慢阻肺与曲霉病

关于慢阻肺与曲霉病第1页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三慢性阻塞性肺病（COPD）是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。病因不十分清楚，但认为与肺部对有毒颗粒或气体的异常反应有关。GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease2001慢性阻塞性肺病定义第2页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三在美国，大约1400万人罹患COPD。COPD是第2位造成劳动力丧失的原因，仅次于心脏疾病，并且是第4位最常见的死亡原因。----COPD死亡者，90%以上的年龄在55岁以上；

----COPD，男性比女性更多见，其对生命的威胁，以男性为大；

----白种人多于非白种人，蓝领工人多于白领工人。在一些家族成员中，较易发生COPD，提示该病有遗传倾向；流行病学资料第3页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三

----在存在化学物质或非危险性粉尘污染的环境中工作，可增加COPD发病的危险；

----吸烟较职业的危险性更大。大约10%～15%的吸烟者发生COPD。用烟斗吸烟或吸雪茄者，其发病率高于不吸烟者，但低于吸纸烟者。慢性支气管炎和肺气肿的死亡率，吸纸烟者明显高于不吸烟者。随年龄的增长，吸烟者肺功能丧失的速度明显大于不吸烟者。吸烟越多者，肺功能丧失越严重。流行病学资料第4页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三

----2000年WHO估计全世界有274万人死于COPD，到2020年死亡人数可达到350万人；

----根据2003年WHO资料，估计在2020年COPD將从現在的全球死因的第4位攀升至第3位；

----每年COPD可能影响多达6亿人；

----目前整个亚太地区的COPD患病率已经达到6.3%；在台湾，40岁之后COPD的患病率是16%。流行病学资料Lancet(1997年，349卷，1269-1276頁)第5页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三CentersofDiseaseControl，2001冠心病脑血管意外COPD0其它1965~1998年美国死亡率变化0.51.01.52.02.53.0第6页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三COPD急性发作（AECOPD）是导致患者死亡的最主要原因。造成AECOPD的主要原因是肺部感染，虽然病毒和细菌感染最为常见，但近年来发现真菌感染也是COPD患者病情急剧恶化的原因之一，并且正在逐年上升。侵袭性侵袭性肺曲霉菌病（IPA）常见于免疫抑制者，预后极差，病死率为50%~100%。流行病学资料第7页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三

----近年来COPD合并IPA的病例逐渐增加，入住ICU的重症COPD可能与IPA发病具有相关关系，同时，在入住ICU的IPA患者中COPD患者占有极大比例，且诊断、治疗困难，病死率极高；

----已经把COPD列为IPA的高危人群，并制定了COPD合并IPA的诊断标准。因此，如何对重症COPD合并IPA的患者进行早期诊治，改善其预后，已成为值得关注的问题。流行病学资料第8页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三MenzinJ,AmJHealth-SystPharm2009;66:1711-1717全美1000多家医疗机构11,881例IFI患者统计数据不同基础疾病的比例%美国2004HealthcareCostandUtilizationProject—NationwideInpatientSample数据库的统计。最易发生侵袭性真菌感染（IFI）的患者群体前三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病的患者。第9页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三102030400

白念热带克柔光滑近平滑曲霉毛霉阿萨丝丝状菌188例IFI真菌所占比列山东省千佛山医院ICU（2009~2013）504224.64.310.115.92.9分离率（%）第10页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三621病例确诊(n=115)拟诊(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.AmJRespirCVC-RItCareMed，2004，170:62115％6％4％12％曲霉菌感染科室分布第11页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三不同部位IFI流行病学差别以念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为美国院内血流感染第4位致病菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%隐球菌最为多见，隐球菌病CNS受累的发病率可达67-84%侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在3-64%之间中国1998-2007年16个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隐球菌占到15.6%以念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿＞10-15%，ICUs患者念珠菌尿发生率为19-44%一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为念珠菌，白念占64%第12页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三COPD合并IPA危险因素1、糖皮质激素：----激素可损伤患者的免疫功能，特别是抑制组织巨噬细胞杀伤孢子和单核细胞介导的对菌丝的防御作用；

