质量研究与质量标准的制定

质量研究与质量标准的制定1目录1、概述述2、质量量研究的的基本思思路3、质量量研究的的基本内内容4、质量量标准的的建立2一、概述述1、质量量研究的的重要意意义2、质量量研究与与各项研研究间的的关系3、国内内目前存存在的主主要问题题31、质量量研究的的重要意意义无论新药药还是仿仿制药，，对于药药物的安安全有效效和质量量可控性性要求是是一致的的仿制药的的研究目目标是要要达到安安全性、、有效性性与被仿仿制药是是一致的的仿制药与与被仿制制药的质质量一致致性是前前提。一、概述述41、质量量研究的的重要意意义质量一致致性的含含义：物质基础础一致———药学学研究治疗作用用一致———临床床试验质量一致致性的判判断：对质量控控制研究究各个方方面的系系统地、、综合地地比较和和评价一、概述述52、质量量研究与与各项研研究间的的关系原料药的的制备工工艺质量研究究质量标准准稳定性研研究制剂处方方及工艺艺一、概述述62、质量量研究与与各项研研究间的的关系质量研究处方工艺化合物的结构特征、理化性质、制备工艺、剂型特点决定了质量研究的内容，质量研究为完善工艺、选择剂型提供依据质量标准为提出科学、可行的质量标准奠定基础稳定性研究稳定性研究所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法，同时稳定性研究结构为质控方法和限度的确定提供科学的依据一、概述述73、国内内目前存存在的主主要问题题质量研究究；未根根据自身身产品的的特点，，进行全全面、系系统、科科学的质质量研究究，包括括一些验验证性的的工作－按照国国家标准准，对三三批仿制制药和一一批被仿仿制药进进行对比比检验，，仅根据据检验结结果判断断仿制药药的质量量。－选取任任一上市市药品作作为被仿仿制药，，进行质质量对比比研究，，根据对对比研究究结果判判断仿制制药的质质量。一、概述述83、国内内目前存存在的主主要问题题eg：桂桂利嗪：：血管扩扩张药，，国内上上市11家（源自SFDA数据库库）中国药典2005版检查项英国药典2007版检查项酸度氯化物干燥失重炽灼残渣重金属酸度溶液澄清度与颜色有关物质干燥失重灰分重金属一、概述述93、国内内目前存存在的问问题质量标准准：未根根据自身身产品的的特点。。制订切切实可行行的质量量标准，，盲目照照搬国家家标准，，导致不不能很好好地控制制产品的的质量。。一、概述述10二、质量量研究的的基本思思路总体思路路：基于于质量一一致性原原则，结结合产品品的特点及具体体的工艺艺研究开开展研究究※仿制制药不是是仿标准准※对比比性的质质量研究究※探索索性的质质量研究究11仿品种不不是仿标标准：质量标准准应该是是个性化化的国家标准准体现质质量控制制的共性性要求国家标准准是重要要的参考考依据国家标准准具有历历史的局局限性二、质量量研究的的基本思思路12脂肪乳注注射液（（C14~24）－大大豆油、、卵磷脂脂二、质量量研究的的基本思思路原国家标准检查项现标准检查项pH值乳粒游离脂肪酸甘油细菌内毒素无菌pH值乳粒游离脂肪酸甘油细菌内毒素无菌过氧化值甲氧基苯胺值溶血磷脂13对比性质质量研究究－－仿仿制药质质量研究究的重要要方法前提；被被仿制药药的安全全性、有有效性已已经得到到验证，，临床应应用较为为广泛目的：判判断仿制制药与被被仿制药药的质量量一致性性，强调调其核心心是“对对比研究究”而非非“对比比检验””二、质量量研究的的基本思思路14意义－桥接上上述药物物安全有有效性的的物质基基础－获取上上市产品品质量信信息的重重要途径径－提供质质量控制制研究的的向导－验证处处方工艺艺合理性性及分析析方法可可行性的的重要手手段内容－被仿制制药物的的选择－对比项项目的确确立－分析方方法的选选择－对比结结果的分分析二、质量量研究的的基本思思路15被仿制药药的选择择二、质量量研究的的基本思思路首选原研研厂产品品其次选择择在上市市前已作作过系统统的药学学、药理理毒理、、临床实实验的产产品再次通过过对不同同厂家生生产的同同品种进进行质量量对比，，优选质质量较好好的产品品应选用具具有可比比性的被被仿制药药，如样样品的留留样时间间一致16对比项目目的确立立：参考标准准要素，，设置常常规研究究项目根据品种种的具体体特点，，设置针针对性的的研究项项目如：氨苄苄赖氨酸酸滴眼液液－渗透透压比检检查（CP2005））分析方法法的选择择：通常采用用现行版版药典收收载的方方法由于合成成工艺或或处方工工艺的各各不相同同，质量量标准也也可能不不完全一一致，需需根据仿仿制药和和被仿制制药的特特点，确确定合理理的分析析方法。。