小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制.06.30修改课件

小肠在减重手术改善糖代谢中的作用(zuòyòng)和机制TheRoleofSmallIntestineinDiabetesRemissionafterBariatricSurgery山东大学(shāndōnɡdàxué)齐鲁医院胡三元第一页，共四十二页。1980年意外(yìwài)发现自1980年来，美国东开罗莱纳大学的PoriesWJ对608名病态肥胖(féipàng)的人群实施了胃旁路术，偶然发现：146名合并T2DM的患者和152名伴IGT的患者，手术后分别有82.9%和98.7%的血糖、胰岛素和HbA1c能长期控制在正常水平，且相当一部分可不再采用降糖治疗措施PoriesWJ,etal.AnnalsofSurgery.1995;222(3):339-52.Prof.Pories开启了代谢性手术治疗肥胖(féipàng)合并T2DM的新时代开端第二页，共四十二页。2004

HenryBuchwald,etal.JAMA.2004;292(14):1724-1737回顾(huígù)2004年，一项涵盖136项研究、包括22094名患者(huànzhě)的meta分析显示，胃旁路术对糖尿病的治愈率为83.7%，改善率为93.2%。该文章目前已被引用2270次，是减重与糖尿病外科领域最著名的文章之一。第三页，共四十二页。2012年，新英格兰医学杂志2篇前瞻性研究肯定了减重手术对2型糖尿病的治疗(zhìliáo)效果。指引(zhǐyǐn)PhilipR,etal.NEnglJMed2012;366:1567-1576Geltrude,etal.NEnglJMed2012;366:1577-1585第四页，共四十二页。2015年，Lancet杂志发表了胃肠道代谢手术和内科(nèikē)治疗对2型糖尿病的5年效果的RCT研究。糖尿病缓解率（HbA1c≤6.0%）--5年结果，手术：50%

VS.内科(nèikē)治疗：0%第五页，共四十二页。2003-2013年全世界各类减重手术(shǒushù)比例RYGB和SG是目前国际上开展最为广泛的两种手术方式。SG所占总胃肠道代谢手术的比例均呈显著(xiǎnzhù)上升趋势。AngrisaniL,etal.BariatricSurgeryWorldwide2013.ObesSurg.2015;25(10):1822-32.第六页，共四十二页。我中心(zhōngxīn)2006年12月开展国内首例腹腔镜袖状胃切除术第七页，共四十二页。第八页，共四十二页。2009年，ADA诊疗(zhěnliáo)指南首次将减肥手术纳入糖尿病治疗方式1。2011年，IDF发表声明，认可减肥手术是治疗2型糖尿病的措施，并建议(jiànyì)符合条件的患者及早考虑手术治疗2。2010年，中国(zhōnɡɡuó)2型糖尿病防治指南，新增手术治疗糖尿病的相关内容3。2011年，中华医学会糖尿病学分会联合外科学分会共同颁布了《手术治疗糖尿病专家共识》4。2013版中国2型糖尿病防治指南完善了手术治疗糖尿病的相关内容。2014年11月中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会推出《中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南》1.ADA.DiabetesCare.2009Jan;32Suppl1:S3-S5.2.

3.中国2型糖尿病防治指南(2010年版).北京大学医学出版社,2011.5.4.手术治疗糖尿病专家共识.中国实用外科杂志.2011;31(5):90-3.5.中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南；中国实用外科杂志，2015,34（11）：1005，减重手术列入糖尿病治疗指南第九页，共四十二页。重磅：国际糖尿病指南(zhǐnán)百年来最猛改动！

2016年5月24日，“代谢(dàixiè)手术作为2型糖尿病治疗方案：国际糖尿病组织联合声明”在ADA官方杂志DiabetesCare发布，该指南得到包括ADA、国际糖尿病联盟（IDF）、英国糖尿病学会（DUK）、中华医学会糖尿病学分会（CDS）等45个国际组织的官方支持和认可。第十页，共四十二页。机制研究(yánjiū)空白，对外科医生的批评：外科医生头脑简单只知其表，不知其里SCIENCE.2008第十一页，共四十二页。代谢(dàixiè)手术为什么能改善糖代谢(dàixiè)？代谢(dàixiè)手术体重(tǐzhòng)下降胰岛素抵抗下降血糖改善体重没下降血糖改善---？第十二页，共四十二页。国内最早从事减重手术治疗糖尿病机制研究的单位之一截至2015年9月，已获得7项国家自然科学基金、6项省部级基金资助截至2016年4月，已发表(fābiǎo)28篇SCI收录论文，是国内该领域研究发表SCI论文最多的单位之一。

