆转的挑战3从动脉粥样硬化发病机理确立

PAS疗法的理论基础·吉林大学第二医院心内科孟晓萍吉林大学第二医院心内科孟晓萍吉林1

吉林大学第二医院心内科孟晓萍

PAS疗法对动脉粥样硬化斑块逆转的挑战

吉林大学第二医院心内科孟晓萍PAS疗法对动脉2从

动脉粥样硬化发病机理确立

PAS疗法的理论基础·

3从动脉粥样硬化发病机理确立

PAS疗法的理论基础·3时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423

动脉粥样硬化的探索之路胆胆固醇与动脉粥样硬化的关系，在今天看来简直毋庸置疑100年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系

100年前这还完全是一个悬而未决的问题。直到1913年，俄国科学家NikolaiN.Anichkov才提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变，事实上他的这一发现也并非一帆风顺。今天，一个在我们看来稀疏平常的理论或许是几代科学家毕生工作的结晶时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“4KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435

大量研究证实：

LDL-C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标

KasteleinJP.Atherosclerosis5??危险因素动脉粥样硬化内皮功能损伤内皮功能损伤学说

RussellRoss1976年Ross提出动脉硬化内皮损伤学说;6??危险因素动脉粥样硬化内皮功能损伤内皮功能损伤学说RLDL内皮损伤管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜oxLDL细胞增殖、退化活性氧ROSSR-A脂核在血管粘附分子-1(VCAM-1)和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的作用下，粘附到血管内皮上；单核细胞趋化蛋白-1的介导下，穿越血管内皮细胞7LDL内皮损伤管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜oxLDL细胞氧化学说1983年Steinberg提出动脉粥样硬化氧化学说，实际上是脂质浸润理论的完善2002年Steinberg在“NatureMedicine”动脉粥样硬化专刊上强调了oxLDL在动脉粥样硬化病变发生的中心地位DanielSteinberg8氧化学说1983年Steinberg提出动脉粥样硬化氧化学血中胆固醇由LDL携带运输借助细胞膜上的LDL受体介导内吞作用进入细胞。

ox-LDL结合慢结合快LDL-RSR-A表达减少

功能下调表达增加

功能上调DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7

LDL颗粒被吞饮,然后进入溶酶体。在溶酶体中,LDL被水解释放出游离胆固醇。游离胆固醇可掺入细胞浆膜中,被细胞膜所利用或转换成其他物质。而LDL受体则可再循环细胞内游离的胆固醇增多抑制受体的合成和表达细胞内游离胆固醇含量增加则抑制LDL受体的合成和表达,反之亦然。LDL表面多不饱和脂肪酸双链断裂和ApoB形成·共轭双烯ROS活性氧簇9血中胆固醇由LDL携带运输借助细胞膜上的LDL受体介导内吞作化学修饰LDL-C动脉粥样硬化X

高血脂与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节：

化学修饰10化学修饰LDL-C动脉粥样硬化X高血脂与动脉粥样硬化形成之斑块破裂学说

Muller1989年在急性心血管疾病触发性的研究，描述了有些“动脉粥样斑块变得易于破裂”的现象。5年后，他创造性的提出“vulnerableplaque，脆性斑块”这个术语。

对病变的认识：从斑块大小到斑块稳定性这是近20年AS研究的一大进展。11斑块破裂学说Muller1989年在急性心狭窄是否等于事件12狭窄是否等于事件12血栓形成学说

单纯的斑块破裂本身并不会导致严重的心血管事件

1966年Constantinides描述了动脉粥样硬化斑块破裂导致了冠状动脉血栓形成。

1981年，JamesT.willerson提出完整的动脉硬化血栓形成学说；13血栓形成学说

单纯的斑块破裂本身并不会导致严重的心血管事件1斑块破裂基础上的血栓形成

导致临床事件的发生稳定性心绞痛/间歇性跛行斑块破裂基础上的血栓形成

导致临床事件的发生

斑块破裂基础上的血栓形成

导致临床事件的发生稳定性心绞痛/14血栓形成与血小板活化密切相关血小板的活化和聚集是动脉粥样硬化血栓形成的关键因素抗血小板治疗是一级预防的基本方案15血栓形成与血小板活化密切相关血小板的活化和聚集是动脉粥样硬化导致动脉粥样硬化的主要环节