二、质量量研究的的基本思思路17对比结果果的分析析结合合成成工艺或或者处方方工艺等等特点，，合理分分析对比比研究结结果例如：熔熔点差异异－晶型型问题－－纯度问问题分析：工工艺＆结结晶水//溶剂＆＆杂质………二、质量量研究的的基本思思路18能够获得得国家标标准和//或上市市产品：：参考国国家标准准和/或或上市产产品的信信息进行行研究；；不能够获获得国家家标准或或上市产产品，或或已上市市产品的的上市基基础比较较薄弱：：探索性性质量研研究———仿制药药与新药药是一致致的，应应按照西西药的技技术要求求进行规规范地研研究二、质量量研究的的基本思思路19三、质量量研究的的基本内内容新药：掌掌握信息息有限，，需要通通过研究究确定项项目、方方法和限限度仿制药：：在参考考国家标标准的基基础三，，结合产产品的特特点进行行1、原料料药的质质量研究究2、制剂剂的质量量研究201、原料料药的质质量研究究总体原则则：基于于原料药药的结构构特征、、理化性性质、制制剂要求求及临床床应用，，结合具具体的制制备工艺艺进行基本内容容：研究究项目的的确立分析方法法的选择择与验证证研究项目目：灵敏敏、准确确地反映映产品的的质量变变化性状与基基本的理理化常数数鉴别检查含量测定定三、质量量研究的的基本内内容211、原料料药的质质量研究究研究项目目：在分分析国家家标准全全面性的的基础上上，考虑虑原料药药具体特特点，确确定针对对性的质质量研究究项目，，揭示产产品的质质量情况况。小分子化化合物＆＆高分子子化合物物（多肽肽、多糖糖）化学合成成＆天然然来源（（微生物物发酵、、动植物物提取））制剂的给给药途径径（口服服、注射射、外用用）手心中心心、顺反反异构、、差项异异构……三、质量量研究的的基本内内容221、原料料药质量量研究研究项目目：对比比国内外外同品种种的质量量标准，，避免研研究项目目的缺漏漏原发厂产产品质量量标准国际通用用药典标标准……三、质量量研究的的基本内内容231、原料料药质量量研究研究项目目：密切切联系制制备工艺艺，确定定针对性性研究项项目eg：无无极杂质质—反应应试剂、、配位体体、催化化剂、助助滤剂、、活性炭炭等检查项：：硫酸盐盐、氯化化物、炽炽灼残渣渣、重金金属、砷砷盐等三、质量量研究的的基本内内容241、原料料药质量量研究研究项目目：关注注检测项项目的互互补性、、原料药药与主机机的关联联性等溶液颜色色＆有关关物质工艺杂质质＆降解解产物对应异构构体＆有有关物质质多肽类药药物的含含量＆比比活度……三、质量量研究的的基本内内容251、原料料药质量量研究溶液颜色色＆有关关物质非洛地平平等二氢氢吡啶类类钙拮抗抗剂遇光光易分解解、沙丁丁胺醇等等含酚羟羟基结构构的药物物在空气气中易氧氧化，结结果导致致药品的的颜色变变深，需需进行溶溶液颜色色检查，，与有关关物质检检查共同同控制质质量。三、质量量研究的的基本内内容261、原料料药质量量研究分析方法法的选择择与验证证在分析国国家标准准方法的的适用性性、先进进性的基基础上，，方法学学研究侧侧重于验验证国家家标准中中的检测测方法和和条件是是否适用用于在研研产品，，若研究究的结果果提示方方法适用用，则可可沿用国国家标准准中的方方法；若若需要建建立新的的检测方方法，则则应证明明新方法法更适用用基本理化化性质：：国家标准准中已经经明确规规定，如如性状、、溶解性性、熔点点、比旋旋度、吸吸收系数数等，研研究在研研品种是是否与之之相符，，如不相相符，需需分析原原因。