减重手术(shǒushù)后糖代谢改善的机制研究—SINCE2006第十三页，共四十二页。

SG术后GK大鼠血Ghrelin显著下降、糖尿病得以(déyǐ)缓解。LiF,etal.JGastrointestSurg.2009

SG、SGDJB术后：空腹Ghrelin下降(xiàjiàng)、GLP-1、PYY升高。SunDong,etal.ObesSurg.2012SG&SGDJB—胃的作用-----Ghrelin学说(xuéshuō)

胃肠道激素

第十四页，共四十二页。Ghrelin：主要由胃产生，对促进食欲(shíyù)、增加脂肪积聚、调节能量代谢平衡、形成肥胖和胰岛素抵抗有重要作用。

GLP-1、PYY的作用：提高胰岛素敏感性、增强胰岛功能、抑制胰岛凋亡、促进胰岛增值胃肠道激素(jīsù)我们的研究表明(biǎomíng)，DJB、SG术后Ghrelin、GLP-1、PYY等胃肠道激素发生显著变化。第十五页，共四十二页。Ghrelin缺陷(quēxiàn)大鼠vs.对照组大鼠SG手术降糖效果无明显差异RYGB术后患者给予GLP-1R拮抗剂后不影响(yǐngxiǎng)其手术降糖效果减重手术改善糖代谢的效果(xiàoguǒ)不依赖于Ghrelin、GLP-1等胃肠道激素的变化第十六页，共四十二页。代谢手术共同的特点(tèdiǎn)---食物很快接触小肠第十七页，共四十二页。WangTiantian,etal.AnnSurg.2008.IT和DJB均能有效的缓解T2DM

IT和DJB术后GLP-1升高(shēnɡɡāo)，与T2DM缓解有关DJBvs.IT—近端小肠和远端小肠均与术后糖代谢改善(gǎishàn)相关第十八页，共四十二页。LiuShaozhuang.AnnSurg.2012旷置近端小肠和转位远端小肠之间具有交互作用。旷置近端小肠、转位远端小肠和两者的融合手术缓解T2DM的机制相同(xiānɡtónɡ)--胰岛素敏感性改善，胰岛功能改善有限。DJBvs.ITvs.DJBITvs.sIT—近端小肠(xiǎocháng)和远端小肠(xiǎocháng)密切相关第十九页，共四十二页。旷置胃/袖状胃切除、旷置近端小肠、上提远端小肠均可以独立的改善糖代谢(dàixiè)旷置胃/袖状胃切除改善糖代谢的作用与小肠密切相关近端小肠、远端小肠密切相关，小肠作为一个整体参与胃肠道代谢手术治疗2型糖尿病的机制。小肠在减重手术(shǒushù)缓解糖尿病中起到关键作用！Theentiresmallintestinemediatesdiabetesremissionaftersurgery.三点结果、一个(yīɡè)结论第二十页，共四十二页。胃肠道激素(jīsù)（Hormones）肠道重构（Reprogramming）

肠道菌群(GutMicrobiota)

胆汁酸(BileAcids)

肠-脑-肝对话(Gut-Brain-LiverCrosstalks)小肠的具体(jùtǐ)作用是什么？第二十一页，共四十二页。分泌胃肠道激素（Hormones）IT术后T2DM缓解与GLP-1升高(shēnɡɡāo)有关小肠(xiǎocháng)分泌GLP-1第二十二页，共四十二页。DJB术后大鼠上提空肠段明显增粗，胆胰段肠管(chángguǎn)明显变细SG术后上段小肠明显增粗小肠结构(jiégòu)重构形态学变化Reprogramming第二十三页，共四十二页。对照组Roux袢胆胰袢common袢DJB术后上提空肠袢小肠绒毛和肠隐窝高度(gāodù)明显增加，肠细胞表现出不同程度的肥大和增生。小肠(xiǎocháng)结构重构组织学变化(biànhuà)第二十四页，共四十二页。1.DJB术后，Rouxlimb肠细胞基底侧GLUT-2表达上调，葡萄糖的摄取和利用增加;2.代谢组学结果提示：更多的葡萄糖进入(jìnrù)磷酸戊糖途径以供生物合成，未进入(jìnrù)三羧酸循环氧化供能。肠道重构代谢(dàixiè)变化第二十五页，共四十二页。局部的代谢改变使得更多的葡萄糖在肠道局部被利用，未进入全身循环，从而改善了全身糖代谢，这一变化不依赖于体重(tǐzhòng)降低、胃肠道激素改变和胰岛素敏感性的增加。发表于SCIENCE的一项研究也得到了与我们相似的结论（SaeidiN,MeoliL,NestoridiE,etal.Reprogrammingofintestinalglucosemetabolismandglycemiccontrolinratsaftergastricbypass.[J].Science,2013,341(6144):406-10.）目前，我们正在运用蛋白质组、代谢组学、宏基因组学等联合分析SG和DJB术后各段小肠的功能改变，结合形态学变化，分析术后糖代谢改善的机制。第二十六页，共四十二页。肠道菌群GutMicrobiota能量(néngliàng)摄取脂质代谢(dàixiè)胆汁酸炎症(yánzhèng)状态第二十七页，共四十二页。代谢(dàixiè)手术、肠道菌群、糖尿病代谢(dàixiè)手术胃肠道解剖(jiěpōu)和内容物变化肠道菌群的变化代谢改变HOW？肠道对菌群定植反应迅速，手术引起的胃肠道解剖变化和肠内容物的变化迅速引起了各段肠道菌群的变化第二十八页，共四十二页。小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制--.06.30-修改AlterationsofGutMicrobiotaPCA主成分分析、聚类分析：四组对比表现(biǎoxiàn)出组内相对集中，组间相对离散的特点，表明四组间肠道菌群构成有显著性差异。正常对照vs假手术(shǒushù)组vsDJB术后缓解vsDJB术后复发第二十九页，共四十二页。小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制--.06.30-修改DJB缓解组VS.假手术组：厚壁菌门升高、拟杆菌门和变形菌门降低(jiàngdī)，大肠杆菌术后降低；