----激素可促进体外真菌特别是曲霉菌生长，真菌生长速度可能是决定其毒力大小的因素之一，并与激素呈剂量依赖性关系；----IPA患者中存在COPD等基础肺病的患者占40%~42%，其中70%~100%的患者有激素用药史。第13页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三COPD合并IPA危险因素2、广谱抗生素：有研究结果表明，80%诊断为IPA的COPD患者接受过抗生素治疗。虽然未证实广谱抗生素是否会造成真菌定植并促进IPA的发展，但多因素分析结果显示，IPA的发生与应用较多种类的抗生素相关。抗生素应用的种类越多，发生IPA的危险越大。第14页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三COPD合并IPA危险因素3、气道基础疾病：IPA患者具有潜在的肺部疾病且激素治疗损伤了气道的防御机制。在有基础肺部疾病时，即使激素的用量极低，也存在感染IPA的风险。COPD患者的气道粘膜和粘膜纤毛功能广泛受损，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附和侵入气道壁内。第15页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三COPD合并IPA危险因素4、曲霉菌定植：曲霉菌可以定植于下呼吸道，特别是对有基础疾病（COPD、肺囊性纤维化、静止期结核等）的患者可能会增加IPA的风险。曲霉菌定植可以是患者存在轻度免疫抑制的标志，提示此类患者存在发生严重免疫抑制的潜在风险。COPD患者有曲霉菌定植可能是IPA的前兆或早期阶段。若患者仅存在曲霉菌定植，但同时有临床肺部感染症状，即使使用抗真菌药治疗，病死率仍高达12%~50%。第16页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三IPA的诊断--临床特点缺乏特异性，反复发作的呼吸困难是IPA的重要特点。抗生素治疗无效的肺炎伴随进行性加重的呼吸困难是COPD合并IPA的主要临床特点，患者多有明显的支气管痉挛，发热者不到半数，大量激素治疗可能是COPD患者发热不明显的原因。从出现症状到诊断IPA时间中位数为7~9天（2~14天）。另外，不明原因的咳血以及痰液粘稠、拉丝也是IPA的重要临床表现。第17页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三IPA的诊断--痰标本检查痰涂片及纤支镜下呼吸道取样（包括肺泡灌洗）检查对于IPA的诊断有一定的帮助。由于曲霉菌广泛存在于自然界，所以取材于患者非无菌部位标本曲霉菌培养阳性的意义存在争议。痰培养阳性不是诊断IPA的绝对标准，但在重症COPD患者中不容忽视，特别对于抗生素治疗无效的COPD感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反复培养阳性对诊断IPA提示意义更大。第18页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三IPA的诊断--影像学检查肺部出现非特异性斑片状渗出影的患者约占半数，迅速进展为累及多叶的肺炎征象，病情可以在3周内从上呼吸道定植发展到死亡。反复的CT检查对早期诊治有积极的作用，能改善患者的总体生存率。影像学的典型表现为：实变影、结节影、晕轮征和空气新月征。第19页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT检测中描述晕轮征。并正式发表于1996年：晕轮--结节或肿块周围的毛玻璃样不透光区（图A）;病理学：肺泡出血包围下的肺梗死(图B)。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155IPA的诊断--影像学检查第20页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三IPA患者早期出现晕轮征的几率较高，随着时间的推移，几率降低；Caillot考察了25例粒缺、恶性血液病及IPA患者的肺CT：晕轮征在第0、3、7及14d出现的几率分别是96%、68%、22%和19%；另一项40例的研究表明：晕轮征在第1、4、8、和16d的发生几率分别是88%,、63%、37%和18%。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155IPA的诊断--影像学检查第21页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三