质量原因因＆工艺艺原因三、质量量研究的的基本内内容271、原料料药质量量研究鉴别三、质量量研究的的基本内内容用途表象色谱法结构相似化合物、同系物等的区分TLC(色谱行为、半点颜色)HPLC（色谱行为）化学法特定官能团或特定化合物的特性反应产生颜色、荧光、沉淀、气体等现象光谱法IR用于组分单一、结构明确的有机原料药反映较多的结构信息UV含有能吸收的紫外光的基团而显示特征吸收光谱反映的结构信息较少，尽量不用单一吸收峰作鉴别依据281、原料料药质量量研究鉴别关注不同同原理的的方法相相结合以以起到互互补作用用一般情况况下，化化学法（（或光谱谱法）++盐基或或酸根鉴鉴别理想的鉴鉴别试验验应能很很好地区区分可能能存在的的结构相相似的化化合物三、质量量研究的的基本内内容291、原料料药质量量研究检查：通通常应考考虑安全全性、有有效性和和纯度三三个方面面的内容容，重点验证证方法的的专属性性、灵敏敏度、准准确性粒度分布布：光散散射法，，用于制制备固体体或混悬悬制剂的的原料药药多晶型：：熔点、、IR法法、粉末末X-射射线衍射射、热分分析等，，同质异异晶，有有效晶型型三、质量量研究的的基本内内容30原料药粒粒度考察察制剂是否否为固体体或含有有不溶性性原料药药的液体体制剂对液体制制剂，其其原料药药的粒度度认可标标准不做做要求否是1、粒度大大小是否否为影响响溶出度度、溶解解度或生生物利用用度的关关键因素素？2、粒度大大小是否否为影响响制剂工工艺的关关键因素素？3、粒度大大小是否否为影响响制剂稳稳定性的的关键因因素？4、粒度大大小是否否为影响响制剂含含量均匀匀度的关关键因素素？5、粒度大大小是否否为影响响制剂产产品外观观的关键键因素？？不必制定定认可标标准如果均不不影响如果任一一条会影影响制定认可可标准311、原料料药质量量研究有关物质质（工艺艺杂质。。降解产产物）：：化学法法、光谱谱法、色色谱法等等，因药药物结构构及降解解产物的的不同采采用不同同的检测测方法杂质种类类和含量量的对比比种类不一一致：按按照ICH指导导原则，，对性杂杂质进行行研究种类一致致、含量量不一致致：优化化工艺，，降低杂杂质含量量有关物质质（HPLC））中需考考虑不同同波长、、不同检检测原来来方法的的对比，，一针对对不同特特征的杂杂质三、质量量研究的的基本内内容321、原料料药质量量研究残留溶剂剂（GC法）：：在制备备过程中中使用//生成的的有机溶溶剂有机残留留溶剂与与制备工工艺密切切相关需结合其其制剂的的临床应应用来考考虑如何何对可能能的残留留溶剂进进行研究究。关注：制制备过程程中形成成的溶剂剂化物制备过程程中生成成的有机机溶剂。。如甲醇醇钠-甲甲醇所用溶剂剂中含有有其他溶溶剂。如如甲苯--痕量苯苯三、质量量研究的的基本内内容331、原料料药质量量研究

异构体单一光学学活性手手性药物物中的对对映异构构体两个对映映异构体体组合物物的两对对映体比比例几何异构构中的顺顺反异构构芳香体系系中的位位置异构构体三、质量量研究的的基本内内容341、原料料药质量量研究含量测定定：在有关物物质采用用专属性性较好的的HPLC法严严格控制制的前提提下，则则含量测测定方法法可侧重重于方法法的准确确性，一一般可首首选容量量分析法法。如：血管管紧张素素转移酶酶抑制剂剂卡托普普利（CP2005））卡托普利利二硫化化物检查查：HPLC法法卡托普利利含量测测定：容容量法三、质量量研究的的基本内内容351、原料料药质量量研究验证项目目：－鉴别－杂质检检查（限限度试验验、定量量试验））－含量测测定（定定量测定定）－其他特特定项目目验证内容容：方法法的专属属性、线线性、范范围、准准确性、、精密度度、检测测限、定定量限、、耐用性性、系统统实用性性等三、质量量研究的的基本内内容362、制剂剂的质量量研究总体原则则：－在原料料药质量量研究的的基础上上，结合合剂型特特点、制制剂的处处方工艺艺、以及及临床使使用方法法确定基本内容容：－研究项项目的确确立－分析方方法的选选择与验验证三、质量量研究的的基本内内容372、制剂剂的质量量研究性状：－在国家家标准的的基础上上，根据据处方工工艺特定定和产品品的实际际状况描描述，外外观、色色泽等。。