高血脂内皮功能损伤学说氧化应激血栓的形成导致动脉粥样硬化的主要环节

高血脂16减少OX-LDL底物形成药物阻断动脉粥样斑块的三个主要环节降血脂抑制氧化的LDL-C的形成抗氧化抑制MMPs抑制血栓的形成抗血小板聚集减少OX-LDL底物形成药物阻断动脉粥样斑块的三个主要环节降17PAS三联用药(Cocktail)PAS三联ASpirinProbucolStatins

抗氧化抗血小板降胆固醇PAS三联用药(Cocktail)PAS三联ASpirinP18Probucol与他汀联合治疗对斑块稳定性的影响【背景资料】

92名冠心病患者分别给予:

A组n=31Atrovastatin10mg,Qd

P组n=30Probucol250mg,Bid

A+P组n=31Atrovastatin10mg,Qd+Probucol250mg,Bid

疗程8周【试验发布】日本68届循环年会报告【研究单位】TadateruTakayamaNihonUniversitySchoolofMedicine,Tokyo,JapanProbucol与他汀联合治疗对斑块稳定性的影响【背景资料】19probucol单用或与他汀联用均显著提高斑块稳定性TadateruT.Presentedon68thScientificSessionsofJapaneseCirculationSociety.Mar27-29,2004,Tokyo,Japan.30*P=NS90**P<0.05与基线相比斑块回声强度增加比例(%)更有效稳定斑块之乐组

(500mg/d)阿托伐他汀组

(10mg/d)之乐+

阿托伐他汀组

P+Sprobucol单用或与他汀联用均显著提高斑块稳定性Tada20厚度（cm）

＊＊P＜

0.05＊PAS联合治疗显著减少

颈动脉粥样硬化患者IMT与斑块厚度IMT斑块38例随访1年颈动脉内膜厚度为(0.103±0.002)cm，斑块厚度为(0.248±0.001)cm，PAS组治疗后，颈动脉内膜厚度为(0.097±0.001)cm，斑块厚度为(0.209±0.002)cm，治疗前后内膜厚度及斑块厚度有下降趋势厚度（cm）＊＊P＜0.05＊PAS联合治疗显著减少21治疗前后血管狭窄程度比较（x±s）

指标治疗前治疗后差值（d）tp血管狭窄程度0.69士0.170.51士0.190.18士0.103.66p＜0.01结果2008年-2010年84例冠心病的病人经PAS治疗一年冠脉造影或冠脉CT治疗前后血管狭窄程度比较（x±s）指标治疗前治疗后差值（22P＜0.01结果P＜0.01结果23治疗前后斑块长度比较（x±s，mm）指标对照组治疗组差值（d）tp斑块长度10.63士3.888.66士3.461.98士2.633.76p＜0.01结果治疗前后斑块长度比较（x±s，mm）指标对照组治疗组差24P＜0.01结果P＜0.01结果25斑块逆转实例:患者陈XX，女，56岁，无糖尿病，2009年10月行256排螺旋CT发现左冠状动脉前降支管腔狭窄40％，斑块长度为10mm。

斑块逆转实例:患者陈XX，女，56岁，无糖尿病，2009年26

2010年10月再次行256排螺旋CT显示左冠状动脉前降支管腔狭窄约为20%，斑块长度为2mm。

2010年10月再次行256排螺旋CT显示左冠27

总结我们从2005年观察到现在大约400多例患者，一部分是颈动脉粥样硬化患者，一部分是冠状动脉粥样硬化患者，PAS疗法对斑块的逆转取得了一定的效果,国外有多个相关的研究如REVERSAL研究，ASTEROID研究，COSMOS研究。证明斑块逆转的研究。总结我们从200528使我们对延缓甚至逆转动脉粥样硬化病变的带来了曙光,但同时人们不禁要问,阿托伐他汀联合抗氧化剂对斑块的逆转或稳定作用是来自血脂水平改变，还是抑制氧化应激，还是存在其他的作用机制还需要进一步探讨，这是一个挑战性课题，