晕论征与多种肺部疾病相关联ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155第22页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155空气新月征多出现在IPA后期在感染起始的第3、7和14d，空气新月征的发生率为8%、28%和63%，非特异性结节影发生率为31%、50%和18%。第23页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三肺内结节阴影：IPA的重要特征235例IPA患者CT特征大结节（＞1cm）221（94％）光晕征143（60％）肺实变71（30％）大结节为肺梗塞样形态63（27％）空洞样病变48（20％）支气管炎改变37（16％）多发小结节影（＜1cm）25（11％）胸膜渗出液25（11％）新月征24（10％）非特异性磨玻璃样改变21（9％）Greenesubmitted，fromHerberchtNEnglMed2002:347:408.第24页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三IPA的诊断--纤支镜检查纤支镜行支气管肺泡灌洗、保护性毛刷、活检、镜检、测定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶链反应（PCR）检测，对于提高IPA患者诊断率具有重要价值。应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度，对包括重症COPD在内的ICU患者，其敏感度和特异度分别为88%和87%，但这种方法的可重复性和早期诊断价值有待进一步证实。第25页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三IPA的诊断--GM试验1、半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的成分，当曲霉菌生长和侵入组织时释放。2、美国FDA批准GM试验用于IPA的诊断。3、2008IDSA指南：该实验可用于IPA早期诊断，特别是高危患者连续性监测。第26页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三GM试验诊断IPA价值的荟萃分析：检索时间：1991年1月~2008年12月；收集文献：共纳入文献36篇（英文33篇，中文3篇，其中前

瞻性研究25篇（69％），4959例患者，总体研究人群的IPA平均患病率为11％(532／4959）；纳入标准：（EORTc／MSG）相关标准。亚组分析包括临界值、年龄、阳性标准定义、疾病谱、患病率及临床治疗策略等。合并各亚组的敏感度及特异度进行荟萃分析。中华结核与呼吸杂志。2010,33：758-765IPA的诊断--GM试验第27页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三GM不同临界值时诊断的敏感度和特异度（%）结果显示，随着临界值增高，GM试验的敏感度下降，而特异度升高，组间敏感度(F=1．05，P>0．05)、特异度(F=1．28，P>0．05)比较差异无统计学意义。说明在不同临界值下，检测血清曲霉菌GM抗原对IPA均具有较好的诊断效力。ChinJTubercRespirDis,2010,33：758-765第28页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三不考虑GM临界值时亚组不同阳性标准时GM敏感度和特异度（%）ChinJTubercRespirDis,2010,33：758-765第29页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三国内不同人群GM试验应用第30页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三肺泡灌洗液的GM试验一项关于对肺泡灌洗液的GM试验的研究，主要用于IPA的诊断。----目的：评价肺泡灌洗液的GM试验作为早期诊断IPA工具的作用。

----结果：肺泡灌洗液的GM试验诊断IPA的灵敏度及特异度均较高，分别为88%和87%。

----缺陷：无法确定是定植还是感染。

MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2008;177:27-34.第31页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三PCR法作为一种早期诊断方法已开始应用于IPA患者。血清样本PCR的特异度和敏感度均约为70%。大多数对IPA患者肺泡灌洗液样本进行PCR的研究均表明结果存在明显的假阳性率（10~20%)，且PCR不能区分感染和定植，PCR标本易污染，且缺乏标准化。目前尚未见PCR用于COPD合并IPA诊断价值的研究报道。IPA的诊断—PCR检测第32页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三PazosC,PontónJ,DelPalacioA.JClinMicrobiol.2005Jan;43(1):299-305HopeWW,WalshTJ,DenningDW.LancetInfectDis.2005;5(10):609–22.对于易发生IPA的高危患者GM试验和PCR是筛选IPA的重要检查；GM试验联合CT检查可提高IPA的早期诊断率。IPA的诊断--早期GM试验联合CT检查第33页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三AECOPD新诊断标准诊断分确诊、临床诊断、拟诊和定植四个级别。----定植：COPD患者下呼吸道标本曲霉菌培养阳性，但不伴有呼吸困难、气道痉挛加重和新发肺部浸润影；----拟诊：接受激素治疗的重度COPD患者，即慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）分级为Ⅲ或Ⅳ级，近期出现呼吸困难加重，3个月内的胸部影像学检查具有提示意义，而下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或镜检阴性；第34页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三----临床诊断：在拟诊基础上，下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或镜检阳性，血清曲霉菌抗体阳性，GM检测连续2次阳性；----确诊：对3个月内新发的肺部病变进行针吸活检或尸检，经病理学或细胞学检查显示曲霉菌丝生长和组织破坏，并伴有下呼吸道标本曲霉菌培养、血清曲霉菌抗原或抗体检测及分子生物学、免疫学方法和（或）培养3项中一项阳性。AECOPD新诊断标准第35页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三IPA治疗时机的选择早期诊断和早期治疗是改善预后的唯一方法，若初始治疗距IPA首发症状超过10天，则病死率高于90%；COPD合并IPA的真实发病率可能为临床所低估，因此，提高认识，早期疑诊，积极寻找证据，早期治疗，将可能改善重症COPD合并IPA的预后；是否合并其他高危因素及合并高危因素的多寡是决定是否早期治疗的关键。第36页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三侵袭性肺曲霉菌病危险因素