鉴别：与与原料药药相同，，注意辅辅料的干干扰检查：－通常应应考虑安安全性、、有效性性、纯度度和均一一性等方方面的内内容，重重点验证证方法的的专属性性、灵敏敏度、准准确性、、辅料干干扰等。。三、质量量研究的的基本内内容382、制剂剂的质量量研究粒度大小小/分布布：－显微镜镜法、筛筛分法、、光散射射法，难难溶性药药物或吸吸入制剂剂，如前前列地尔尔注射液液。晶型：－固体制制剂或含含有不溶溶性原料料药的液液体制剂剂，测定定制剂中中多晶型型的变化化，在技技术上通通常比较较困难，，一般可可用替代代方法（（如：溶溶出度））来监测测产品的的性能。。溶出度：：片剂、、胶囊剂剂、颗粒粒剂等口口服固体体制剂释放度：：缓释制制剂、肠肠溶制剂剂、透皮皮贴剂等等★比较仿制制药与被被仿制药药在多种种介质中中的溶出出曲线//释放曲曲线，如如存在差差异，需需重新对对仿制药药的处方方工艺进进行研究究三、质量量研究的的基本内内容392、制剂剂的质量量研究有关物质质（降解解产物））：－通常采采用HPLC//TLC，关注注辅料干干扰验证证。含量均匀匀度：－片剂、、胶囊、、粉针剂剂、膜剂剂等单剂剂量用药药、主要要10mg以下下、或辅辅料过多多（主要要5％以以下）、、或制备备工艺中中难以混混匀者。。热原/细细菌内毒毒素：注注射剂－热原主主要源于于革兰氏氏阳性菌菌细菌内内毒素，，不具内内毒素结结构的热热原少，，充分试试验验证证后，可可用细菌菌内毒素素替代。。其它：无无菌、异异常毒性性、降压压物质、、过敏试试验、微微生物限限度检查查等三、质量量研究的的基本内内容402、制剂剂的质量量研究其它：－静脉注注射剂处处方中加加有抗氧氧剂、抑抑菌剂、、稳定剂剂、增溶溶剂等，，眼用制制剂处方方中加有有防腐剂剂等，应应视具体体情况进进行定量量研究。。含量测定定：－考虑辅辅料等的的干扰，，首选HPLC法，一一般不选选用容量量法。三、质量量研究的的基本内内容41四、质量量标准的的建立1、质量量标准的的重要性性2、质量量标准的的基本原原则3、质量量标准的的基本内内容421、质量量标准的的重要性性药物的质质量控制制：－－过程程控制（（GMP、SOP）－－终点点控制（（质量标标准）质量稳定定可靠－－－临床床安全、、有效－－质量量源于设设计，过过程决定定质量，，检验揭揭示品质质。四、质量量标准的的建立432、质量量标准的的基本原原则基本原则则：－－不低低于已有有的国家家药品标标准。－－执行行国家标标准；国国家标准准适用于于在研产产品，且且国家标标准可以以有效控控制产品品质量。。－－执行行注册标标准：国国家标准准不适用用于在研研产品，，或国家家标准不不能够有有效控制制产品的的质量。。关注拟定定的注册册标准的的项目设设置的全全面性，，方法建建立的先先进性，，限度确确定的合合理性。。四、质量量标准的的建立443、质量量标准的的基本内内容项目设置置的全面面性：－－在充充分的质质控研究究基础上上，根据据不同药药物的特特征确定定，以达达到控制制产品质质量的目目的。－－需要要以能否否有效的的控制产产品质量量作为标标准，而而不能以以国家标标准是否否设立作作为标准准。－－针对对产品自自身特定定的需要要，如：：口服固固体制剂剂的溶出出度/释释放度检检查供无无菌分装装制剂原原料药的的无菌检检查等四、质量量标准的的建立453、质量量标准的的基本内内容方法建立立的先进进性：－－通过过方法学学研究考考察国家家标准中中的方法法是否适适用于在在研产品品，自行行建立的的检测方方法是否否合理可可行。－－有关关物质：：TLC→HPLC法法，分离离度－－溶出出度/释释放度：：检测方方法和条条件的合合理性限度确定定的合理理性－－通过过研究考考察国家家标准中中的限度度是否适适用于在在研产品品，自行行建立的的限度是是否合理理可行。。主要依据据：安全全性生产工艺艺分析方法法数据的积积累四、质量量标准的的建立463、质量量标准的的基本内内容注册标准准与国家家标准比比较：项目设置置－－可以以增加或或者减少少检测项项目检测方法法－－新新建方法法较国家家标准中中收载的的方法在在检测专专属性、、灵敏度度、准确确度等方方面有明明显提高高时，可可采用新新建的检