但有一点我们相信动脉粥样硬化斑块逆转不是天方夜谭使我们对延缓甚至逆转动脉粥样硬化病变的带来了曙光,但同时人们29

Thanks全社会的共同努力！30Thanks全社会的共同努力！3谢谢！21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根

22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈

23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思

24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚

25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎(讲课2019)脊髓灰质炎(讲课2019)谢谢！21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻31吉林大学第二医院心内科孟晓萍吉林大学第二医院心内科孟晓萍吉林大学第二医院心内科孟晓萍

吉林大学第二医院心内科孟晓萍PAS疗法对动脉粥样硬化斑块逆转的挑战3从动脉粥样硬化发病机理确立

PAS疗法的理论基础·吉林大学第二医院心内科孟晓萍吉林大学第二医院心内科孟晓萍吉林32

吉林大学第二医院心内科孟晓萍

PAS疗法对动脉粥样硬化斑块逆转的挑战

吉林大学第二医院心内科孟晓萍PAS疗法对动脉33从

动脉粥样硬化发病机理确立

PAS疗法的理论基础·

34从动脉粥样硬化发病机理确立

PAS疗法的理论基础·3时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423

动脉粥样硬化的探索之路胆胆固醇与动脉粥样硬化的关系，在今天看来简直毋庸置疑100年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系

100年前这还完全是一个悬而未决的问题。直到1913年，俄国科学家NikolaiN.Anichkov才提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变，事实上他的这一发现也并非一帆风顺。今天，一个在我们看来稀疏平常的理论或许是几代科学家毕生工作的结晶时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“35KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435

大量研究证实：

LDL-C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标

KasteleinJP.Atherosclerosis36??危险因素动脉粥样硬化内皮功能损伤内皮功能损伤学说

RussellRoss1976年Ross提出动脉硬化内皮损伤学说;37??危险因素动脉粥样硬化内皮功能损伤内皮功能损伤学说RLDL内皮损伤管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜oxLDL细胞增殖、退化活性氧ROSSR-A脂核在血管粘附分子-1(VCAM-1)和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的作用下，粘附到血管内皮上；单核细胞趋化蛋白-1的介导下，穿越血管内皮细胞38LDL内皮损伤管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜oxLDL细胞氧化学说1983年Steinberg提出动脉粥样硬化氧化学说，实际上是脂质浸润理论的完善2002年Steinberg在“NatureMedicine”动脉粥样硬化专刊上强调了oxLDL在动脉粥样硬化病变发生的中心地位DanielSteinberg39氧化学说1983年Steinberg提出动脉粥样硬化氧化学血中胆固醇由LDL携带运输借助细胞膜上的LDL受体介导内吞作用进入细胞。

ox-LDL结合慢结合快LDL-RSR-A表达减少

功能下调表达增加

功能上调DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7

LDL颗粒被吞饮,然后进入溶酶体。在溶酶体中,LDL被水解释放出游离胆固醇。游离胆固醇可掺入细胞浆膜中,被细胞膜所利用或转换成其他物质。而LDL受体则可再循环细胞内游离的胆固醇增多抑制受体的合成和表达细胞内游离胆固醇含量增加则抑制LDL受体的合成和表达,反之亦然。LDL表面多不饱和脂肪酸双链断裂和ApoB形成·共轭双烯ROS活性氧簇40血中胆固醇由LDL携带运输借助细胞膜上的LDL受体介导内吞作化学修饰LDL-C动脉粥样硬化X

高血脂与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节：

化学修饰41化学修饰LDL-C动脉粥样硬化X高血脂与动脉粥样硬化形成之斑块破裂学说

Muller1989年在急性心血管疾病触发性的研究，描述了有些“动脉粥样斑块变得易于破裂”的现象。5年后，他创造性的提出“vulnerableplaque，脆性斑块”这个术语。