Meersseman.CID.2007;45(2):205-216第37页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三85%93%91%Casefatalityrate(%)100%100%100%COPD系统性疾病肝硬化其他疾病整体病死率SOT确诊/临床诊断曲霉菌感染病死率ICU非恶性肿瘤患者曲霉菌感染病死率InvasiveAspergillosisinCriticallyIllPatientswithoutMalignancyAmJRespirCritCareMed2004,170:621–6251850ICU住院患者中有127例（6.9%）发生曲霉菌感染或定植;89/127（70%）没有血液恶性肿瘤疾病；67/89确诊或临床诊断为曲霉菌感染；33/67（50%）为COPD患者。第38页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三ICUIFI患者经验性治疗恰当与否病死率比较Zilberbergetal.BMCInfectiousDiseases2010,10:150第39页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三法国180所ICU入组300名侵袭性念珠菌感染患者CritCareMed2009;37:1612-8.唑类药物的使用:增加念珠菌耐药性所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株数（株）阴性暴露阴性暴露阴性暴露阴性暴露阴性暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后耐药率显著升高第40页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三抗真菌药的不同作用机制-41-真菌细胞膜磷脂双分子层麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素:卡泊芬净抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁氮唑类：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.真菌细胞壁第41页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三常用抗真菌药物的抗菌谱比较.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html菌属卡泊芬净®氟康唑伏立康唑伊曲康唑两性霉素B白念珠菌属白念珠菌SSSSS非白念珠菌属近平滑念珠菌SSSSS热带念珠菌SS-DDSSS光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌SS-DDSSS乳酒念珠菌SSSSS曲霉菌属烟曲霉菌SRSS-DDS黄曲霉菌SRSS-DDS42R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感;V:多变第42页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三2011ECCMID指南43ECCMID=欧洲临床微生物学与感染病大会ESCMID=欧洲临床微生物学和感染病学会EFISG=ESCMID真菌感染研究小组推荐级别证据分级备注两性霉素BDⅠ——脂质体两性霉素BBⅠ疗效与米卡相似毒性大于米卡卡泊芬净70/50AⅠ广谱、罕见耐药、杀菌、区域流行近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌安全、药物相互作用比米卡小米卡芬净100AⅠ同上需考虑EMA警告标示（诱发肝癌风险）氟康唑CⅠ窄谱疗效比阿尼芬净差近平滑念珠菌伊曲康唑DⅡa——伏立康唑BⅠ抗菌谱比棘白菌素类窄药物相互作用静脉输注存在肾损伤需要治疗监测ESCMIDDiagnostic&ManagementGuidelineforCandidaDiseases2011针对ICU（内科及外科）的指南推荐第43页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三抗真菌药物毒性比较两性霉素B两性霉素B脂质体两性霉素B脂质复合物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净肝毒性

+++++++++++肾毒性

+++++++++++-----血液毒性

+++NRNRNR++输液反应

+++++++++---++电解质紊乱

+++++++NR+++NR加号表示毒性程度：-:无毒性、+:轻度、++:中度、+++:重度;

NR:无研究数据ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.第44页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三泊沙康唑（posaconazole）--伊曲康唑的衍生物，于2007年上市的第二代三唑类抗真菌药物。抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等也有效。新型抗真菌药物--泊沙康唑第45页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三本品适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性IFI的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低IFI相关的病死率。新型抗真菌药物--泊沙康唑第46页，共55页，2022年，5月20日，17点19分，星期三预防治疗--泊沙康唑对接受移植患者Auto-HSCTsAllo-HSCT高危Allo-HSCTAllo-HSCT合并2~4度GVHD氟康唑氟康唑泊沙康唑泊沙康唑4