抑制物发生与处理MKT

关于抑制物发生与处理MKT第1页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四2血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的IgG抗体。发生抑制物的患者，应用凝血因子Ⅷ/Ⅸ治疗无效抑制物是血友病患者应用凝血因子治疗后，发生免疫反应所引起的较严重的医学问题，最血友病最严重的并发症1.Whatareinhibitors?WorldFederationofHemophilia,2009什么是抑制物？第2页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四重型血友病A抑制物发生率大约有20%-30%的重型血友病A患者会产生抑制物5%-10%的中型或轻型血友病A患者会产生抑制物2013WFH血友病管理指南第3页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四4抑制物按照Bethesda单位(BU)进行测量

，产生抑制物的患者按照其敏感程度分为高滴度和低滴度低滴度:≤5BU(无免疫应答)

高滴度:>5BU(有免疫应答)

抑制物又可分为一过性的(自然消失)和持续存在的EMEA.ReportonexpertmeetingonFVIIIproductsandinhibitordevelopment,February28–March2,2006.EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006,http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/bpwg/12383506en.pdf,accessedApril27,2009抑制物类型2013WFH血友病管理指南第4页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四什么是抑制物？抑制物发生的危险因素百因止，抑制物发生风险低如何降低抑制物的发生风险、如何处理抑制物第5页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四！遗传基因疾病严重程度与类型抑制物家族史种族机体排斥异体蛋白抑制物发生危险因素第6页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四遗传基因基因因素：基因因素在抑制物形成中起着决定性的作用大片段缺失其发生抑制物危险性最高可达88%内含子22倒位抑制物的发生率约为20％-40％无意义突变，小缺失/插入突变等家族史、种族因素：HA同胞兄弟抑制物发生率为78％，明显高于无关家系患者黑人抑制物的发生率约为白人的2倍OldenburgJ,etal.Haemophilia,2006,12(Suppl6):15-22．GoodeveAC,etal.SeminThrombHemost.2003,29:23-30．第7页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四药物因素治疗方案非遗传性因素！大量输注暴露天数主要与机体如何适应异体蛋白有关抑制物发生危险因素第8页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四前50个暴露日，抑制物发生率最高1-20ED患者百分比21-50

ED51-150

ED50%ED-暴露日（暴露日：接受凝血因子治疗的天数之和）>150ED45%4%0.3-3%EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006.ReportonexpertmeetingonFVIIIproductsandinhibitordevelopment.Feb28-Mar2,2006高危险期高危险期中等危险期低危险期重度血友病A患者1-150暴露日（ED）累积抑制物发生风险是20-30%50%的患者发生抑制物在1-20暴露日（ED）45%的患者发生抑制物在21-50暴露日（ED）非遗传因素-暴露天数2013WFH血友病管理指南第9页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四手术危重出血一次性大量输注凝血因子浓缩物非遗传因素-大量输注在发达国家，在中型/轻型血友病A患者中年龄中位数接近30岁，常见于手术时FVIII强烈暴露情况下EckhardtCL,MenkeLA,VanOmmenCH,etal.Intensiveperi-operativeuseoffactorVIIIandtheArg593->Cysmutationareriskfactorsforinhibitordevelopmentinmild/moderatehemophiliaA.JThrombHaemost2009;7:930-37.第10页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四SamanthaC.Gouwetal.NEnglJMed2013;368:231-9.一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用与转换不同凝血因子产品的抑制物发生率第二代重组凝血因子产品的抑制物发生风险可能更高非遗传因素-药物因素ADVATE第11页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四预防治疗可能比按需治疗的抑制物发生风险低按需治疗预防治疗累积暴露日累积抑制物发生率GouwSC,etal.Blood2007,109:4648-4654。CrudeRR:0.4

(95%CI0.2-0.8)AdjustedRR:0.5(95%CI0.2-0.9)

50-60%higherriskwithondemandtreatment一项对316例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为50EDs非遗传因素-治疗方案第12页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四什么是抑制物？抑制物发生的危险因素百因止，抑制物发生风险低如何降低抑制物的发生风险、如何处理抑制物第13页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四百因止，全长链第三代重组八因子，抑制物发生率低百因止，抑制物发生率低*PTP是先前接受过FVIII治疗的患者，PTP是研究产品免疫原性的最合适人群。a患者的FVIII暴露日≥150天b部分患者参加的研究数超过1个c患者FVIII暴露日≥50天d一例未经确认的低滴度抑制物，不伴随抑制物临床症状，且在稍后的测定中消失TarantinoMD,CollinsPW,HayCRMetal.Haemophilia2004;10:428-437.ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367..ShapiroA,GruppoR,PabingerI,etal.ExpertOpinBiolTher2009;9:273-283..OldenburgJ,GoudemandJ,ValentinoL,etal.Haemophilia2010;16:866-877.第14页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四百因止获批后安全性监测（PASS）研究：包括存在或不存在抑制物发生史的PTP患者，以确定ADVATE在常规临床实践中的安全性和有效性。在12个月的预防性和/或按需治疗过程中，对不同严重程度和病史的血友病甲患者进行监察。患者先前治疗>50个暴露日百因止PASS研究中PTP患者，抑制物发生率低所有FVIII水平≤2%的经治患者患者数=402