DJB术后复发组VS.缓解组：厚壁菌门降低、拟杆菌门和变形菌门升高，大肠杆菌升高。第三十页，共四十二页。小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制--.06.30-修改脂多糖(duōtánɡ)（

Lipopolysaccharide,LPS）大肠杆菌是脂多糖的来源，是导致体内低水平慢性炎症(yánzhèng)、继而导致糖尿病的重要原因对血中LPS的检测显示，DJB缓解组（DJB-RM）LPS水平降低，复发组再次升高，与大肠杆菌的变化趋势相同。因此，我们推测DJB术后糖尿病的缓解与术后变形菌门、大肠杆菌水平降低、继而引起LPS降低有关。第三十一页，共四十二页。小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制--.06.30-修改国际同类(tónglèi)研究

关于减重手术后肠道菌群变化的研究已多见于报道，主要是基于肥胖个体的研究而且(érqiě)结果不一，对糖尿病个体术后肠道菌群变化的研究较少。研究结果显示，RYGB和SG术后，肥胖个体肠道菌群的丰富性显著增加，部分变形菌门、拟杆菌门升高而厚壁菌门显著下降。而Ryan等的报道与之相反，SG术后糖尿病小鼠拟杆菌门显著下降。1.KongLC,etal.Gutmicrobiotaaftergastricbypassinhumanobesity:increasedrichnessandassociationsofbacterialgenerawithadiposetissuegenes.AmJClinNutr.2013.2.TremaroliV,etal.Roux-en-YGastricBypassandVerticalBandedGastroplastyInduceLong-TermChangesontheHumanGutMicrobiomeContributingtoFatMassRegulation.CellMetab.2015.3.RyanKK,etal.FXRisamoleculartargetfortheeffectsofverticalsleevegastrectomy.Nature.2014.第三十二页，共四十二页。小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制--.06.30-修改肠道菌群和胆汁酸GutMicrobiotaSynthesisofBileAcidsProductionofSecondaryBAs小肠(xiǎocháng)胆汁酸吸收增加第三十三页，共四十二页。小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制--.06.30-修改血清(xuèqīng)总胆汁酸水平升高主要是结合型胆汁酸升高，未结合型胆汁酸无统计学差异胆汁酸各组分呈现不同变化DJB术后

胆汁酸变化(biànhuà)第三十四页，共四十二页。小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制--.06.30-修改术后肝脏胆汁酸合成酶降低调控结合(jiéhé)型胆汁酸合成的酶增加肝脏(gānzàng)胆汁酸转运体未见升高肠道中胆汁酸转运体升高术后血清总胆汁酸水平(shuǐpíng)升高，并非肝脏胆汁酸合成增多，主要归因于肠道重吸收增强。第三十五页，共四十二页。小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制--.06.30-修改肠道菌群和胆汁酸

胆汁酸FXRTGR5HostMetabolism肠道菌群可影响胆汁酸的合成和次级胆汁酸的生成(shēnɡchénɡ)，通过FXR、TGR5受体对代谢产生影响第三十六页，共四十二页。小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制--.06.30-修改肠-脑-肝对话(duìhuà)

(Gut-Brain-LiverCrosstalks)在生理状态下，小肠可以感受内容物中的脂肪和葡萄糖等，通过肠-脑-肝对话(duìhuà)机制调节机体糖代谢。糖尿病状态下，肠-脑-肝对话机制受损。我们推测，减重术后受损的肠-脑-肝对话机制修复。第三十七页，共四十二页。小肠在减重手术改善糖代谢中的作用和机制--.06.30-修改国外多项研究表明