对病变的认识：从斑块大小到斑块稳定性这是近20年AS研究的一大进展。42斑块破裂学说Muller1989年在急性心狭窄是否等于事件43狭窄是否等于事件12血栓形成学说

单纯的斑块破裂本身并不会导致严重的心血管事件

1966年Constantinides描述了动脉粥样硬化斑块破裂导致了冠状动脉血栓形成。

1981年，JamesT.willerson提出完整的动脉硬化血栓形成学说；44血栓形成学说

单纯的斑块破裂本身并不会导致严重的心血管事件1斑块破裂基础上的血栓形成

导致临床事件的发生稳定性心绞痛/间歇性跛行斑块破裂基础上的血栓形成

导致临床事件的发生

斑块破裂基础上的血栓形成

导致临床事件的发生稳定性心绞痛/45血栓形成与血小板活化密切相关血小板的活化和聚集是动脉粥样硬化血栓形成的关键因素抗血小板治疗是一级预防的基本方案46血栓形成与血小板活化密切相关血小板的活化和聚集是动脉粥样硬化导致动脉粥样硬化的主要环节

高血脂内皮功能损伤学说氧化应激血栓的形成导致动脉粥样硬化的主要环节

高血脂47减少OX-LDL底物形成药物阻断动脉粥样斑块的三个主要环节降血脂抑制氧化的LDL-C的形成抗氧化抑制MMPs抑制血栓的形成抗血小板聚集减少OX-LDL底物形成药物阻断动脉粥样斑块的三个主要环节降48PAS三联用药(Cocktail)PAS三联ASpirinProbucolStatins

抗氧化抗血小板降胆固醇PAS三联用药(Cocktail)PAS三联ASpirinP49Probucol与他汀联合治疗对斑块稳定性的影响【背景资料】

92名冠心病患者分别给予:

A组n=31Atrovastatin10mg,Qd

P组n=30Probucol250mg,Bid

A+P组n=31Atrovastatin10mg,Qd+Probucol250mg,Bid

疗程8周【试验发布】日本68届循环年会报告【研究单位】TadateruTakayamaNihonUniversitySchoolofMedicine,Tokyo,JapanProbucol与他汀联合治疗对斑块稳定性的影响【背景资料】50probucol单用或与他汀联用均显著提高斑块稳定性TadateruT.Presentedon68thScientificSessionsofJapaneseCirculationSociety.Mar27-29,2004,Tokyo,Japan.30*P=NS90**P<0.05与基线相比斑块回声强度增加比例(%)更有效稳定斑块之乐组

(500mg/d)阿托伐他汀组

(10mg/d)之乐+

阿托伐他汀组

P+Sprobucol单用或与他汀联用均显著提高斑块稳定性Tada51厚度（cm）

＊＊P＜

0.05＊PAS联合治疗显著减少

颈动脉粥样硬化患者IMT与斑块厚度IMT斑块38例随访1年颈动脉内膜厚度为(0.103±0.002)cm，斑块厚度为(0.248±0.001)cm，PAS组治疗后，颈动脉内膜厚度为(0.097±0.001)cm，斑块厚度为(0.209±0.002)cm，治疗前后内膜厚度及斑块厚度有下降趋势厚度（cm）＊＊P＜0.05＊PAS联合治疗显著减少52治疗前后血管狭窄程度比较（x±s）

指标治疗前治疗后差值（d）tp血管狭窄程度0.69士0.170.51士0.190.18士0.103.66p＜0.01结果2008年-2010年84例冠心病的病人经PAS治疗一年冠脉造影或冠脉CT治疗前后血管狭窄程度比较（x±s）指标治疗前治疗后差值（53P＜0.01结果P＜0.01结果54治疗前后斑块长度比较（x±s，mm）指标对照组治疗组差值（d）tp斑块长度10.63士3.888.66士3.461.98士2.633.76p＜0.01结果治疗前后斑块长度比较（