无抑制物史且FVIII水平≤2%的经治患者患者数=348

百因止，抑制物发生率低第15页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四

RODIN研究：

针对血友病患儿抑制物产生决定因素的调查研究人群回顾性观察研究574名血友病A患儿（2-12岁）29家中心重度，FVIII<1%初治患者（PUP）非随机对照试验每个HTC都能独立决定

如何治疗患儿使用何种抑制物检测方法研究包括了“抑制物危险因素”

百因止，第三代重组抑制物发生率低2013新英格兰杂志SamanthaC.Gouwetal.NEnglJMed2013;368:231-9.第16页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四

百因止，第三代重组抑制物发生率低SamanthaC.Gouwetal.NEnglJMed2013;368:231-9.回顾性研究：574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用和转换不同凝血因子产品的抑制物发生率研究结论：与第三代重组凝血因子Ⅷ产品相比，第二代重组凝血因子Ⅷ产品的抑制物发生风险增高（95%CI;1.08-2.37）；百因止第17页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis2011;9:2180–2192此项回顾性荟萃临床研究对经治患者使用全长重组FVIII(FL-rFVIII)与B区段缺失重组FVIII(BDD-rFVIII)患者抑制物产生率的差别进行了比较，研究包括29项临床研究的3012例经治患者全长链重组因子Ⅷ产品抑制物发生风险更低百因止，抑制物发生率更低所有抑制物累积风险比(%)时间风险(ED)第18页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四血源性与重组因子转换后新生抑制物的发生率无差异ScharrerIandEhrlichHJ.Haemophilia2001;7(4):346–348.一项对5项临床试验的汇总分析，共研究了307例曾接受过pdFⅧ的甲型血友病经治患者换用rFⅧ后新生抑制物的产生率。临床研究总病例数患者新生抑制物数Schwartz,etal.1990861Aygoren-Pursunetal.1997390Berntorp,1997870Whiteetal.1997690Abshireetal.2000260总和3071百因止，换药不增加抑制物发生率第19页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四加拿大：938例加拿大患者丹麦：475例患者荷兰：82例患者改为使用ADVATE爱尔兰：121例患者改为使用ADVATE德国：22例儿童改为使用ADVATE德国：118例PTP由pd改为使用rFVIII国际CANAL研究：316例PUP累积暴露天数累积抑制物发生率ADVATE数据存档百因止，换药不增加抑制物发生率血源性与重组因子转换后新生抑制物的发生率无差异第20页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四有效性：

大多数出血（95.9%）在输注一次或两次后治疗成功。总的来说，对于所有患者ADVATE治疗的有效率评级为“非常好”（82.8%）或“改善”（17.2%）不良事件：

所有患者对ADVATE输注均耐受良好，无不良事件。抑制物：

54例患者随访6个月。只有1例*在180天后出现滴度为4BU抑制物抗体，抑制物发生率为1.85%。

*25岁，中度血友病（FVIII:C3%），1岁时诊断，既往无抑制物发生史，且进入试验时未检测到抑制物，曾在多次出血时接受血浆和血源性FVIII治疗。百因止中国研究结果：抑制物发生率低第21页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四什么是抑制物？抑制物发生的危险因素百因止，抑制物发生风险低如何降低抑制物的发生风险、如何处理抑制物第22页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四如何降低抑制物发生风险？遗传因素无法改变VIII基因突变类型,HLA基因型等非遗传因素可以影响：监测抑制物合适时机的预防治疗，可能会降低抑制物的发生风险避免在前20个暴露日进行手术

避免在FⅧ治疗日接种疫苗（刺激免疫反应）避免在FⅧ治疗期间出现感染（刺激免疫反应）第23页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四最近的meta分析显示:考虑到抑制物检测的频率与研究时间的原因，

血源性与重组两类凝血因子Ⅷ抑制物发生率的差异会消失。越是近年的研究，抑制物的检测越频繁，报告的抑制物发生率越高。近年的研究大多是初治患者应用重组因子的研究。Iorioetal.JThrombHaemost2010;8:1256–65.Testingfrequency(month/per)Studyperiod(calendaryear)抑制物的检测频率第24页，共28页，2022年，5月20日，21点41分，星期四25抑制物的检测频率儿童患者20个暴露日之前，每五个暴露日检测一次21-5